Kipu. Kivun fysiologia ja patofysiologia. Kipuaistimuksen pääkomponentit. Käsitteitä

Transkriptio

1 Kivun fysiologia ja patofysiologia Antti Pertovaara Kipu Kipuaistimus ja sen eri komponentit Kivun välitysjärjestelmät Kivun muuntelujärjestelmät Kipuaistin patofysiologia Käsitteitä KIPU= epämiellyttävä aistimuksellinen ja emotionaalinen kokemus, johon liittyy todellinen tai uhkaava kudostuho NOKSINEN= kudostuhoa aiheuttava NOSISEPTINEN= viesti kudostuhosta Kipuaistimuksen pääkomponentit SENSORIS-DISKRIMINATIIVINEN KIPU: paikka, aika, voimakkuus AFFEKTIIVIS-MOTIVATIONAALINEN KIPU: epämiellyttävyys, tuska, emootiot Kognitiivis-evaluatiivinen Sensoris-diskriminatiivinen kipu ei ole yksi suure, vaan se koostuu useasta osittain eri tavoin käyttäytyvästä komponentista -esim. kuumakipukynnys voi muuttua eri tavoin tai jopa eri suuntaan kuin mekaaninen kipukynnys Alla esimerkki siitä, kuinka ylikynnyksellinen ja kynnyksellinen kuumakipuvaste voivat käyttäytyä eri tavoin: Aivorungon PAG-alueen stimulaatio vaimentaa ylikynnyksellistä kipuvastetta vaikuttamatta kipukynnyksen, kun taas LRF-stimulaatio vaimentaa molempia kontrollivaste Kuumakipukynnys Mekaaninen kipukynnys Kynnys muuttuu Kynnys ei muutu Carstens et al., J. Neurophysiol kipukynnys 1

2 Osittain eri mekanismiin voi perustua (patofysiologisessa tilanteessa): Spontaanikipu (esim. postoperatiivisesti perifeerinen mekanismi ylläpitää) Ärsykkeen aiheuttama kipu (esim. postoperatiivisesti kosketusallodynia sentraalinen ja kovemmalle painallukselle hyperalgesia perifeerinen) Affektiivis-motivationaalisella ja sensoris-diskriminatiivisella kivulla osittain eri mekanismit: Sens.diskr. kipu Affektiivinen kipu Diazepam voi vaimentaa affektiivista kipua vaikuttamatta kivun sensoris-diskriminatiiviseen komponenttiin Lateraalisen talamuksen (VB) vaurio voi estää sensoris-diskriminatiivsen kivun aistimisen vaikuttamatta affektiiviseen kipukomponenttiin Kliinisessä lääketieteessä esiintyvän kivun jaottelu NOSISEPTINEN KIPU: kipujärjestelmä aktivoitu ääreishermopäätteistä alkaen ILLUSOORINEN ( psykogeeninen ) KIPU Kivuton lämmin + kivuton viileä => kipuaistimus ilman kipureseptoreiden aktivaatiota tai ilman hermovauriota. Aivojen PET-kuvassa illusorinen kipuvaste identtinen kipuvasteen kanssa, joka saatu aktivoimalla kipureseptorit NEUROPAATTINEN KIPU: hermovaurion aiheuttama kipu PSYKOGEENINEN KIPU: ei orgaanista vauriota osoitettavissa Thunberg, Uppsala Läkaresällskapets Handlingar 1896 Bushnell & Craig, Science 1996 & Nature 1996 Kivun neurobiologia Kivun välitysjärjestelmät Kivun muuntelujärjestelmät Kipujärjestelmän patofysiologia Kivun välitysjärjestelmä Ääreishermot Selkäydintaso Aivorunkotaso Isoaivokuoritaso 2

