Verenpaineen genetiikka

Transkriptio

1 Veikko Salomaa KATSAUS Verenpaineen genetiikka Perimä selittää suuren osan verenpaineen vaihtelusta, eri tutkimusten mukaan %. Yhden geenin virheiden aiheuttamat oireyhtymät, joihin liittyy joko hyper- tai hypotensio, ovat harvinaisia. Ne ovat kuitenkin antaneet tär keää tietoa verenpaineen säätelyyn osallistuvista mekanismeista. Valtaosa kohonneesta verenpaineesta on essentiaalista hypertensiota, jonka taustalla ovat useat geenit ja ympäristötekijät. Myös sen geneettisen taustan selvittäminen on viime vuosina edistynyt merkittävästi. Isot genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset ovat paljastaneet kymmeniä yleisiä yhden emäksen polymorfismeja, jotka assosioituvat verenpaineeseen. Näiden elohopeamillimetreissä mitattu vaikutus verenpaineeseen on kuitenkin pieni, ja yhdessäkin ne selittävät ainoastaan noin 2 % verenpaineen vaihtelusta. Eksomien tai koko genomin sekvensointi sekä verenpainetaudin eri ilmenemismuotojen tarkempi määrittely auttanevat jatkossa verenpaineeseen suorassa syysuhteessa olevien geenimuotojen tunnistamisessa ja niiden vaikutusmekanismien selvittämisessä. Kohonnut verenpaine on maailmanlaajuisesti tärkein yksittäinen väestön terveyttä uhkaava riskitekijä (1). Vuosittain sen on arvioitu aiheuttavan yli seitsemän miljoonan ihmisen kuoleman. Runsaan neljänneksen maailman aikuisväestöstä eli noin miljardin ihmisen verenpaine on kohonnut, ja tämän määrän on arvioitu kasvavan 1,5 miljardiin vuoteen 2025 mennessä (2). Suomessa FINRISKI tutkimuksen aineistossa kohonnut verenpaine todettiin 57 %:lla vuotiaista miehistä ja 45 %:lla naisista, ja se oli esiintyvyydeltään selvästi yleisin sydän- ja verisuonitautien riskitekijä (TAULUKKO 1). Kohonneeseen verenpaineeseen liittyy lisääntynyt aivoverenkiertohäiriöiden, sepelvaltimotaudin, sydämen vajaatoiminnan ja munuaisvaurion riski, joka verenpaineen noustessa lisääntyy tasaisesti jo tasolta 115/75 mmhg lähtien (3). On selvää, että hypertension ehkäisyllä ja hoidolla on suuri kansanterveydellinen ja taloudellinen merkitys. Verenpaine siis riippuu lähinnä kahdesta asiasta, sydämen minuuttitilavuudesta ja ääreisverisuonten vastuksesta (KUVA 1). Niiden taustalla on kuitenkin varsin monimutkainen joukko tekijöitä, jotka liittyvät munuaisten toimintaan ja veritilavuuteen, elektrolyyttitasapainon säätelyyn, katekoliamiinieritykseen ja muihin neuroendokriinisiin toimintoihin sekä verisuoniston rakenteeseen ja toimintaan (KUVA 1). Sama ilmiasu (fenotyyppi) eli kohonnut verenpaine voi olla seurausta tavattoman monen eri järjestelmän häiriöstä. Iän ja sukupuolen lisäksi verenpaineeseen vaikuttavat useat muutettavissa olevat ympäristötekijät. Tärkeimpiä näistä ovat liiallinen suolan ja alkoholin käyttö, ylipaino ja liian vähäinen liikunta. On olemassa näyttöä siitä, että näihin TAULUKKO 1. Sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden esiintyvyys (%) FINRISKI tutkimuksessa vuotiailla miehillä ja naisilla. Riskitekijä Miehet Naiset Hypertensio 1 56,7 44,8 Tupakointi 21,4 15,4 Hyperkolesterolemia 2 13,0 15,2 Diabetes 10,0 6,4 1 Kahden viime verenpainemittauksen keskiarvo vähintään 140/90 mmhg tai lääkehoito. 2 Kokonaiskolesterolipitoisuus vähintään 6,5 mmol/l = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2014;130:

