LÄÄKEAINE- INTERAKTIOT

Transkriptio

1 LÄÄKEAINE- INTERAKTIOT

2 KLIINISESTI MERKITTÄVÄ INTERAKTIO? Kriteerejä: Interaktoivien LA:n terapeuttinen leveys Populaatio, joka teoriassa voi altistua Yhteiskäytön todennäköisyys populaatiotasolla Onko helposti kierrettävissä / vältettävissä Riskitekijöitä: 1. Potilaan ikä; vanhuksista 20%:lla riski ilmeinen 2. Käytettyjen lääkkeiden määrä; 50%:lla vähintään 10 lääkettä käyttävällä interaktioita 3. Hoitovastuu usealla lääkärillä

3 USA:ssa yleisimmän -syyn joukossa; yleisempi kuin esim. T2 diabetes /onnettomuudet Tyypillinen monilääkitty: iäkäs nainen, äskettäin kotiutunut sairaalasta, kotisairaanhoidon asiakas; 60-70% interaktiopotilaista! Avoterveydenhuollossamme n.10%:lla kliinisesti merkittäviä, 1-2%:lla vaarallisia LAyhdistelmiä Avopuolella yhtä tavallista LA-kombinaation aiheuttama lääkityksen toimimattomuus Ruotsi & Yhdysvallat: 3-5% sairaalaan joutuneista hoitoon interaktioiden takia Interaktioille altistavia mm. kaptopriili, digoksiini, glipitsidi, teofylliini, varfariini, moklobemidi

4 HUOM!!! Interaktiotutkimuksissa TERVEITÄ VAPAAEH- TOISIA, usein vielä tietyn ikäisiä Ero monisairaisiin / monilääkittyihin potilaisiin on VALTAVA Lopputulos teoria Ruoka + juoma, luontaistuotteet + ravintolisät

5 FARMAKOKINEETTISET INTERAKTIOT / TÄRKEIMMÄT INTERAKTIOMEKANISMIT - Yhteisvaikutukset mahdollisia kaikissa LA-metabolian (ADME) vaiheissa - jonkin LA:n pitoisuus muuttuu LA:n toivotut / ei-toivotut vaikutukset muuttuvat heikommiksi / voimakkaammiksi - Ilmenee sellaisia vaikutuksia, joita ei muutoin ilmenisi - Lääkevaikutusta ei tule ollenkaan

6 IMEYTYMISVAIHE - Vain p.o.-lääkkeillä vierasainemetabolia pyrkii estämään LA:n pääsyn GI-kanavasta eteenpäin 1. ADSORPTIO LÄÄKEHIILEEN / RESIINEIHIN - Lääkehiilen + resiinien hiukkasten pinta on huokoinen LA:t tarttuvat kiinni - Lääkehiili akuuteissa LA-myrkytyksissä estää jopa 100%:sti samaan aikaan annetun p.o.- lääkkeen imeytymisen - Poikkeuksia: rauta + litium + ym. pienimolekyyliset yhdisteet + alkoholi

7 - Kärsijöitä mm. klorokiini, Ca-salpaajat, fluoksetiini - Resiinejä ei samaan aikaan muiden LA:n kanssa hyötyosuus 30-95%: furosemidi -95%, varfariini -30%, digoksiini -40%, propranololi n.-50% - Imeytymisvaiheen interaktiot merkittävimpiä LA:lla, joita annostellaan harvoin / vain kerran 2. Kelaatio = 2- tai 3-arvoiset metallikationit + LA liukenematon kompleksi LA ei imeydy 40-90% lääkkeen tehosta pois - Antasidit + sukralfaatti sekä Ca, Mg, Fe, Al, Zn Tetrasykliinit, fluorokinolonit, bisfosfonaatit

8 3. GI-kanavan ph-muutokset - Useimmat LA:t heikkoja happoja / emäksiä - Liukenemiseen tarvitaan käänteiset olosuhteet GI-kanavan ph:n nousu lisää happaman LA:n liukenemista & heikentää sen imeytymistä GI-kanavan ph:n lasku lisää emäksisen LA:n liukenemista & heikentää sen imeytymistä Lopputulos? - Ketokonatsoli; Protonipumpun estäjät mahan ph ketokonatsoli ei liukene ei imeydy, vaikka olosuhteet muuten OK

9 4. Mahan tyhjenemisnopeuden muutokset - Prokineettiset (kolinergiset) LA:t nopeuttavat mahan tyhjenemistä, esim. metoklopramidi ja sisapridi - Antikolinergit hidastavat, esim. trisykliset masennuslääkkeet + neuroleptit - Imeytymisnopeus muuttuu, imeytyvä LA-määrä ei juuri muutu - Hitaasti liukenevat LA:t Liukenemisaika liukeneva osuus imeytyvä osuus kliinisiä haittoja - mm. digoksiini, nitrofurantoiini

10 5. Kuljetusproteiinit, varsinkin p-glykoproteiini - Aktiivinen kuljetus solukalvon läpi; kapasiteetti rajallinen, saturoituva - Löydettiin aikanaan sytostaateille resistenteistä syöpäsoluista - Merkitystä vain huonoliukoisten / matalina annoksina käytettävien LA:en imeytymiselle - Inhibiittoreita mm.: verapamiili + diltiatseemi, klaritromysiini, siklosporiini, itra- & ketokonatsoli - Induktoreita: rifampisiini, mäkikuisma Mäkikuisman takia mm. menetetty siirrännäiselimiä (siklosporiinin inhibitio) LUONTAISTUOTTEET VAARATTOMIA?! TURVALLISIA?!?!?!