3 Nosiseptorit TRP (transient receptor potential)-ionikanavat ääreishermopäätteissä aistimassa lämpötilaa ja muita ärsykkeitä (kationikanavia => eksitoivat hermopäätteen) Dhaka et al Kuumasta tietoa välittävä ihon C-nosiseptori, joka koodaa kuumuuden intensiteettiä TRPA1: mekaaninen kipu, TRPV1: kuumakipu, capsaicin hapetusstressituotteet TRPM8= viileys C-POLYMODAALINEN NOSISEPTORI -yleisin kipua välittävä aistinelin periferiassa -aktivoitavissa termaalisesti, mekaanisesti & kemiallisesti -viestiä vie myeliinitupeton C-syy ( m/s) - second pain, polttava/tylppä kipu -merkittäviä troofisia tehtäviä Kipuhermon aktivaatio kipu A-delta-syyvälitteinen nosiseptori m/s; - first pain, terävä kipu Nukkuvat nosiseptorit -huomattava osa (10-40%?) ei ole aktivoitavissa luonnollisilla ärsykkeillä fysiologisissa oloissa Ääreiskipuhermot aktivoituvat jo n. 4-6 gramman paineesta Kipuaistimuksen syntyyn tarvitaan nosiseptisten ääreishermosignaalien summaatiota Lisäksi aistimukseen vaikuttaa kipua muuntelevien järjestelmien tila. Selkäydintaso Toisen asteen nosiseptinen neuroni selkäytimen takasarvessa (spinal dorsal horn) Takasarven synapsissa nopea välitys (glutamaatti/ampa). C-syiden pitkittynyt aktivaatio: neuropeptidit ja glutamaatti (NMDA/metabotrooppinen reseptori) => solun sisäiset fosforylaatiomuutokset, LTP & varhaisgeenimuutokset => solun toiminnan pitkäaikaismuutokset CNS kipuneuroni Substance P AIVOT Glutamate Perifeerinen kipuneuroni IHO 3

4 Selkäytimessä useita nousevia kipuratoja Useita nousevia kipuratoja. Klassisesti parhaiten tunnettu on SPINO- TALAMINEN rata (Kosketustunnosta tuttu) takajuosterata osallistuu sisäelinkivun välittämiseen Spinotalaminen rata (somaattinen kipu) Lateraalinen spinotalaminen rata Lateraalisesti neospinotalaminen rata -tieto lateraaliseen talamukseen -tieto ajallis-paikallisesti järjestynyttä -sensoris-diskriminatiivinen kipu Mediaalinen spinotalaminen rata Mediaalisesti paleospinotalaminen rata -tieto (retik.formaation kautta) med. talamukseen -tieto ajallis-paikallisesti järjestäytymätöntä -kivun affektiivis-motivationaalinen kipu Lateraalitalamuksen nosiseptinen solu Mediaalitalamuksen nosiseptinen solu Talamokortikaalinen yhteys Talamuksesta kipuviesti viedään ylöspäin aivokuorelle: -S1 ja S2 isoaivokuorelle (sensoris-diskriminatiivinen kipu) -isoaivokuoren insulaan (affekti) -archicerebrumiin kuuluvalle cingulaarikortexille (affekti) SISÄELINKIPU nousee ipsilateraalista takajuostetta pitkin tai kontralateraalisesti ventrolateraalisia ratoja pitkin (kuten ihokipu). -prefrontaaliselle isoaivokuorelle (motorisen vasteen suunnittelu?? Kognitiivis-evaluatiivinen komponentti??) 4

5 Primaarisella somatosensorisella aivokuorella (S1) vaste kivulle, jonka oletetaan liittyvän sensoris-diskriminatiiviseen kipuaistimukseen Kipuärsyke aktivoi bilateraalisesti insulan (affekti) Prefrontaalicortex (PFC) voi myös aktivoitua (Motorisen vasteen valmistelu?? Kognitiivis-evaluatiivinen kipukomponentti) Casey, PNAS 1999 PFC S1 Insula Insula Bushnell, PNAS 1999 Insula (toistaiseksi) ainoa tiedossa oleva aivorakenne, jonka stimulaatio aikaansaa kipua (Mazzola et al. 2009) Anteriorinen cingulaaricortex (ACC) on osa fylogeneettisesti vanhinta syvällä sijaitsevaa aivokuorta (archicerebellum). ACC:n aktivaatio liittyy kivun epämiellyttävyyteen (affektiivismotivationaaliseen kipukomponenttiin) Rainville et al., Science 1997 Insula Yllä pisteet ovat insulan kohtia, joiden stimulointi aikaansaanut kipuaistimuksia Kipua muuntelevat järjestelmät Afferentti inhibitio Aivorungon laskevat kipua muuntelevat radat Afferentti inhibitio porttikontrolli selkäydintasolla (kosketus inhiboi kipua) kipu inhiboi kipua Stressianalgesia Behavioraalinen kivun muuntelu 5