2 KATSAUS Verenpaine Ääreisvaltimoiden vastus Sydämen minuuttitilavuus Verisuoniston rakenne ja toiminta Isku- ja veritilavuus Syketaajuus Neuroendokriiniset tekijät Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä Sympaattinen hermosto, adrenaliini, noradrenaliini Natriureettiset peptidit Typpioksidi Munuaisten rakenne ja toiminta Munuaisten verivirtaus Natriureesi ja natriumin imeytyminen munuaistiehyissä KUVA 1. Verenpaineen säätelyyn osallistuvat keskeiset patofysiologiset tekijät (29) vaikuttamalla verenpaine laskee, usein saman verran kuin yksittäisellä lääkkeellä (4). Valtaosa hypertensiosta on monitekijäistä, essentiaalista hypertensiota, johon vaikuttavat sekä ympäristötekijät että lukuisat geenivariantit. On kuitenkin löydetty myös yhä enemmän yhden geenin virheisiin liittyviä, Mendelin lakien mukaan periytyviä, harvinaisia hypertensiooireyhtymiä. Aikakauskirja Duodecimissa on julkaistu katsausartikkeli verenpainetaudin genetiikasta vuonna 2000 (5). Sen jälkeen asiasta on saatu runsaasti uutta tietoa, merkittävimmin genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten (Genome-wide association study, GWAS) ansiosta. Kiinnostuksen ja tiedon määrän lisääntymistä kuvaa hyvin Web of Science -tietokannasta ilmenevä verenpaineeseen tai hypertensioon liittyvien GWAS-julkaisujen vuosittaisen määrän lisääntyminen (KUVA 2). Verenpaineen periytyvyys ja sen genetiikan tutkimusongelmat Perimä selittää suuren osan verenpaineen vaihtelusta, mutta eri tutkimuksissa perimän osuus on vaihdellut %:n välillä (6, 7). Pitkän aikavälin verenpainekeskiarvoja käytettäessä periytyvyysestimaatit ovat olleet jonkin verran korkeampia kuin käytettäessä kertatutkimuksessa mitattuja verenpainelukemia (8). Alankomaalaisessa kaksostutkimuksessa arvioitiin jatkuvalla 24 tunnin (ambulatorisella) verenpainemittauksella systolisen verenpaineen geneettiseksi osuudeksi % ja diastolisen verenpaineen osuudeksi % (9). Verenpaineen genetiikan tutkimusta ovat vaikeuttaneet monet seikat, joista yksi on fenotyypin vaikea määrittely. Kertatutkimuksessa mitattu verenpaine antaa ainoastaan melko karkean kuvan tutkittavan keskimääräisestä verenpainetasosta, sillä yksilön verenpaine vaihtelee huomattavasti mittaustilanteen ja -olosuhteiden mukaan. Lisäksi esiintyy mittaajasta ja mittarista johtuvia virheitä, jotka voivat olla suuruudeltaan merkittäviä. Huomattava osa keski-ikäisestä väestöstä käyttää myös verenpainelääkitystä, jonka intensiteetti ja hoitovaste vaihtelevat. Julkaisujen määrä Vuosi KUVA 2. Web of Science -tietokannasta löytyvien verenpainetta tai hypertensiota käsittelevien GWASjulkaisujen määrät vuosina V. Salomaa

3 Yhden geenin virheistä johtuva hypertensio ja hypotensio Ensimmäiset verenpaineeseen vaikuttavat geenivariantit tunnistettiin tutkimalla kytkentäanalyysiä käyttäen sairaissa suvuissa useampia sukupolvia (10). Viime vuosina tarkoitukseen on käytetty eksomien sekvensointia, joka on paljastanut lisää yhden geenin virheitä. Tällä hetkellä tunnetaan kaksitoista geeniä, jotka aiheuttavat yhdeksän erillistä Mendelin lakien mukaan periytyvää hypertensio-oireyhtymää (TAULUKKO 2). Myös vastaavia hypotensiooireyhtymiä tunnetaan useita (6, 7, 11, 12). Nämä kaikki liittyvät samoihin perusmekanismeihin: munuaisten natriumin käsittelyyn, steroidihormonien metaboliaan tai mineralokortikoidireseptorin aktiivisuuteen. Aiheen tutkimus on aktiivista, ja on todennäköistä, että harvinaisia geenivirheitä löydetään lähiaikoina lisää. Vaikka näiden geenivirheiden vaikutus yksilötasolla on iso, väestötasolla niiden vaikutus verenpaineen variaatioon on vähäinen, eivätkä useimmat kliinikot tällaisia TAULUKKO 2. Yhden geenin virheistä johtuvat hypertensiomuodot (7, 11). Tauti Fenotyyppi ja tärkeimmät kliiniset löydökset Periytyvyystapa ja geneettinen mekanismi Geeni ja kromosomi Liddlen oireyhtymä Hypertensio, hypokalemiataipumus, metabolinen alkaloosi, pieni reniini- ja aldosteronipitoisuus, vastaa amiloridihoitoon Autosomaalinen vallitseva, geenin vaikutusta