11 JAKAUTUMISVAIHE KAIKKI lääkemuodot + antoreitit - Kudosesteet aivoissa, keskushermostossa, sukusoluja tuottavissa elimissä ja istukassa suojaavat niitä vierasaineilta siis myös LA:lta - Suuria yksilöiden välisiä eroja 1. Plasman proteiineista syrjäytyminen - Kliinisesti vähäinen merkitys - LA:n sitoutumisasteen kantajaproteiineihin tulee olla yli 90% ja LA:n jakautumistilavuuden pieni, jotta sillä olisi kliinistä merkitystä

12 2. Kuljetusproteiinien toiminnan muutokset - Keskeinen interaktiomekanismi - P-glykoproteiinit + BBB suojaavat aivoja - P-glykoproteiinien esto tulevaisuuden syöpähoitoa? Syöpäsolujen p-g:n esto sytostaatin vaikutus suoraan syöpäsolun tumaan (valspodar) - kinidiini / verapamiili digoksiinimyrkytys, vaikka digoksiinin plasmapitoisuus terapeuttinen - P-glykoproteiinien interaktioriskin keksiminen inhibiittorien + induktorien löytäminen uusien LA:n tutkimusvaiheessa

13 METABOLIAVAIHE - Monet LA:t rasvaliukoisia imeytyminen + jakautuminen kohdekudoksiin - Vierasainemetabolia rasvaliukoiset aineet vesiliukoisemmiksi erittyvät helpommin - Vierasaineiden myrkyllisyys vähenee - Metaboliatuotteet interaktioiden kannalta!!! - 1.vaiheen oksidatiivinen metabolia (CYP:it!) - 2.vaiheen konjugaatioreaktiot Useimmilla LA:lla molemmat, osalla vain toinen - Maksa! CYP myös aivoissa, keuhkoissa, sydämessä, ohutsuolen seinämässä, istukassa

14 1. Oksidatiivisen LA-metabolian polymorfiat - Redox-reaktiot, CYP:it katalysoivat 70-80% LA:sta, joilla oksidatiivista metaboliaa - CYP 3A-perhe 30%, 2C 20%, 1A2 13%, 2E1 7%, 2A6 4%, 2D6 2%, 2B6 1%, muut yhteensä 23% SUBSTRAATIT, INHIBIITTORIT, INDUKTORIT!!! - CYP 3A4 (lähes kaikki LA-ryhmät). CYP 2D6 (opiaatit, β-salpaajat, monet psyykenlääkkeet) - Myyntiluvat! Entsyymit interaktioriskit - Ihmiset polymorfisia CYP-geenien suhteen: hitaat < normaalit < nopeat metaboloijat

15 - CYP 2C9 ultranopeita ei tunneta, normaali aktiivisuus 99%:lla. Hitaita 1% mm. varfariini, losartaani, amiodaroni - CYP 2C19 ultranopeita ei tunneta, normaali aktii-visuus 97%:lla. Hitaita 3% fenytoiini, omepratsoli - CYP 2D6 ultranopeita 1-3%, normaali aktiivisuus 91-94%:lla. Hitaita 5-7% kodeiini, tramadoli, trisykliset antidepressiivit, neuroleptit, β-salpaajat, rytmihäiriölääkkeet - Erot metabolianopeudessa jopa 1000x - Terapeuttisissa annoksissa 50x eroja molempiin suuntiin

16 - Varfariini: hitaalle metaboloijalle 5mg/viikko, normaalille 5mg/vrk verenvuotoriski alussa!!! - Suuria eroja rotujen välillä: esim. CYP 2C19 aktiivisuus aasialaisilla on eurooppalaisiin verrattuna selvästi vähäisempää, vaikka varsinaisia hitaita metaboloijia on vähän - Ympäristötekijät CYP-entsyymiaktiivisuuden ilmeneminen väestötasolla ravinto, infektiot, sairaudet, lääkkeet, nautintoaineet - Useat LA:t metaboloituvat kahden tai useamman CYP:in kautta puutteet yhden toiminnassa kompensoitavissa

17 2. Konjugaatioreaktiot - LA:een liitetään jokin elimistön oma polaarinen molekyyli LA:t vesiliukoisemmiksi eritys - Reaktiot vaativat energiaa energiantuotantoa katalysoi joukko entsyymejä osa polymorfisia - Entsyymit indusoituvia / inhiboituvia - Tärkein: UGT eli UDP-glukuroniditransferaasi pystyy konjugoimaan nopeasti rakenteeltaan hyvin erilaisia yhdisteitä, myös endogeenisia, esim. bilirubiini + steroidit - Glukuronidaatio keskeinen mm. digoksiinin, kloramfenikolin ja morfiinin eliminaatiossa