6 Kivun porttikontrolli selkäytimen takasarvessa BEFORE GATE CONTROL THEORY GATE CONTROL CIRCUITRY: THE ORIGINAL ONE Melzack & Wall, Science 1965 Selkäytimen takasarvi Descartes 1642 Paksut myeliinitupelliset kosketussyyt (L) inhiboivat välineuronin (SG) kautta sentraaliseen kipusoluun (T) tulevia viestejä ohuista nosiseptisistä hermosyistä (S) selkäytimen takasarvessa => kosketus inhiboi kipua Kipu inhiboi kipua Kipu inhiboi kipua voimakkaampi kipu voittaa -mukana aivorungosta laskevat radat (ks. seuraava slide) Aivorungosta laskevat kipua muuntelevat radat -keskiaivoharmaa (PAG), raphe magnus (NRM) ym. joista radat laskeutuvat -lukuisia välittäjäaineita (endogeeniset opiaatit, monoamiinit, neuropeptidit) iskemia iskemia -kivun lääkehoito keskushermostoon vaikuttavilla aineilla perustuu näiden järjestelmien aktivaatioon Kuvassa hammaskipukynnys nousee, kun olkavarressa kehittyy iskeeminen kipu Pertovaara et al Reynolds, Science 1969 Basbaum & Fields, Ann. Neurol Stressianalgesia Stressianalgesian mekanismeja Stress => analgesia Back to safe => pain Aivolisäke: -endorfiini HYPOTALAMUS Anzio, Italy, Jan Henry K. Beecher -Akuutti stressi voi aiheuttaa analgesian (esim. sota, urheilu) Lisämunuaisen ydin: enkefaliinit Laskevat radat -oksitosiini 6

7 Kivun behavioraalinen muuntelu tarkkaavaisuus (attention) ehdollistuminen (conditioning) vireystila (vigilance) hypnoosi plasebo (lume) emootiot TARKKAAVAISUUS muuntelee kipuvasteita jo selkäydintasolla (laskevien ratojen kautta). Kuvassa kissan selkäydinsolun (POST) kipuvaste samalle ärsykkeelle pienempi kun kissa tarkkailee visuaalista tehtävää ruokapalkkion saadakseen Casey & Morrow 1983 EHDOLLISTUMINEN voi muunnella kipuvasteita jo selkäydintasolla. HYPNOOSI voi muunnella kipuvastetta. Yläkuvassa keskitytään kivun sensoris-diskriminatiiviseen kipukomponenttiin ja S1-kipuvaste on suurempi Kuvassa selkäytimen kipusolun vaste tehtävää tekevällä apinalla. Vasteet identtisiä, vaikka alimmassa tilanteessa on vain näköärsyke eikä lainkaan kipuärsykettä => selkäydinsolu ehdollistunut tehtävään niin, että kipusolu aktivoituu ilman kipuärsykettäkin Dubner et al Plaseboanalgesia Plasebo (B-kolumni) aktivoi aivoissa samoja kipuamuuntelevia rakenteita kuin morfiinin kaltainen kipulääke (A-kolumni). Emootiot säätelevät kipua ja kipu emootioita Anterior cingulate cortex Petrovic et al. Science Emootiot vaikuttavat kipuun mm. amygdalasta laskevien ratojen kautta (negatiiviset emootiot lisäävät, positiiviset vähentävät) Kipu vaikuttaa emootioihin (mm. selkäytimestä ponsin kautta amygdalaan nousevan radan välityksellä Nouseva rata Insula Laskeva rata Amygdala IHO 7

8 Love hurts Kaukokipu (referred pain) Sisäelinkipu voi heijastua iholle Affektiivista kipua välittävän anteriorisen cingulaaricorteksin aktivaatio, kun koetilanteessa ajattelemme itsemme, läheisemme tai meille vieraan saavan tuskallisia ärsykkeitä. (Cheng et al. 2010) Iho Sisäelin Mekanismi: Samasta jaokkeesta lähtöisin olevan sisäelimen ja ihon ääreishermot konvergoivat selkäytimessä samaan neuroniin Aivot tulkitsevat sisäelinkivun tulevan iholta Takasarvi Aivot Kivun patofysiologia Terminologiaa Akuutti fysiologinen kipu Tulehduskipu Hermovaurioon liittyvä kivulle herkistyminen neuropaattinen kipu: hermovauriokipu allodynia: normaalisti kivuton ärsyke (esim. kosketus) aiheuttaa kivuliaan aistimuksen hyperalgesia: kipuaistin herkistyminen Cervero & Laird, TINS Patofysiologisia kipumekanismeja Ääreishermotason muutokset Keskushermoston kipua välittävien solujen herkistyminen Keskushermoston kipua muuntelevien järjestelmien muutokset Gliasolut kivulle herkistymisessä Uusien yhteyksien muodostuminen keskushermostossa NOSISEPTORIN HERKISTYMINEN Tulehdus herkistää ääreisnosiseptorit Kuvassa nivelen nukkuva nosiseptori herää tulehduksen aikana antamaan vasteen flexiolle Schaible & Grubb