lisäävä SCNN1B, SCNNIG 12p13.31, 16p12.2 Glukokortikoideilla lievittyvä aldosteronismi Hypertensio, pieni reniini- ja suurentunut aldosteronipitoisuus, vastaa deksametasonihoitoon, usein kallonsisäisiä aneurysmia Autosomaalinen vallitseva, geenin vaikutusta lisäävä CYP11P1/CYP11P2 8q24.3 Näennäinen mineralokortikoidien ylimäärä Hypertensio, hypokalemia, metabolinen alkaloosi, pieni reniini- ja aldosteronipitoisuus, vastaa spironolaktonihoitoon Autosomaalinen peittyvä, geenin vaikutusta vähentävä HSD11B2 16q Hypertensio ja lyhytsormisuus Hypertensio ja lyhytsormisuus, lyhytkasvuisuus Autosomaalinen vallitseva Tuntematon 12p12.2-p11.2 Synnynnäinen lisämunuais-hyperplasia ja 17α-hydroksylaasin puutos Hypertensio, hypokalemia, hypogonadismi Autosomaalinen peittyvä, geenin vaikutusta vähentävä CYPI7A1 10q24.32 Synnynnäinen lisämunuais-hyperplasia ja 11β-hydroksylaasin puutos Hypertensio, hypokalemia, virilisaatio Autosomaalinen peittyvä, geenin vaikutusta vähentävä CYP11B1 8q Raskauden pahentama hypertensio Hypertensio, raskauden aikana vakava hypertensio Autosomaalinen vallitseva, geenin vaikutusta lisäävä NR3C2 4q31.23 PPARγ-mutaatioihin liittyvä hypertensio Hypertensio, insuliiniresistenssi, tyypin 2 diabetes Autosomaalinen vallitseva, geenin vaikutusta vähentävä PPARγ 3p25 Tyypin 2 pseudohypoaldosteronismi (Gordonin tauti) Hypertensio, hyperkalemia, metabolinen asidoosi, vastaa tiatsidihoitoon Mutaation mukaan joko autosomaalinen vallitseva tai peittyvä, geenin vaikutusta lisäävä tai vähentävä WNK1, WNK4, KLHL3, CUL3 2q36, 5q31, 12p13, 17q Verenpaineen genetiikka

4 KATSAUS 1102 YDINASIAT 88Verenpaineen periytyvyydeksi on eri tutkimuksissa arvioitu %. 88Yhden geenin virheistä johtuvat hyper- tai hypotensio-oireyhtymät ovat harvinaisia, mutta ne ovat tuottaneet tärkeää tietoa mekanismeista, jotka ovat osallisia verenpaineen säätelyyn. 88Viime vuosien genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset ovat paljastaneet kymmeniä tavallisia yhden emäksen polymorfioita, jotka assosioituvat verenpaineeseen tai hypertensioon. 88Yleisten varianttien vaikutukset ovat pieniä ja selittävät yhteensäkin ainoastaan noin 2 % verenpaineen vaihtelusta. 88Lähitulevaisuudessa eksomien tai koko genomin sekvensointi auttanee kausaalisten varianttien tunnistamisessa ja niiden vaikutusmekanismien selvittämisessä. tapauksia koskaan näe. Suomesta on kuitenkin löydetty ainakin Liddlen oireyhtymän ja glukokortikoidiresistenssin geenivirheitä (13, 14). Monogeenistä hypertensio-oireyhtymää on syytä epäillä etenkin silloin, kun potilaan verenpaine on jo nuorena kohonnut, kun hänellä todetaan hypokalemia ja pieni seerumin reniini- ja aldosteronipitoisuus, kun hoitovaste on huono lääkeyhdistelmiäkin käytettäessä ja kun potilaan suvussakin on esiintynyt vaikeahoitoista hypertensiota tai hypertension komplikaatioita. Mikäli epäily monogeenisestä hypertensiosta herää, kuuluvat potilaan jatkotutkimukset yliopistollisen keskussairaalan erikoispoliklinikkaan. Yhden geenin virheiden aiheuttamien oireyhtymien merkitys on ennen kaikkea siinä, että ne ovat paljastaneet uutta tietoa hypertension ja hypotension syntymekanismeista. Todennäköisesti samat mekanismit vaikuttavat myös essentiaalisessa hypertensiossa, mikä näkyy muun muassa siinä, että tavallisesti käytetyt verenpainelääkkeet vaikuttavat näihin mekanismeihin. Mielenkiintoisessa tutkimuksessa Framingham-tutkimuksen aineistossa 3 125:ltä henkilöltä seulottiin eksomien ja läheisten intronien sekvensoinnilla kolme geeniä (SLC12A3, SLC12A1ja KCNJ1), joiden homotsygoottiset mutaatiot aiheuttavat Bartterin tai Gitelmanin oireyhtymän (15). Nämä ovat peittyvästi periytyviä