18 - Rifampisiini (RMP) indusoi, natriumvalproaatti inhiboi glukuronidaation inhibition kautta LAinteraktioita? Tutkitaan - N-asetyylitransferaasi mm. klonatsepaamin asetylaatio - NAT2 polymorfinen n.50% suomalaisista hitaita asetyloijia, taustalla NAT2:n mutaatio - GST = glutationi-s-transferaasi katalysoi sulfaattikonjugaatiota induktio / inhibitio estrogeenihoitojen teho? - Metyyliryhmän konjugaation katalysaattorina mm. COMT (katekoli-o-metyylitransferaasi) - COMT-inhibitio entakaponi

19 3. Metabolian inhibitio (1.vaiheen metaboliassa) 3.1. ENSIKIERRON METABOLIAN muutos = metabolia ennen kuin LA keskeiseen verenkiertoon p.o.-lääkkeellä maksassa ja ohutsuolen epiteelissä - EK-metabolian inhibitio merkittäviä interaktioita LA:lla, joilla voimakas EK-metabolia hyötyosuus normaalisti matala - EK-metabolian takia pieni hyötyosuus mm.: 30-50%: midatsolaami, titsanidiini, venlafaksiini 10-20%: atorvastatiini, felodipiini, simvastatiini, selegiliini, verapamiili alle 10%: buspironi, ergotamiini, lovastatiini

20 - Esim. LA:n H.O. normaalissa EKM:ssa 5% EKMinhibition aikana 100% muutos 2000%. Jos LA:n H.O. normaalin EKM:n aikana 90% ja EKMinhibition aikana 100%, muutos vain 10% ei kliinistä merkitystä - Greippimehun suolen seinämässä aiheuttama CYP 3A4 inhibitio EKM:n kautta interaktio 3.2. VAIKUTUS LÄÄKEAINEEN ELIMINAATIOON KUMULOITUMINEN - Lääke säännöllisesti vakaan tilan pitoisuus n.5 T½:ssa - Maksametabolian inhibitio vakaan tilan pitoisuus = LA kumuloitumassa LA-pitoisuus toksiseksi pitoisuusriippuvaisia haittoja

21 3.3. AIHIOLÄÄKKEET (=PRODRUG) - LA inaktiivinen metaboliareaktiossa farmakologisesti vaikuttavaan muotoon - Mm. kodeiini maksassa + ilmeisesti myös aivoissa morfiiniksi. Kodeiini ei analgeettinen. - Tramadoli, etyylimorfiini, proguaniili, klopidogreeli, losartaani, tamoksifeeni, syklofosfamidi - Terfenadiini metaboliitti lääkkeeksi; feksofenadiini - Interaktioita vaikea huomata, koska haittoja ei yleensä tule: lääkehoito ei vain tehoa

22 4. Metabolian induktio = Metaboloivien entsyymien toiminta ; CYP:it, UGT- ja GST-entsyymit - Usein ympäristötekijöiden vaikutuksesta - Induktori muiden aineiden & oma hajoamisnopeus - Vierasainemetabolian induktio reversiibeli lakkaa, kun induktori on poistunut elimistöstä - Yli 90% induktioista: RMP, karbamatsepiini, fenytoiini, mäkikuisma, fenobarbitaali - Lääkkeen teho pahinta, jos pienelläkin pitoisuuden laskulla vakavia seurauksia rytmihäiriölääkkeet, immunosuppressantit, e-pillerit

23 - Induktion purkaminen & induktorin poistaminen potilaan lääkityksestä hankalaa parasta olisi, jos induktori voitaisiin korvata toisella LA:lla - Aihiolääkkeet: Induktio tehon LISÄYS haittavaikutusten lisäys 5. Maksan verenvirtauksen muuttuminen - LA:t, joiden puhdistumaa maksan verenvirtaus rajoittaa kliininen merkitys vähäinen ERITYSVAIHE - ENTEROHEPAATTINEN KIERTO sapen kautta erittyvillä LA:lla monia interaktioita

24 - Osa suoloista & pienimolekyylisistä LA:sta imeytyy takaisin verenkiertoon jos LA muuttaa: 1. Virtsan ph:n muutos - Virtsan ph LA:n ionisoitumisaste LA:n reabsorptio primaarivirtsasta verenkiertoon - Korkea ph heikot hapot (pka 3,0-7,5) pysyvät tubuluksissa virtsan mukana pois. Heikot emäkset (pka 7,5-10) diffuusiolla verenkiertoon. - Matala ph heikot emäkset jäävät tubuluksiin virtsan mukana pois. Heikot hapot takaisin verenkiertoon. - Virtsan ph:n manipulointi VTI:n ja ASAmyrkytysten hoidossa

25 2. Aktiivinen eritys (transportteriproteiinit) - p-glykoproteiinin toimintaa inhiboivat LA:t voivat estää p-g:n substraattien erittymistä sappeen - Esim. siklosporiini digoksiinin T½ nousee digitalismyrkytys - Muiden transportterien merkityksen ja toiminnan ymmärtäminen lisää interaktioita? 3. Vaikutus munuaisten verenkiertoon - Tulehduskipulääkkeet!!! - Syklo-oksygenaasin inhibitio PGE-synteesin esto