9 TRPV1 reseptorien määrä nosiseptoreiden hermopäätteissä lisääntyy => yksi herkistymisen syy Terve EKTOOPPINEN IMPULSSIN MUODOSTUS NOSISEPTISISSA ÄÄREISHERMOISSA Hermovaurion seurauksena ääreiskipuhermossa syntyy ektooppista spontaaniaktiviteettia (erityisesti takajuuren gangliossa johtuen uusien Na-kanavien syntymisestä) => keskushermostoon kipusignaali Inflammaation seurauksena kudos synnyttää NGF:ää, joka lisää TRPV1- synteesiä Inflammaatio Kuvassa paikannetaan ektooppinen fokus katkaisemalla hermo eri kohdista, kun rekisteröidään takajuurta. Katkaisu 3 lopettaa aktiviteetin, mutta katkaisu 1 tai 2 ei => Fokus 2 ja 3 välissä (gangliossa). Huom: Ääreiskipuhermoissa ei esiinny spontaaniaktiivisuutta normaalioloissa. Löydetty >9 erilaista Natrium-kanavaa. Näistä erityisesti NaV1.8-kanavan epäillään olevan tärkeä ektooppisen aktiivisuuden muodostumiselle kipuhermoissa. Uloin käyrä: aktiopot. kipuhermossa (summavaste) Kaksi sisintä käyrää: kahden erilaisen Nakanavan synnyttämät potentiaalit KESKUSHERMOSTON KIPUAVÄLITTÄVIEN SOLUJEN TOIMINNAN HERKISTYMINEN -pitkäaikaispotentiaatio (LTP) -toisiolähettien fosforylaatiomuutokset -geenimuutokset LTP selkäytimen kipusoluissa Sandkühler 2000 Koska patofysiologiassa erilaiset ionikanavat mukana, on periaatteessa mahdollista selektiivisesti blokata patofysiol. kivun aiheuttavat kanavat. Muutokset selkäytimen kipua inhiboivissa järjestelmissä patofysiologista kipua pahentamassa Selkäytimen segmentaalinen disinhibitio (=inhibitio ) Selkäytimen segmentaalisen disinhibition eräs syy: hermovaurion jälkeen kloridia solusta ulos vievä pumppu ei toimi => kloridia kertyy soluun => kun inhibitorinen välittäjäaine (GABA) aukaisee kloridikanavan, seuraakin inhibition sijasta depolarisaatio (koska kloridi virtaa ulos solusta) GABA inhiboi GABA aktivoi! Price et al

10 Patofysiologia selkäytimeen laskevissa kipua muuntelevissa radoissa Laskevien ratojen toiminnassa voi esiintyä sekä kipua lisääviä että vähentäviä muutoksia Muutokset vaihtelevat riippuen patofysiologiasta ja sen kestosta, kivun submodaliteetista sekä laskevasta radasta Nettovaikutus voi olla esim. neuropatiassa kosketusallodyniaa lisäävä, mutta artriitissa kuumakipua vähentävä GLIASOLUT KIPUA FASILITOIMASSA Hermovaurion jälkeen mikroglia vapauttaa sytokiineja ja MAP-kinaaseja, jotka fasilitoivat kipua välittäviä soluja. Aivorunko Selkäydin Terve Neuropatia Artriitti McMahon & Koltzenburg 2006 Vaurion jälkeen astrosyytit liittyvät aukkoliitoksilla toisiinsa sekä neuroneihin: Kipusignaalit leviävät nopeammin ja laajemmalle Krooninen kipu voi aiheuttaa rakenteellisia aivomuutoksia Esim. kroonisesta selkäkivusta kärsivillä on kuvattu dorsolateraalisen prefrontaaliaivokuoren atrofiaa (Apkarian et al. 2004) Aaveraajasärky ektooppinen impulssin muodostus ääreiskipuhermossa (uusia Natrium-kanavia) regeneroituvan hermopäätteen herkkyys efapsis (sähköinen synapsi) katkaistun hermon päätteessä (esim. motorinen viesti => kipu) sentraalisen hermotuksen uudelleen organisaatio - disinhibitio (otetaan olemassa olevia blokattuja yhteyksiä käyttöön) - fenotyypin muutos (kosketushermot tuottavat neuropeptidejä, jotka volyymitransmissiolla aktivoivat sentraaliset kipusolut -uusien anatomisten yhteyksien muodotuminen (hidas) 10