harvinaisia oireyhtymiä, joihin yleensä liittyy matala verenpaine. Sekvensointi paljasti 49 henkilöllä 30 sellaista mutaatiota, jotka todennäköisesti muuttavat geenin koodaaman valkuaisaineen toimintaa (toiminnallinen mutaatio). Heterotsygoottisilla mutaation kantajilla oli keskimäärin 6,3 mmhg matalampi systolinen ja 3,4 mmhg matalampi diastolinen verenpaine kuin sitä kantamattomilla. Heillä oli myös 60 % pienempi hypertension kehittymisen riski 60 vuoden ikään mennessä. Tutkimus osoittaa, että harvinaisilla varianteilla saattaa olla merkitystä myös tavallisissa taudeissa kuten hypertensiossa. Yleiset variantit ja essentiaalinen hypertensio Valtaosa väestön hypertensiosta on niin sanottua essentiaalista hypertensiota, johon vaikuttavat samanaikaisesti useat geenit ja ympäristötekijät. Paljon käytetyn hypoteesin mukaan väestössä yleisten tautien taustalla ovat yleiset geenivariantit ja kunkin yksittäisen variantin vaikutus on pieni. Ensimmäiset verenpaineeseen assosioituvat yleiset geenivariantit löydettiin vasta hiljattain, kun laboratoriotekniikan kehitys ja genotyypityskustannusten pieneminen mahdollistivat riittävän isojen aineistojen käytön. Vuonna 2009 julkaistiin tutkimus, jossa Framingham Heart Studyn kohortissa tutkittiin 13 yhden emäksen polymorfiaa (single nucleotide polymorphism, SNP) natriureettisia peptidejä koodaavissa NPPA- ja NPPB-geeneissä (16). Näistä kolme assosioitui seerumin ANP- ja BNP-pitoisuuksiin, ja kahden osalta tulos oli toistettavissa sekä suomalaisessa FINRISKI aineistossa että ruotsalaisessa Malmön Diet and Cancer -tutkimuksen aineistossa. Näiden kolmen tutkimuksen yhteisanalyyseissä todettiin, että suurempiin natriureettisten peptidien pi- V. Salomaa

5 SLC39A8 ATP2B1 GNAS-EDN3 CYP17A1-NT5C2 MTHFR-NPPB HFE C10orf107 FGF5 CYP1A1-ULK3 CACNB2(3 ) SH2B3 FURIN-FES FLJ32810-TMEM133 PLEKHA7 ADM NPR3-C5orf23 EBF1 PLCE1 BAT2-BAT5 MOV10 ZNF652 TBX5-TBX3 CACNB2(5 ) JAG1 GUCY1A3-GUCY1B3 MECOM SLC4A7 GOSR2 ULK4 0,0 0,4 0,8 1,2 SVP 0,0 0,4 0,8 DVP KUVA 3. ICBP-konsortion löytämät 29 yhden emäksen polymorfiaa ja niiden yhteys systoliseen (punainen viiva) ja diastoliseen (sininen viiva) verenpaineeseen (mmhg, skaala kuvan alareunassa). Kullekin variantille on esitetty piste-estimaatti ja 95 %:n luottamusvälit (20). Geenilyhenteiden selitykset löytyvät esim. Online Mendelian Inheritance in Man -tietokannasta ( toisuuksiin assosioituvat alleelit assosioituivat myös matalampiin verenpainetasoihin ja pienempään hypertension riskiin. Varsinaista läpimurtoa merkitsivät kuitenkin GWA-tutkimukset, joissa seulotaan satojatuhansia yleisiä variantteja koko genomin alueelta (17). Global BPgen -konsortio kokosi yli henkilön aineiston ja tunnisti kahdeksan verenpaineeseen assosioituvaa SNP:tä genomin laajuisella merkitsevyydellä (p < 5 x 10-8 ) (18). Samaan aikaan CHARGEkonsortio tunnisti myös kahdeksan verenpaineeseen assosioituvaa SNP:tä, joista kolme oli samoja kuin Global BPgen -konsortion tunnistamat (19). Sittemmin ICBP-konsortio löysi yhteensä yli henkilön aineistosta 29 toisistaan riippumatonta, merkitsevästi verenpaineeseen assosioituvaa SNP:tä 28:lla eri geenialueella (20). Toistaiseksi on julkaistu 43 geenivarianttia, jotka assosioituvat joko systoliseen tai diastoliseen verenpaineeseen tai yleisesti hypertensioon ja joiden assosiaatio on voitu toistaa erillisessä aineistossa. Nämä on yksityiskohtaisesti taulukoitu tuoreissa katsausartikkeleissa (7, 11). Genetiikan yhteyttä erilaisten interventioiden aikaansaamiin verenpainemuutoksiin on toistaiseksi tutkittu niukasti. Kiinalaisessa GenSalt-tutkimuksessa tunnistettiin kahdeksan uutta geenialuetta, jotka liittyivät