26 - Prostaglandiinit = verisuonia laajentavia kudoshormoneja synteesin esto verisuonet supistuvat verenpaine munuaisten verenkierto munuaispuhdistuma Na-retentio reniini-angiotensiinijärjestelmä aktivoituu verenpaine edelleen NSAID:t heikentävät kaikkien verenpainelääkkeiden (ei Ca-salpaajien) tehoa NSAID:t lisäävät mm. litiumin ja metotreksaatin pitoisuuksia akuutin toksisuuden riski kasvaa

27 FARMAKODYNAAMISET INTERAKTIOT / TÄRKEIMMÄT INTERAKTIOMEKANISMIT = vähintään yhden lääkkeen vaikutus muuttuu ILMAN että lääkkeiden pitoisuudet muuttuvat 1. Agonismi antagonismi - Yhteiskäyttö mm. antidootit myrkytyksissä - Tavallista: astmaatikolla sydän- ja verenpainelääkkeenä β-salpaaja keuhkoputkia avaavat β- adrenergiset LA:t kumoavat β-salpaajien tehon molempien sairauksien hoito

28 AGONISMI-ANTAGONISMITAPAUKSIA UHRI SYYLLINEN KLIININEN VAIKUTUS Varfariini K-vitamiini Varfariinin vaik. kumoutuu Sulfonyyli- Kortikosteroidit Diabeteksen hoitovaste ureat Levodopa Klooripromatsiini Parkinson-oireet lisääntyvät Salbuta- β-salpaajat Salbutamolin ym. vaikutus moli ym. kumoutuu Bentso- Kofeiini, Flumat- Unilääkevaikutus, vaikudiatsepiinit seniili tus kumoutuu Opiaatit Naloksoni vaikutus kumoutuu Aspiriini Ibuprofeeni Sydän-/verisuonivaikutukset (pieni an.) heikkenevät / estyvät

29 2. Additiivinen / potentoiva yhteisvaikutus = 2:n /useamman LA:n vaikutus/haitta samaan elimeen/elinjärjestelmään vaikutus / haitta korostuu toksisuus lisääntyy - Verenpaineeseen 5-6 LA-ryhmän yhdistelmiä yksi hyötyy + VP pysyy kurissa, toiselle huomattavia haittoja - Hankalia yhdistelmiä: Antikolinergi + neurolepti = antikolinergiset haitat. Bentsot + alkoholi / väsyttävät antihistamiinit = keskushermoston lamaantuminen. Kalium + K-säästävät diureetit = hyperkalemia, (vakavat) sydämen rytmihäiriöt.

30 2.1. POTENTOITUVA HAITTAVAIKUTUS - Myös silloin, kun eri tarkoituksiin käytettävät LA:t vaikuttavat haitallisesti samaan elinjärjestelmään - Esim. NSAID + SSRI yhdistelmän vaikutukset veren hyytymiseen trombosyyttiaggregaatio heikkenee 5-HT -takaisinotossa lähes yhtä paljon kuin NSAID:ta käytettäessä GI-kanavan verenvuotoriski kasvaa kombinaatiolla 15x!!! - Epäselektiivisillä 5-HT 2 takaisinoton estäjillä tai noradrenaliinin (NA) / dopamiinin (D) takaisinoton estäjillä riskiä / ongelmaa ei ole - SSRI + sydän-asa GI-verenvuotoriski 7-8x - COX-2 selektiivisten kohdalla epäselvyyttä

31 2.2. SEROTONIINISYNDROOMA - Serotoniinin =5-hydroksitryptamiinin a) eritystä lisäävät b) sen takaisinottoa presynaptiseen hermopäättee-seen estävät c) synapsiraon serotoniinin hajotusta estävät LA:t 5-HT-määrä synapsiraossa keskushermoston 5-HT-aktiivisuus vakavia keskushermosto-oireita = serotoniinisyndrooma hengenvaara (kuolemantapauksia vuosittain) - Lihasjäykkyys, vapina, hyperrefleksia, ataksia, lihasten koordinaatiovaikeudet, ahdistuneisuus, levottomuus, sekavuus, hikoilu, lievä kuume, ripuli. Verenpaine + syke voivat olla normaalit.

32 - Vakavan muodon oireita: kooma, maligni hypertermia, DIC (= disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio = verihyytymiä muodostuu joka puolelle kehoa), kuolema - Oireet alkavat usein muutamassa tunnissa lääkityksen aloittamisesta vrt. maligni neuroleptisyndrooma, jossa oireita vasta 4-7 päivän päästä; erotusdiagnostiikka hankalaa!!! - EI : MAO-estäjä + MAO-estäjä MAO-estäjä + SSRI SSRI + SSRI (+ SSRI) CYP 2D6 inhibiittori + MAO-estäjä CYP 2D6 inhibiittori + SSRI

33 - Erityisesti fluoksetiini + paroksetiini CYP 2D6 inhibitio & samanaikainen serotonerginen vaikutus!!! - Kodeiini + morfiini ±turvallisia serotoniinivaikutusten suhteen; eivät estä 5-HT -takaisinottoa - Pentatsosiini, petidiini, dekstrometorfaani, tramadoli potentiaalisia 5-HT-syndrooman aiheuttajia; useita tapauksia dokumentoitu MAO-estäjien käyttäjille EI esim. dekstrometorfaania sisältävää yskänlääkettä - Triptaanit 5-HT1-agonisteja ainakin teoreettinen SS-riski, jos yhtä aikaa muiden serotonergisten LA:en kanssa

34 - MÄKIKUISMA pahimpia SS:n aiheuttajia! SS:n hoitoon klooripromatsiinia i.v. SS:n riski serotonergisten LA:en suosion ja niiden kehitystyön takia 2.3. TYRAMIINIREAKTIO - Tyramiini = biogeeninen amiini; runsaasti juustoissa, (valko)viinissä, palvatussa /savustetussa lihassa - MAO-estäjät + ko. ruoka-aineet tyramiinireaktio verenpaine, rytmihäiriöt, takykardia, punoitus + turvotus, kuume, anafylaksian kalt. hengitystieoireet, verensokerin nousu

35 - Moklobemidi, selegiliini, linetsolidi EI SSRI:n/ NA hermopäätteistä vapauttavien LA:n kanssa metamfetamiini, metyylifenidaatti, efedriini, deksamfetamiini, fenyyliefriini, petidiini Adrenergisen syndrooman hoito oireenmukaista antidootteja: α-salpaajat, β-salpaajat & nitraatti-infuusio 3. Lääkeinteraktiot + pitkä QT-aika - Johtumishäiriöt sydämen rytmihäiriöt yleisimpiä syitä LA:n myyntiluvan epäämiseen / peruuttamiseen - Johtavat usein hengenvaarallisiin kammioperäisiin arytmioihin (QT-aika: sydämen repolarisaaatio)

36 - Kliiniset seuraukset vaihtelevat; nyrkkisääntönä nainen >>> mies, vanha >>> nuori Elektrolyyttihäiriöt, diureettilääkitys, matala syke, sydämen vajaatoiminta, digoksiinin käyttö ja geneettinen alttius lisäävät riskiä. - Amiodaroni + disopyramidi + sotaloli - Prokaiiniamidi + kinidiini - Erytromysiini + klaritromysiini - Haloperidoli + tioridatsiini + klooripromatsiini - Halofantriini + kinidiini + klorokiini - Metadoni - Myyntilupa peruttu: sisapridi, droperidoli, astemitsoli, terfenadiini, grepafloksasiini

37 INTERAKTIOITA LÄÄKEAINERYHMITTÄIN 1. ALKOHOLI Interaktiotilanteet: a) Samaan aikaan alkoholin kanssa otettu lääke aiheuttaa antabus-tyyppisen reaktion b) Alkoholin käyttö lisää samaan aikaan otetun lääkkeen keskushermostoa lamaavaa vaikutusta Alkoholi hajoaa asetaldehydiksi etikkahapoksi Antabusreaktio johtuu asetaldehydin kertymisestä elimistöön ja sen toksisesta vaikutuksesta

38 - Antabusreaktion oireet krapula: kasvojen punoitus, päänsärky, pahoinv., verenpaine, hikoilu - Alkoholidehydrogenaasi polymorfinen eroja yksilöiden välillä päihtymisasteessa + nopeudessa sekä krapulan voimakkuudessa Alkoholi + metronidatsoli / ketokonatsoli = antabusreaktio Alkoholi + disulfiraami = antabushoito Alkoholi + diabeteslääkkeet = verensokerin lasku voimistuu hypoglykemiavaara Krooninen juopottelu indusoi CYP-metaboliaa

39 - Alkoholi + pkv-lääkkeet hengityslama - Alkoholi + bentsodiatsepiinit = sedaatio, hengityksen lamaantumisen riski - Alkoholi + tri-/tetrasykliset masennuslääkkeet / fentiatsiinit kliininen väsymys, keskushermostolama kooma, hengityksen pysähtyminen - Alkoholi + 1.polven antihistamiinit voimakas kliininen väsymys, koordinaatiovaikeudet 2. ANTIBIOOTIT - β-laktaamit turvallisia muuttumattomana munuaisten kautta kliinisesti merkittävää vain niiden taipumus lisätä metotreksaatin pitoisuutta luuytimessä

40 - Tetrasykliinit kelaatio 2-/3-arvoisten kationien kanssa + antasidit + sukralfaatti - Makrolidit osa voimakkaita CYP 3A4 inhibiittoreita lukuisia interaktioita; pahin erytromysiini + sisapridi QT-aika vakavia rytmihäir. - Aminoglykosidit vain sairaalakäytössä, i.v. samaan aikaan ei munuaisille + sisäkorvalle toksisia LA:ta vaurioitumisriski! - Fluorokinolonit kelaatio. Siprofloksasiini saattaa nostaa varfariinin pitoisuuksia veressä. - Sulfajohdokset sulfametoksatsoli voimakas CYP 2C9 inhibiittori varfariinin + p.o. diabeteslääkkeiden pitoisuudet verenvuodot + hypoglykemiavaara

41 - Muita hankalia antibiootteja: linetsolidi, metronidatsoli, rifampisiini 3. ANTIHISTAMIINIT - Terfenadiini + astemitsoli menettivät myyntilupansa interaktioiden takia yhteiskäyttö CYP 3A4 -inhibiittorien kanssa useita - Akrivastiini + setiritsiini + feksofenadiini + loratadiini ei tiettävästi LA-interakioita - Difenhydramiini + hydroksitsiini BBB:n läpi sedaa-tio. Muiden keskushermostoa lamaavien LA:en vaikutus. - Jotkut 2.polven AH:t ehkä voimistavat pkv:en + alkoholin vaikutusta ihmisten väliset erot!!!

42 4. ANTIKOAGULANTIT & ANTITROMBOOTIT - Varfariini Verenvuotoriski 2 tavalla: a) interaktio muuttaa varfariinin pitoisuutta b) interaktiolla on additiivinen vaikutus veren hyytymisjärjestelmään - Amiodaroni, gemfibrotsiili, fluvastatiini CYP 2C9 inhibiittoreita verenvuotoriski - Suoliston normaaliflooraa tuhoavat antibiootit K-vitamiinipitoisuus verenvuotoriski - Useita varfariini + mikonatsoli; varfariini + metronidatsoli monia läheltä piti tilanteita Varfariiniannos jo etukäteen!!! Paikallishoito OK (voiteet, emätinpuikot)

43 - Kolestyramiini + lääkehiili inhiboivat merkittävästi varfariinia + muita antikoagulantteja INR laskee - INR-lasku myös CYP 2C9 induktoreilla, mm. karba-matsepiini, rifampisiini, mäkikuisma - Fenytoiini CYP 2C9 inhibiittori varfariinin + muiden kumariiniantikoagulanttien vaikutus INR nousee verenvuotoriski kasvaa - SSRI:t + varfariini INR ei riitä monipuolisempia veren hyytymisen mittareita - NSAID:t + varfariini EI!!! INR kerro kaikkea jopa Pharmacassa virheellistä tietoa eri NSAIDvarfariini yhdistelmien turvallisuudesta

44 - Tiklopidiini + klopidogreeli; Klopidogreeli aihiolääke CYP 3A4 aktivoi CYP 3A4 induktorit & inhibiittorit muuttavat klopidogreelivastetta - Koskee myös tiklopidiinia - Molemmat voimakkaita CYP 2B6 inhibiittoreita esim. syklofosfamidin (aihiolääke) teho 5. ANTIPSYKOOTIT A) klassiset antipsykootit; esim. klooripromatsiini, klooriprotikseeni, haloperidoli, perfenatsiini runsaasti haittavaikutuksia + maligni neuroleptisyndrooma yhteiskäyttö ongelmallista & tasapainoilua haittojen + terapeuttisen tehon kanssa

45 B) Atyyppiset neuroleptit, mm. klotsapiini, olantsapiini, sertindoli, ketiapiini, risperidoni, aripipratsoli vähemmän haittoja kuin klassisilla - CYP 1A2 + 2D6 + 3A4 pääosa neuroleptien metaboliasta kaikki näiden aktiivisuutta muuttavat LA:t + muut tekijät lisäävät interaktioriskiä 6. BENTSODIATSEPIINIT & BUSPIRONI - Useimmat BD:t CYP 3A4:n kautta voimakkaat 3A4:n inhibiittorit, esim. atsolit, erytromysiini, verapamiili + diltiatseemi varsinkin midatsolaamin + triatsolaamin pitoisuudet hyötyosuus jopa +450%!!!

46 - Alpratsolaami, tsopikloni, tsolpideemi, tsaleploni + muut uudemmat BD-johdokset riskialttiita - Loratsepaami, tematsepaami, oksatsepaami CYP-metaboliasta riippumattomia - Diatsepaami CYP 2C19:n kautta - BD:en terapeuttinen leveys suuri välitön hengityslaman riski vain, jos samaan aikaan otettu muitakin keskushermostoa lamaavia aineita - Buspironi = 5-HT-aktiivisuutta lisäävä anksiolyytti; erittäin matala hyötyosuus runsaan EKmetabolian takia CYP 3A4 inhibiittori hyötyosuus SEROTONIINISYNDROOMA

47 7. DIABETESLÄÄKKEET - Alkoholi + mikä tahansa diabeteslääke vakavan hypoglykemian riski - Insuliini s.c. ei imeytymisvaiheen interaktioita - Metformiini poistuu munuaisten kautta maitohappoasidoosin riski munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla - NSAID:t munuaisten verenkierto maitohappoasidoosin riski - Sulfonyyliureat merkittäviä interaktioita CYP 2C9 inhibiittorien kanssa verensokeri hypoglykemia tajuttomuus

48 - Tarkkana antibiootti- & sienilääkekuurien kanssa! Atsolit, terbinafiini pahoja (CYP 2C9-inhibitio) CYP 2C9 induktorit, mm. rifampisiini SUR:t metaboloituvat liian nopeasti heikko teho huono hoitotasapaino - Repaglinidi + nateglinidi** CYP 2C8/9 + 3A4 entsyymien inhibitio vakavia hypoglykemioita - Molemmat CYP:it polymorfisia suuri vaikutus interaktioriskiin & haittojen voimakkuuteen - Pioglitatsoni + rosiglitatsoni metaboloituvat niinikään CYP 2C8/9:n ja CYP 3A4:n kautta samat interaktioriskit kuin **

49 8. EHKÄISY & HORMONIKORVAUSHOITO - Ongelmia, jos estrogeenien pitoisuudet laskevat interaktion takia - Lääkehiili + kolestyramiini imeytymisvaiheessa vähintään 3-4 tunnin väli - Entsyymi-induktio lisää naishormonien puhdistumaa ehkäisyvalmisteen / hormonikorvaushoidon teho - Monet antibiootit, virus-, epilepsia-, Parkinson- ja sienilääkkeet & mäkikuisma hormonivalmisteiden estrogeeni- / progestiinipitoisuudet tehon heikkeneminen

50 - E-pillerit inhiboivat eniten CYP 1A2:ta sekä 2Cperhettä mm. tsolmitriptaani, olantsapiini, ibuprofeeni, selekoksibi, VARFARIINI - Hormonikorvaushoito inhiboi eniten CYP 2B6:ta syklofosfamidi + bupropioni hoito tehotonta 9. EPILEPSIALÄÄKKEET - Lähes kaikki indusoivat LA-metaboliaa, eniten fenytoiini + karbamatsepiini runsaasti interaktioita - Karbamatsepiini CYP 1A2 + 3A4 muiden lääkkeiden annosten nostaminen. Lääkitystä purettaessa pienennettävä muiden annoksia hyvissä ajoin.

51 - Induktio häviää lääkkeestä riippuen 2-4 viikossa - Fenytoiini metaboloituu CYP 2C9 + 2C19 kautta riskitekijöitä: fluvoksamiini, flukonatsoli, metronidatsoli, sulfametoksatsoli. Omepratsoli, klaritromysiini, fluvastatiini, fluvoksamiini, fluoksetiini. - Karbamatsepiinin omalle metabolialle CYP 3A4 inhibitio haitallinen luuydintoksisuus! - Gabapentiini, vigabatriini, lamotrigiini, felbamaatti, topiramaatti, levetirasetaami interaktiopotentiaali useimmilla varsin pieni - Vanhan polven epilepsialääkkeet indusoivat (karbamatsepiini, fenytoiini) / inhiboivat (valproaatti) ainakin lamotrigiinin metaboliaa

52 10. IMMUNOSUPPRESSIIVIT - Kortikosteroidit, siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, mykofenolaatti(mofetiili) - Interaktioherkkyys suuri; interaktioiden kliininen merkitys huomattava (terapeuttinen leveys pieni) - Pitoisuuden lasku hyljintäreaktiot käynnistyvät. Pitoisuuden nousu toksisuus kasvaa LA-pitoisuuksien seuranta hoidon aikana ensiarvoista potilasturvallisuuden kannalta CYP 3A4 inhibiittorit vasta-aiheisia siklosporiini-, takrolimuusi-, sirolimuusi- ja metyyliprednisolonihoitojen aikana

53 CYP 3A4 induktorit ko. LA:en teho - Mykofenolaatti aihiolääke aktiivisella metaboliitilla runsas EH-kierto ei kolestyramiinia + lääkehiiltä - Siklosporiini + metaboliittinsa valspodar voimakkaita CYP 3A4-, OATP2- ja p-glykoproteiinien inhibiittoreita suuri interaktiopotentiaali - Valspodar voimakkain tunnetuista p-glykoproteiinin inhibiittoreista 11. KIPULÄÄKKEET OPIOIDIT - Heikoista opioideista etyylimorfiini + kodeiini +

54 tramadoli aihiolääkkeitä aktivaatio CYP 2D6:n välityksellä - Länsimaissa joka 15.ihmiseltä puuttuu CYP 2D6 aktiivisuus kipulääkitys ei tehoa, haitat korostuvat (erityisesti tramadolilla) - Keskivahva opioidi buprenorfiini parenteraalisesti / resoriblettinä EK-metabolia vältetään. Muutoin CYP 3A4 inhibiittorit tekisivät hoidosta +-tehottoman. - Vahvoista opioideista fentanyyli + morfiini CYP 3A4:n kautta induktio / inhibitio annoskoko! - Metadoni; interaktioita CYP 1A2 inhibiittorien kanssa

55 - Oksikodoni CYP 2D6 + 3A4 kautta oksimorfoniksi & noroksikodoniksi - Analgeettinen teho oksimorfonilla moninkertainen oksikodoniin verrattuna CYP 2D6 inhibitio tai geneettisesti alhainen entsyymiaktiivisuus analgesia puutteellista - Noroksikodoni INAKTIIVINEN metaboliitti - HUOM! Opiaattien kombinointiin muiden LA:n kanssa liittyy hyvin usein farmakodynaamisia interaktioita keskushermostoa lamaavan vaikutuksen voimistuminen voi olla hengenvaarallista!

56 NSAID:t - Munuaisverenkierto heikkenee verenpaine VP-lääkkeiden teho (ei mini-asa mg/vrk) - GI-kanavan verenvuodot + perforaatiot todennäköisesti tavallisin lääkekuoleman syy NSAID:t estävät hieman tromboksaani A 2 :n ja merkittävästi mahan limakalvoja suojaavien PRO- STAGLANDIINIEN synteesiä verenvuotoriski - Jos samanaikaisesti muita veren hyytymiseen vaikuttavia LA:ta (SSRI:t, antikoagulantit) riski moninkertaistuu - Jos NSAID-hoitoa ei voida välttää mahansuojalääkitys

57 - NSAID:t voivat viedä mini-/ sydänaspiriinin tehon sitoutumalla samaan reseptoriin niiden kanssa ibuprofeenia yli 60 päivänä vuodessa mini- ASAn teho sydäninfarktin riski n. 3x NSAID:ta käyttämättömiin verrattuna!!! Infarktikuolleisuus kaksinkertainen. - Satunnaisella käytöllä ei todettu vastaavaa - Diklofenaakki vähiten haitallinen NSAID 12. LIPIDILÄÄKKEET - Etsetimibin plasmapitoisuus moninkertaistuu yhteiskäytössä siklosporiinin kanssa - Kombinointi muiden lipidilääkkeiden kanssa voi lisätä lihasvaurioriskiä

58 - Statiineilla oksidatiivinen metabolia ei rosuvastatiini + pravastatiini - CYP 3A4 + 2C9 atorva-, fluva-, lova-, simvastatiini - Lihasvauriot interaktion seurauksena / ilman sitä - Vaurioiden mekanismia ei kunnolla tunneta - CYP- ja OATP- geenien polymorfia selittänee ainakin osan lihasvaurioiden synnystä - CYP 3A4 inhibiittorit EK-metabolia estyy lova- & simvastatiinin pitoisuudet 10-30x, atorvastatiinin 3x. Muille statiineille CYP 3A4 inhibiittoreista ei haittaa.

59 - Lihasvaurioiden kannalta vaarallisimpia: statiini + fibraatti & statiini + siklosporiini - Rabdomyolyysia statiini-fibraattihoidosta (gemfibrotsiili) useita kuolemantapauksia USA:ssa 13. MASENNUSLÄÄKKEET - Yli 5% aikuisista suomalaisista käyttää päivittäin - Turvallisimmat SSRI:t sertraliini, sitalopraami, essitalopraami - Moklobemidillä uusista antidepressiiveistä ehkä eniten interaktioita mahansuojalääkitys, kun moklobemidiä / SSRI:tä samaan aikaan NSAID:n kanssa

60 14. RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET - Ei ole rytmihäiriölääkettä, joka ei aiheuttaisi rytmihäiriöitä. Terapeuttinen leveys pieni pitoisuusmittauksia - Useimmilla CYP-metabolia; monet lisäksi CYPinhibiittoreita! - Amiodaroni CYP 2C9 inhibiittori mm. varfariinin vaikutus. Interaktio kliinisesti merkittävä. - Kinidiini CYP 2D6- ja p-glykoproteiini inhibiittori estää monia β-salpaajia ja mm. flekainidia - Diltiatseemi + verapamiili CYP 3A4- & p-glykoproteiini inhibiittoreita amiodaronin, disopyramidin, kinidiinin & oma metabolia

61 15. SIENILÄÄKKEET - Monet hyvin voimakkaita oksidatiivisen metabolian inhibiittoreita tiedostettu ongelma otetaan huomioon lääkettä määrättäessä - Flukonatsoli + mikonatsoli CYP 2C-perheen inhibitio varfariinin kanssa verenvuotoriski - Ketokonatsoli + itrakonatsoli selektiivinen CYP 3A4:n esto monet LA-ryhmät - Terbinafiini voimakas selektiivinen CYP 2D6 esto monet pkv-lääkkeet!!! esim. statiinihoito sujuu ongelmitta

62 16. VERENPAINELÄÄKKEET - Kombinoinnista etuja kliinisessä työssä päivittäin yhdistelmistä synergiaa - Riskit tiedostettava! Varsinkin diureettien + β-salpaajien yhteiskäytössä verenpaineen liiallisen laskun riski korostuu fyysisen rasituksen ja voimakkaan hikoilun aikana - Psyykenlääkkeet α-adrenergisten reseptorien salpaus ortostaattisen hypotonian riski kaatumisen riski luunmurtumat ym.ym. - NSAID:t + verenpainelääkkeet munuaisten verenkierto verenpaine. Vp-lääkkeiden vaikutus heikkenee verenpaine edelleen.

63 ACE-estäjiä EI saa kombinoida: - Allopurinoli / atsatiopriini luuydintoksisuus - NSAID akuutti munuaisten vajaatoiminta ja kielen + kurkunpään + äänielinten turvotus - Kaliumia säästävät diureetit hyperkalemia Sartaaneja = AT2-salpaajia EI saa kombinoida: - CYP 2C9 inhibiittorit aihiolääke losartaani ei aktivoidu ei tehoa muiden ryhmien vplääkkeiden vaikutus korostuu alhaisen CYP 2C9- aktiivisuuden takia - Kaliumia säästävät diureetit hyperkalemia

64 β-salpaajia EI saa kombinoida: - Inhaloitavat β-sympatomimeetit molempien teho heikkenee - CYP 2D6 inhibiittorit monen β-salpaajan metaboliareitti - K-poistavat diureetit + sotaloli kammioperäisiä arytmioita Diureettien kanssa EI saa kombinoida: - Sydämen QT-aikaa pidentäviä LA:ta kammioperäiset arytmiat ; varsinkin tiatsidien + LOOP:ien kanssa (kaliumvaje) - Triamtereeni + indometasiini / diklofenaakki akuutti munuaisten vajaatoiminta - Muuten diureettien interaktiopotentiaali ±pieni