toistetusti ruokavalion natrium- ja kaliumpitoisuuksien muutosten sekä käden kylmäaltistuksen aiheuttamiin verenpainevasteisiin (21). Nämä variantit myös ennustivat hypertension ilmaantumista 7,5 vuoden seuranta-aikana. Vaikutuksen suuruus, selitysosuudet ja kausaliteetti. Voimakkaasta tilastollisesta yhteydestä huolimatta GWA-tutkimuksissa identifioitujen tavallisten varianttien vaikutus verenpaineeseen on vaatimaton, enimmillään noin 1 mmhg systoliseen paineeseen ja 0,5 mmhg diastoliseen paineeseen, mikä vastaa noin 0,05 keskihajontaa verenpaineissa väestötasolla (KUVA 3). Yhdistettynäkin ICBPkonsortion havaitsemat 29 SNP:tä selittävät vain 1 2 % systolisen ja diastolisen verenpaineen varianssista (7, 20). Toistaiseksi niukan näytön mukaan interventioiden yhteydessä havaitut geenivarianttien assosiaatiot verenpainevasteisiin näyttivät selvästi voimakkaammilta kuin edellä kuvatut normaalitilassa todetut assosiaatiot (21) Verenpaineen genetiikka

6 KATSAUS 1104 A Q5 Q4 Q3 Q2 Q1 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 B Q5 Q4 Q3 Q2 Q1 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Riskisuhde KUVA 4. 32:sta yhden emäksen polymorfiasta muodostetun systolisen verenpaineen (paneeli A) ja diastolisen verenpaineen (paneeli B) geneettisen riskipisteytyksen viidenneksien (Q1 Q5) yhteys ensimmäisen sydän- ja verisuonitautitapahtuman ilmaantumisen riskiin useiden suomalaisten kohorttien yhdistetyssä meta-analyysissa (24). Kuvissa on esitetty riskisuhteen piste-estimaatti ja 95 %:n luottamusvälit. Coxin malleissa ikä on aikaskaalana, ja sukupuoli ja tutkimusalue kovariaatteina. On arvioitu, että verenpaineen periytyvä osuus on noin 25 kertaa suurempi kuin tällä hetkellä tunnettujen, GWA-tutkimuksissa tunnistettujen varianttien selittämä osuus. Tämän niin sanotun näkymättömän periytyvyyden (missing heritability) on arvioitu johtuvan monista seikoista, mukaan lukien vielä tunnistamattomat lokukset, geenien väliset ja geenin ja ympäristön yhteisvaikutukset sekä epigeneettiset modifikaatiot. Koska isoimpienkin tähän mennessä tehtyjen GWA-tutkimusten kyky tunnistaa harvinaisia variantteja on ollut vaatimaton, on lisää selitysvoimaa arveltu löytyvän erityisesti harvinaisista varianteista, joilla on suuri yksittäisvaikutus. Näiden löytämisessä kaikkien genomin koodaavien alueiden eli eksomien ja koko genomin sekvensointi ovat keskeisessä asemassa. Yleisiä suurivaikutuksisia variantteja ei liene olemassa, sillä ne olisivat nykyisissä isoissa aineistoissa todennäköisesti jo löytyneet. Assosiaatiotutkimusten tulokset ovat nimensä mukaisesti assosiaatiota ja liittyvät tiettyihin geenialueisiin, joilla variantit sijaitsevat. Yleensä ei tiedetä, mikä variantti tai edes geeni kyseisellä alueella lopulta saa aikaan varsinaisen verenpainevaikutuksen, eikä liioin tiedetä sitäkään, millä mekanismilla verenpainevaikutus syntyy. Assosiaatiot kuitenkin osoittavat geenialueen, jolta toiminnallista varianttia voidaan jatkotutkimuksissa etsiä, ja antavat viitteitä siitä, millä biologisilla mekanismeilla verenpainetta säädellään. Verenpainegenetiikka sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa ja verenpainelääkityksen valinnassa Kohonneen verenpaineen sydän- ja verisuonitautiriskiä lisäävä vaikutus on hyvin dokumentoitu. Kysymystä, voisivatko verenpaineeseen assosioituvat genotyypit olla avuksi riskin arvioinnissa, on lähestytty laskemalla yhteen henkilön verenpaineeseen assosioituvat alleelit ja muodostamalla niistä geneettinen riskipisteytys. Yhdistetynkin pisteytyksen vaikutus elohopeamillimetreinä on heikko, mutta toisaalta kyse on elinikäisestä verenpaineen kohoamisesta. Esimerkiksi suomalaisessa LASERI-aineistossa 13:sta GWA-tutkimuksissa verenpaineeseen assosioituneesta SNP:stä muodostettu pisteytys assosioitui tutkittavien verenpainetasoihin jo yhdeksänvuotiaasta alkaen (22). Pisteytyksen ylimpään viidennekseen kuuluvilla oli alimpaan viidennekseen verrattuna 1,82-kertainen riski tulla hypertensiivisiksi aikuisiässä. ICBP-konsortio muodosti löytämistään 29:stä SNP:stä vastaavan pisteytyksen, joka poikkileikkausanalyyseissa assosioitui vasemman kammion seinämän paksuuteen, aivohalvaus- ja sepelvaltimotautiriskiin mutta hieman yllättäen ei munuaistautiriskiin (20). Myös CARDIoGRAMtutkimuksen poikkileikkausanalyysissä henkilöillä, jotka kuuluivat systolisen verenpaineen geneettisen riskipisteytyksen ylimpään viidennekseen oli 70 % suurempi sepelvaltimotautiriski alimpaan viidennekseen verrattuna (23). Diastolisen verenpaineen osalta vastaava lisäriski oli 59 %. Hiljattain raportoitiin 32:sta SNP:stä koostetun verenpaineen geneettisen riskipisteytyk- V. Salomaa

7 sen yhteydet sydän- ja verisuonitautiriskiin useiden suomalaisten kohorttien yhdistetyssä aineistossa (24). Erotuksena edellä mainittuihin tutkimuksiin tutkimusasetelma oli nyt etenevä. Sekä systolisen että diastolisen verenpaineen geneettiset riskipisteytykset osoittivat annosvasteen tyyppisen yhteyden sydän- ja verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuuteen (KUVA 4). Yhteys sydän- ja verisuonitautiriskiin säilyi merkitsevänä senkin jälkeen, kun oli huomioitu tavanomaiset riskitekijät, mukaan lukien tutkimuksen alussa mitattu verenpaine ja käytössä ollut verenpainelääkitys. Pisteytyksen vaikutus absoluuttisen riskin uudelleen luokitteluun jäi kuitenkin vaatimattomaksi. Kokonaisuutena verenpaineen geneettinen riskipisteytys ei vielä ole valmis kliiniseen käyttöön, mutta esimerkiksi Euroopan Kardiologisen Seuran tuoreen verenpaineen hoitosuosituksen mukaan siitä saattaa tulla hyödyllinen lisäkeino arvioitaessa kohonneeseen verenpaineeseen liittyvää elinvaurion riskiä (25). Erityisen hyvin geneettinen riskipisteytys voisi sopia elinaikaisen sydän- ja verisuonitautiriskin arviointiin, koska geenit pysyvät samoina koko eliniän ja pisteytys tarvitsee tehdä vain kerran. Farmakogenetiikka. Monogeenisissä hypertensiotapauksissa taustalla oleva geenivirhe yleensä määrää myös lääkehoidon (7). Genetiikasta ei tällä hetkellä ole apua valittaessa lääkitystä essentiaalisen hypertension hoitoon, mutta aiheen tutkimus on aktiivista ja joitain lupaavia löydöksiä on raportoitu (26). Epigenetiikka. Kaikki geenien toiminnassa ilmenevät erot eivät johdu DNA-sekvenssin eroista. DNA:n metylaatio, histonien modifikaatio ja mikro-rna:t voivat merkittävästi vaikuttaa geenien toiminnan säätelyyn ja siten välittää ympäristötekijöiden vaikutuksia verenpaineeseen (27). Tällä hetkellä löydökset ovat etupäässä in vitro -tutkimuksiin ja eläinkokeisiin perustuvia. Ihmisaineistot ovat toistaiseksi pieniä ja tulokset hajanaisia, mutta viitteitä on esimerkiksi siitä, että mikro-rna:t osallistuvat useiden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän geenien säätelyyn (28). Tulevaisuuden näkymät. Meneillään on useita isoja tutkimuksia, joista raportoidaan Merkitsevien varianttien tunnistaminen Ehdokasgeenitutkimukset GWAS, eksomisiru Sekvensointi (kohdennettu alue, eksomit, koko genomi) Kausaalisten varianttien tunnistaminen Vaikutus geenin toimintaan Ympäristötekijät ja yhteisvaikutukset Tautimekanismin tunnistaminen Vaikutus verenpaineen säätelyyn Syyn mukaan kohdennettu ehkäisy ja hoito Hoidon tehon osoittaminen kontrolloiduissa kokeissa Kliininen käyttö KUVA 5. Keskeiset vaiheet geneettisen tiedon siirtämisessä kliiniseen käytäntöön hypertension ehkäisyssä ja hoidossa. lähitulevaisuudessa lisää verenpaineeseen assosioituvia geenivariantteja. Cardio-MetaboChip-konsortio on käyttänyt varta vasten suunniteltua sirua, johon koottiin kaikki suunnitteluhetkellä tunnetut, GWAS-tutkimuksissa tunnistetut, sydän- ja verisuonitauteihin, metabolisiin ominaisuuksiin ja antropometrisiin piirteisiin assosioituneet SNP:t. Sirulla on genotyypitetty varsin iso määrä ihmisiä, ja analyysit paljastanevat merkittävän määrän uusia verenpaineeseen assosioituvia variantteja. Nämä lienevät pääosin yleisiä variantteja, joiden vaikutus verenpaineeseen on samansuuruinen kuin jo tunnettujen yleisten varianttien. Harvinaisia variantteja, joilla on voimakkaampi vaikutus, voidaan odottaa löytyvän eksomisiru- ja eksomisekvensointiprojekteista, joita on käynnissä sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa. Hiukan pitemmällä aikavälillä koko genomin sekvensointi tullee vielä täydentämään verenpaineen geneettistä taustaa. Geneettisen tiedon tarkentamisen lisäksi yhtä tärkeää on fenotyypin tarkentaminen. Verenpaineen pitkäaikaisrekisteröinti, kotimittaukset ja sydämen kaikukuvaus samoin kuin erilaiset interventiot voivat oleellisesti täsmen Verenpaineen genetiikka

8 KATSAUS tää fenotyyppiä kertamittaukseen verrattuna. Genotyypin ja fenotyypin tarkentuminen todennäköisesti auttavat yhdessä selittämään ainakin osan tällä hetkellä näkymättömästä periytyvyydestä. Geneettisen tiedon siirtäminen kliiniseen käytäntöön hypertension ehkäisyssä ja hoidossa on pitkä prosessi, jonka keskeisiä vaiheita on esitetty KUVASSA 5. Prosessi on hyvällä alulla ja viime vuosien kehitys on ollut ripeää. Lopuksi Tietämys verenpaineeseen assosioituvista geenivarianteista on lisääntynyt muutaman viime vuoden aikana runsaasti. Toisaalta ymmärryksemme siitä, miten nämä variantit itse asiassa verenpaineeseen liittyvät ja mitkä ovat taus- talla olevat vaikutusmekanismit, on edelleen perin vaatimatonta. Harvinaisia monogeenisiä oireyhtymiä lukuun ottamatta geenitiedolla ei toistaiseksi ole kliinistä käyttöä verenpainepotilaan diagnostiikassa eikä hoidossa. Löydetyt geenivariantit kuitenkin auttavat tunnistamaan verenpaineen säätelyyn liittyviä patofysiologisia mekanismeja ja tunnistamaan kohteita uusille lääkeaineille. Patofysiologian tarkempi tuntemus avaa myös mahdollisuuksia nykyistä yksilöllisemmälle ehkäisylle ja hoidon valinnalle. VEIKKO SALOMAA, LKT, sisätautien erikoislääkäri, tutkimusprofessori Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL), Helsinki SIDONNAISUUDET Apuraha (Suomen Akatemia, Sydäntutkimussäätiö), luentopalkkio (Roche Diagnostics) Summary Genetics of blood pressure Heritability estimates of blood pressure range from 30 to 60%. While monogenic hypertension/ hypotension syndromes are rare, they have provided important information on biological pathways participating in blood pressure regulation. The vast majority of elevated blood pressure cases are, however, essential hypertension resulting from multiple genetic and environmental factors. Our knowledge of the genetic background of blood pressure has advanced substantially over the past few years. Large genome-wide association studies have revealed tens of common single nucleotide polymorphisms that associate with blood pressure. Their effects are, however, small and explain only about 2% of the variation of blood pressure even when combined. 1106

9 KIRJALLISUUTTA 1. Murray CJ, Lopez AD. Measuring the global burden of disease. N Engl J Med 2013;369: Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;365: Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: Kohonnut verenpaine [verkkodokumentti]. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2009 [päivitetty ] Kontula K, Perola M, Hiltunen T, Kainulainen K, Palotie L. Geenit ja verenpainetauti. Duodecim 2000;116: Padmanabhan S, Newton-Cheh C, Dominiczak AF. Genetic basis of blood pressure and hypertension. Trends Genet 2012;28: Ehret GB, Caulfield MJ. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension. Eur Heart J 2013;34: Levy D, DeStefano AL, Larson MG, ym. Evidence for a gene influencing blood pressure on chromosome 17. Genome scan linkage results for longitudinal blood pressure phenotypes in subjects from the framingham heart study. Hypertension 2000;36: Kupper N, Willemsen G, Riese H, Posthuma D, Boomsma DI, de Geus EJ. Heritability of daytime ambulatory blood pressure in an extended twin design. Hypertension 2005;45: Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001;104: Munroe PB, Barnes MR, Caulfield MJ. Advances in blood pressure genomics. Circ Res 2013;112: Arora P, Newton-Cheh C. Blood pressure and human genetic variation in the general population. Curr Opin Cardiol 2010;25: Hiltunen TP, Hannila-Handelberg T, Petäjäniemi N, ym. Liddle s syndrome associated with a point mutation in the extracellular domain of the epithelial sodium channel gamma subunit. J Hypertens 2002;20: Donner KM, Hiltunen TP, Jänne OA, Sane T, Kontula K. Generalized glucocorticoid resistance caused by a novel two-nucleotide deletion in the hormonebinding domain of the glucocorticoid receptor gene NR3C1. Eur J Endocrinol 2012;168:K9 K Ji W, Foo JN, O Roak BJ, ym. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet 2008; 40: Newton-Cheh C, Larson MG, Vasan RS, ym. Association of common variants in NPPA and NPPB with circulating natriuretic peptides and blood pressure. Nat Genet 2009;41: Kere J, Ripatti S, Perola M. Monitekijäisten tautien genetiikka. Duodecim 2010;126: Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, ym. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet 2009;41: Levy D, Ehret GB, Rice K, ym. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nat Genet 2009;41: Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, ym. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011;478: He J, Kelly TN, Zhao Q, ym. Genome-wide association study identifies 8 novel loci associated with blood pressure responses to interventions in Han Chinese. Circ Cardiovasc Genet 2013;6: Oikonen M, Tikkanen E, Juhola J, ym. Genetic variants and blood pressure in a population-based cohort: the Cardiovascular Risk in Young Finns study. Hypertension 2011;58: Lieb W, Jansen H, Loley C, ym. Genetic predisposition to higher blood pressure increases coronary artery disease risk. Hypertension 2013;61: Havulinna AS, Kettunen J, Ukkola O, ym. A blood pressure genetic risk score is a significant predictor of incident cardiovascular events in 32,669 individuals. Hypertension 2013;61: Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, ym ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31: McDonough CW, Gong Y, Padmanabhan S, ym. Pharmacogenomic association of nonsynonymous SNPs in SIGLEC12, A1BG, and the selectin region and cardiovascular outcomes. Hypertension 2013;62: Wang X, Prins BP, Sõber S, Laan M, Snieder H. Beyond genome-wide association studies: new strategies for identifying genetic determinants of hypertension. Curr Hypertens Rep 2011;13: Elton TS, Sansom SE, Martin MM. Cardiovascular disease, single nucleotide polymorphisms; and the Renin Angiotensin System: is there a MicroRNA connection? Int J Hypertens 2010;4: Cowley AW Jr. The genetic dissection of essential hypertension. Nat Rev Genet 2006;7: