Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena

Transkriptio

1 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena 7 Eija Kalso, Satu Jääskeläinen Historiaa 85 Na + -kanavien geneettinen säätely: kipua ja kivuttomuutta 87 Voiko kipua mitata? 90 Kivun tutkimusta laboratoriossa 94 Kivun funktionaalinen kuvantaminen 95 Lumevaikutus kivun hoidossa 102 Eettisiä näkökohtia 106 Kivun perus- ja kliininen tutkimus ovat merkittävästi lisänneet tietoa kivun mekanismeista ja uusista hoitomenetelmistä. Aivojen toiminnalliset kuvantamismenetelmien avulla voidaan tutkia kipuun liittyviä kognitiivisia ja emotionaalisia yhteyksiä sekä yksilöiden ja kiputilojen välisiä eroja aivojen plastisissa muutoksissa. Perimän tutkiminen on paljastanut lukuisten geenien yhteyksiä kipuun ja siihen liittyviin oireisiin. Yhdistämällä perimän tutkimus ja aivokuvantaminen on jo voitu selventää tiettyjen kroonisten kiputilojen patologiaa. Lumevaikutuksen mekanismien ymmärtäminen vahvistaa terapeuttisen suhteen merkitystä kipupotilaiden hoidossa. Historiaa Eija Kalso Kivun olemuksesta löytyy kuvauksia ja pohdintoja jo varhaisimmista säilyneistä kirjoituksista useimmissa kulttuureissa. Antiikin aikana Pythagoras, Anaxagoras ja Galenos ehdottivat tuntoaistin olevan aivojen toiminto. Aristoteles oli kuitenkin liittänyt kipuaistimuksen sydämeen, ja piti sitä pelkästään tunne-elämyksenä, mielihyvän vastakohtana. Häntä voidaan pitää ensimmäisenä kivun affektiivisen teorian edustajana. Renessanssin aikana Leonardo da Vincin, Andreas Vesaliuksen ja muiden anatomien ansiosta aivojen merkitys tuntoaistin sijaintipaikkana vakiintui. He tosin pitivät tärkeinä aivokammioita, ja vasta Thomas Willis ( ) osoitti aivokudoksen merkityksen. Spesifiteettiteorian mukaan erityinen kipujärjestelmä siirtää viestejä ihon kipureseptoreista aivoihin. René Descartes n ( ) kuvaus kipujärjestelmästä kanavana iholta aivoihin (kuva 1) on sen tunnetuin varhainen esitystapa. Johannes Müller ( ) esitti ensimmäisenä spesifisten energioiden lain, jonka mukaan aivot saavat tietoa ympäristöstä sensoristen her- 85

2 II Kivun fysiologia ja mekanismit Kuva 1. Descartes n kuvaus kipuradasta teoksessa L homme vuodelta Hän kirjoittaa: Jos esimerkiksi tuli (A) tulee lähelle jalkaa (B), tämän tulen pienet kappaleet, jotka kuten tiedätte, liikkuvat suurella nopeu della, panevat liikkeelle jalassa koskettamansa ihon, ja tällä tavalla, vetämällä hennosta ihoon kiinnittyvästä langasta (cc) avaavat samalla hetkellä huokoset (d, e), joihin hento lanka päätyy, aivan samalla tavalla siis kuin vetämällä narusta saa samalla hetkellä tapulin toisessa päässä riippuvan kellon soimaan. Kuvausta on arvosteltu mekanistisesta lähestymistavasta, mutta se ei itse asiassa juuri eroa nykyajan oppikirjojen vuokaavioista, eikä edes pyri selittämään aivojen toimintaa. mojen välityksellä ja ärsykkeen laatu välittyy sen aktivoiman tuntoelimen perusteella. Eri aistien hermoilla on oma spesifinen energiansa, jonka avulla informaatio eritellään. Vähitellen tuli kuitenkin vallalle näkemys, että kaikkien sensoristen hermojen impulssit ovat periaatteessa samanlaisia. Tästä pääteltiin, että hermojen päätekohdat aivoissa ovat erikoistuneet erilaisiin aistimuksiin ja aivoista alettiin etsiä päätteitä kullekin sensoriselle hermolle. Magnus Blix ( ) ja Max von Frey ( ) havaitsivat iholla erilliset kylmää, lämpöä sekä kosketusta ja kipua aistivat alueet. He myös löysivät näiden neljän tuntolaadun perifeeriset hermopäätteet. Adolf Goldscheider ( ) ehdotti sen sijaan, että aistimuksen laatu määräytyy ärsykkeen voimakkuuden ja toistumisen perusteella, ja selkäytimessä tapahtuva sentraalinen summaatio on keskeinen tapahtuma erityisesti patologisen kivun kehittymisessä luvun puolivälissä ääreishermot osattiin ryhmitellä niiden koon ja johtumisnopeuksien perusteella. Kylmän, kuuman, kosketuksen ja kivun osoitettiin välittyvän tietyntyyppisiä hermoja pitkin. Ihmisille tehtyjen leikkausten ja koe-eläintutkimusten perusteella pääteltiin, että selkäytimen etulateraalineljännes on oleellinen kivun aistimisen kannalta. Näin selkäytimen anterolateraalisessa neljänneksessä nousevasta spinotalaamisesta radasta tuli kipurata. Tyytymättömänä spesifiteettiteorian jäykkyyteen William Livingston ( ) ehdotti, että sensoristen hermojen patologinen ärsytys esimerkiksi vaurioituneessa ääreishermossa voi panna alulle itseään syöttävän ärsykesilmukan. Summaatioteoriaan liittyy malli, jonka mukaan hermostossa on kontrollijärjestelmä, joka yleensä estää summaation kehittymisen. Tämän mukaan kontrollijärjestelmän vaurioituminen johtaa patologisiin kiputiloihin. William Noordenbos ( ) esitti, että ohuet ääreishermosyyt välittävät kipua, kun taas paksut hermosyyt estävät kivun välittymistä. Ohuiden säikeiden suhteellisen osuuden kasvaminen johtaa summaatioon ja patologiseen kipuun. Näiden ajatusten pohjalta Ronald Melzack (1929 ) ja Patrick Wall ( ) julkaisivat porttikontrolliteorian 1965 (kuva 2). Kivuntutkimuksen merkittävimmät edistysaskeleet 1970-luvulla olivat endogeenisten opioi dien ja opioidireseptorien löytäminen. Nämä havainnot johtivat nopeasti myös kliinisiin sovelluksiin. Keskushermoston plastisuudesta eli kivun säätelyssä tapahtuvista pitkäkestoisista muutoksista ärsykkeiden laadun, voimakkuuden ja keston mukaan, tuli 1980-luvun puolivälissä keskeinen kivuntutkimuksen alue. Kivun perustutkimus lisääntyi voimakkaasti, ja opittiin koko ajan lisää esimerkiksi tulehdusreaktion yhteydessä tapahtuvista neurokemiallisista muutoksista perifeerisissä kudoksissa ja keskushermostossa, kivun säätelyyn osallistuvista välittäjäaineista ja reseptoreista ja kasvutekijöiden osuudesta kivun kroonistumisessa. Molekyylibiologian uusien menetelmien avulla pystytään seuraamaan kivun aktivoimien geenien välittämiä muutoksia esimerkiksi kivun muunteluun osallistuvien proteiinien synteesissä. 86

3 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Kalso Kuva 2. Ronald Melzack ja Patrick Wall julkaisivat 1965 porttikontrolliteorian, jota puutteistaan huolimatta pidetään yhä keskeisimpänä yrityksenä selittää kivun säätelyä selkäytimen tasolla. Teoria keskittyy selkäytimen takasarven neuronien välisiin vuorovaikutuksiin. Neljä tärkeää neuronityyppiä ovat: nosiseptiivinen primaari afferentti, myeliinitupellinen, ei-nosiseptiivinen primaari afferentti, projektioneuroni ja substantia gelatinosan välineuroni. Inhibitorisen väli- eli interneuronin (SG) toiminta estää (-) projektioneuronia (T) vähentäen aistitun kivun voimakkuutta. Matalan aktivaatiokynnyksen paksu myeliinitupellinen neuroni (L) aktivoi (+) interneuronin. Kivulialle ärsykkeille selektiivinen ohut myeliinitupeton nosiseptori (S) sitä vastoin estää (-) inhibitorisen interneuronin toimintaa, jolloin projektioneuronin aktiivisuus lisääntyy sekä suoran että epäsuoran stimulaation seurauksena. Aivojen toiminnallinen kuvantaminen oli luvun suuria läpimurtoja. Tämä tutkimusalue on avannut aivan uudenlaiset mahdollisuudet kivun sensorisen ja emotionaalisen osuuden ymmärtämiselle sekä kivun kognitiviisen prosessoinnin tutkimiselle. Tätä tutkimusaluetta käsitellään yksityiskohtaisemmin tuonnempana. Perintötekijöiden osuutta kipumekanismeissa on alettu tutkia intensiivisemmin 1990-luvulta lähtien. Varsinaiset läpimurrot ovat tapahtuneet 2000-luvulla. Hiirikantojen tiedetään perimänsä pohjalta reagoivan hyvin eri tavalla mm. erilaisiin kipuärsykkeisiin, hermovaurioihin ja kipulääkkeisiin. Samoja ilmiöitä on osoitettu myös ihmisillä. Geneettiset tekijät osallistuvat sekä kivun sensoriseen havaitsemiseen (esim. µ-opioidireseptoria säätelevän geenin polymorfismi, hermon toimintaa säätelevän Na + -kanavan geneettiset häiriöt), emotionaaliseen vasteeseen (neuropeptidi Y:n genetiikka), stressin vaikutuksiin (5-HT:n polymorfismi) ja opioidien tehoon (µ-opioidireseptoria säätelevän geenin ja opioidien keskushermostopitoisuuksia säätelevän transportteriproteiinin, P-glykoproteiini geenin ABCB1/MDR1:n polymorfismi, kodeiinia morfiiniksi muuntavan CYP-isoentsyymin 2D6:n toimintaa säätelevän geenin polymorfismi). Perimän osuutta voidaan selvittää monella tasolla: joko yksittäisen geenin toiminnan vaikutuksia, usean geenin yhteisvaikutuksia tai perintötekijöiden osuutta yleensä (esim. kaksostutkimuksen avulla). Koska kipu on tärkeä viestijärjestelmä, on ymmärrettävää, että sen toiminta ei voi olla yhden geenin varassa. Kivun eri osatekijöitä säätelevät sadat eri geenit yhdessä ympäristötekijöiden kanssa. On kuitenkin olemassa harvinaisia yhden geenin mutaatioita, jotka voivat aiheuttaa synnynnäisiä kiputiloja tai kivuttomuutta. Kuvassa 3 kerrotaan sensorisen hermon jänniteherkän Na + -kanavan Na v 1.7:n geenin mutaatioista, jotka johtavat edellä mainittuihin tiloihin. Na + -kanavien geneettinen säätely: kipua ja kivuttomuutta Eija Kalso Perimän osuutta kivunsäätelyjärjestelmän ja yksilöllisen kipukokemuksen taustalla on alettu tutkia voimakkaasti tällä vuosikymmenellä. Koska kipu on tärkeä varoitussignaali kehoa uhkaavasta kudosvau riosta, on ymmärrettävää, että useat geenit turvaavat kivun geneettistä säätelyä. Muutamia harvinaisia yhden geenin mutaatioita, jotka 87

4 II Kivun fysiologia ja mekanismit Kuva 3. Na v 1.7-kanavan α-alayksikön mutaatiot, jotka liittyvät geneettisiin kipuoireyhtymiin (PE ja PEPD, ks. teksti) sekä kyvyttömyyteen aistia kipua (CIP). A) Na v 1.7-kanavaa säätelee SCN9A-geeni, joka koostuu 26 koodaavasta eksonista. Tunnetut kliinisiin tiloihin yhdistetyt Na v 1.7-kanavan mutaatiot on merkitty seuraavasti PE = *, PEPD = ^ ja CIP = #. B) Na v 1.7-kanavan α-alayksikön kaavakuva esittää 4 aluetta (D1-D4), joissa kussakin on 6 solukalvon läpi menevää yksikköä. Kuvassa esitetään perinnöllisiin tiloihin (PE, PEPD ja CIP) liittyvien mutaatioiden vaikutus ionikanavaproteiinin aminohappojärjestykseen. aiheuttavat synnynnäistä kivuttomuutta tai intensiivistä kipua, on kuitenkin kuvattu. Vaikutuksiltaan merkittävimmät mutaatiot liittyvät hermon aktiopotentiaalin säätelyssä tärkeiden Na + -kanavien toimintaan. Na + -kanavien toiminnasta ja säätelystä Jänniteherkät Na+-kanavat osallistuvat aktiopotentiaalin syntyyn ja siten hermon sähköisen toiminnan säätelyyn. Na+-kanavat ovat solukalvon proteiineja, jotka koostuvat suuresta α-alayksiköstä (joka muodostaa jänniteherkän ja ioniselektiivisen aukon) ja pienemmistä β-alayksiköistä (jotka voivat muunnella Na+-kanavan kinetiikkaa ja jänniteherkkyyttä). Tällä hetkellä tunnetaan Na+-kanavan α-alayksikön yhdeksän isomeeriä, joita on kullekin spesifisellä tietyllä keskus- tai ääreishermoston alueel la. Kivun kannalta näistä kiinnostavin on tyyppi IX α-alayksikkö Na v 1.7, jonka toimintaa säätelevä geeni SCN9A sijaitsee kromosomissa 2. Na v 1.7 ilmentyy pääasiassa takajuuriganglion ja sympaattisten ganglioiden neuroneissa. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella 88

5 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Kalso Na v 1.7:ä löytyy erityisesti neuronin ulokkeiden alueilta, joissa hermosolun aktivoituminen käynnistyy. Suurin osa takajuuriganglion Na v 1.7:ä ilmentävistä neuroneista on nosiseptiivisiä. Na v 1.7:n lisäksi myös Na v 1.8 ja Na v 1.9 ilmentyvät lähinnä nosiseptiivisissä sensorisissa neuroneissa. Na v 1.7 tuottaa nopeasti aktivaation ja inaktivaation ja se on tärkeä hermon sähköisen impulssin alkuvaiheessa. Se toimii kynnyskanavana, joka vahvistaa heikkoja depolarisaatioita, jolloin neuronin jännite nousee stimuloimaan Na v 1.8:n, joka käynnistää aktiopotentiaalin depolarisaatiovaiheen. Na v 1.7 toimii näin eräänlaisena kipuviestin portinvartijana perifeerisissä nosiseptoreissa. Useat tulehduksen välittäjäaineet kuten prostaglandiinit, adenosiini ja serotoniini muuntelevat jänniteherkkien Na + -kanavien sähköfysiologisia ominaisuuksia esimerkiksi lisäämällä niiden aktivoitumista ja inaktivoitumista. Näin inflammaatio voi herkistää nosiseptiivisia neuroneja. Kun hiireltä on poistettu takajuuriganglion nosiseptiivisten neuronien Na v 1.7:ä säätelevä geeni (SCN9A), muuttuu kuumakivun kynnys vain vähän, eikä mekaanisen kivun kynnysarvo muutu lainkaan. Myöskään kylmä-ärsykkeistä aktivoituvien ionikanavien toiminta ei muutu. Tulehdusreaktio ei kuitenkaan aiheuta kipua näillä hiirillä, mutta hermovauriota seuraa neuropaattinen kipu kuten hiirillä, joilla SCN9A toimii normaalisti. Perinnöllisiä Na v 1.7-kanavan toimintahäiriöstä aiheutuvia kiputiloja Primaarinen tai idiopaattinen erytermalgia (erytromelalgia, PE) on autosomaalinen dominantisti periytyvä tila, johon liittyy symmetrinen kohtauksittainen polttava kipu, punoitus ja kuumotus jalkaterissä, säärissä ja joskus käsissä. Oireet ilmaantuvat ensimmäisten kymmenen elinvuoden aikana. Tilan edetessä eryteemaa voi ilmaantua myös reisiin, nenänpäähän, korvalehtiin ja leukaan. Aluksi kipu on kohtauksittaista, mutta myöhemmin se saattaa muuttua jatkuvaksi. Primaarista erytermalgiaa sairastavien potilaiden sukulaisilla tehdyn geenikytkentäanalyysin perusteella mutaatio paikannettiin kromosomiin 2. Haplotyyppianalyysi ja rekombinaatiotutkimukset kohdensivat mutaa tiot SCN9A-geeniin. Primaarisessa erytermalgiassa SCN9A-geenin mutaatio johtaa Nav1.7-kanavan aktivoitumiseen tavallista pienemmällä depolarisaatiolla ja kanava pysyy myös tavallista pitempään aktivoituneena. Näiden muutosten seurauksena takajuuriganglion kipua välittävät neuronit ovat voimakkaasti herkistyneitä. Paroksysmaalinen ekstreemi kiputila (PEPD, paroxysmal extreme pain disorder) on myös autosomaalinen dominantisti periytyvä oireyhtymä, johon kuuluu kohtauksellisia äkisti alkavia voimakkaita kipuepisodeja, joihin liittyy kivuliaan ruumiinosan punoitus. Syndroomaan liittyy neljä erityyppistä kiputilaa. Ensimmäinen muoto alkaa syntymästä ja siihen kuuluu punoitus ja kipu pakaroissa, joista oireet leviävät reisien takapuolta pitkin jalkapohjiin. Rektaalinen kipu aktivoituu usein ulostamisen yhteydessä ja se on voimakkaimmillaan lapsuudessa. Polttava kipu ja punoitus laajenevat peräaukosta alaraajoihin. Kipukohtaus kestää noin tunnin. Okulaarisessa muodossa intensiivinen polttava kipu kestää sekuntia. Kipua seuraa silmän sidekalvon ja luomien muutaman minuutin kestävä punoitus ja turvotus. Molemminpuoliseen alaleuan kiputilaan liittyy kivuliaan alueen punoitus ja autonomisia oireita (lisääntynyt syljen eritys, kyynelehtiminen ja nenän vuoto). Paroksysmaalisen ekstreemin kiputilan geenimutaatio on myös paikallistettu SCN9A-geeniin. Mutaation seurauksena Nav1.7-kanavan α-alayksikön inaktivaatio on häiriintynyt. Perinnöllinen Nav1.7-kanavan toimintahäiriöstä aiheutuva kyvyttömyys aistia kipua CIP on lyhennys sanoista congenital indifference to pain. Kyseessä on autosomaalinen resessiivinen periytyvä tila, jossa henkilö ei pysty laisinkaan aistimaan kipua, vaikka tuntoaisti toimii muuten normaalisti. Kipua aistimattomat henkilöt vaurioittavat usein lapsena kielensä ja huulensa, koska niiden pureminen ei aiheuta kipua. Heillä on myös paljon huomaamatta jääviä murtumia ja muita kudosvaurioita. Tämän oireyhtymän genetiikan jäljille päästiin tutkittaessa pakistanilaisia perheitä, joiden pojat hankkivat tuloja toreilla kävelemällä tulisilla hiilillä tai pistämällä veitsen olkavarren läpi. CIP:in liittyvä SCN9A-geeniin mutaatio johtaa Nav1.7-kanavan toimimattomuuteen. 89

6 II Kivun fysiologia ja mekanismit Näiden voimakkaita kiputiloja tai kivuttomuutta aiheuttavien mutaatioiden lisäksi saattaa SCN9A-geeniin polymorfialla olla merkitystä myös yksilöiden välisen kipuherkkyyden vaihtelun tai pitkittyvän kivun kehittymisen taustalla. Näiden esimerkkien perusteella on myös helppo ymmärtää, että Na + -kanavat ovat tärkeitä kipulääketutkimuksen kohteita. Monet neuropaattisen kivun lääkkeet, esimerkiksi karbamatsepiini ja amitriptyliini ovat Na + -kanavasalpaajia. Voiko kipua mitata? Eija Kalso Tutkimustyön ohella kivun mittaamista tarvitaan kliinisten hoitovasteiden seurannassa. Ilman mitattavaa suuretta tulosten tilastollinen käsittely on vaikeaa. Hoitovasteiden arvioinnissa kivun mittaaminen on tärkeä osa muiden mittareiden, kuten toimintakyvyn tai työhönpaluun, ohella. Akuutin kivun kehittymistä voidaan mitata ja seurata periaat teessa kuten verenpainetta tai kuumekäyrää. Näin raportoinnissa siirtyy eteenpäin potilaan kokeman kivun määrä hoitohenkilökunnan näkemyksen asemesta. Erilaisilla kipuasteikoilla pyritään selvittämään lähinnä kivun voimakkuutta. Kipusanastot valottavat myös kivun affektiivista ja emotionaalista puolta. Ne antavat myös viitteitä kiputilan patofysiologiasta. Kipuasteikot Yleisimmin käytetty kipumittari on visuaalinen analogiasteikko eli VAS (visual analogue scale). Alkuperäisessä muodossaan se on 10 cm pitkä vaakasuora jana. Potilas merkitsee janan leikkaavan pystyviivan kohtaan, jonka arvioi kuvaavan kipunsa voimakkuutta. Janan vasen ääripää vastaa tilannetta, jossa potilaalla ei ole lainkaan kipua, oikea ääripää puolestaan pahinta mahdollista kipua (kuva 4A). Janasta on kehitetty erilaisia versioita, jotka helpottavat sen käyttöä kliinisessä työssä. Janan asemesta voidaan käyttää punaista kipukiilaa, jolloin asteikon kasvaminen punaisemmaksi havainnollistaa ja yksinkertaistaa kipujanan käyttöä esimerkiksi postoperatiivisessa tilanteessa (kuva 4B). Lapsia varten on kehitetty kasvoasteikko, jossa viidellä erilaisella ilmeellä kuvataan kivun voimakkuutta (kuva 4C). Visuaalisen asteikon ohella voidaan käyttää myös sanallisia asteikkoja (VRS, verbal rating scale, kuva 4D). Kipu voi olla voimakkuudeltaan esimerkiksi seuraavasti: 0 = Kipua ei ole lainkaan. 1 = Kipu on lievää. 2 = Kipu on kohtalaisen voimakasta. 3 = Kipu on voimakasta. 4 = Kipu on sietämättömän voimakasta. Kipusanastot Potilaan käyttämän sanallisen kuvailun avulla pystytään valottamaan potilaan kipukokemuksen sensorisia ominaisuuksia, affektiivisia piirteitä sekä myös arvioimaan kivun voimakkuutta. Ronald Melzack loi ensimmäisen sanallisen kipumittarin McGillin yliopistossa vuonna Sen pohjalta Heikki Ketovuori kehitti vastaavan suomenkielisen vakioidun sanallisen kipumittarin vuonna Siinä kullekin mittariin otetulle kipusanalle on määritelty numeerinen arvo edustamaan sanan kuvaaman kivun voimakkuutta (taulukko 1). Kunkin luokan sisällä siirtyminen sanasta toiseen merkitsee tilastollisesti merkitsevää kivun voimakkuuden muutosta. Potilaan valitsemien kipusanojen numeeristen arvojen keskiarvo on niin kutsuttu kipuindeksi, joka kuvaa potilaan senhetkisen kivun voimakkuutta. Toisena tunnuslukuna käytetään valittujen sanojen lukumäärää. Sanallisella kuvailulla pystytään jossain määrin erittelemään toisistaan akuutti ja krooninen kipu. Akuutista kivusta kärsivät potilaat käyttävät kipunsa kuvaamiseen useammin sensorisia kipuluokkia (fyysinen ja terävä paine, kuumotus, ajallisesti rytminen kipu, puutuminen) kuin kroonisesta kivusta kärsivät. Jälkimmäisten kiputilojen kuvaamisessa korostuvat affektiiviset kipusanat (pelkoon, ahdistavuuteen ja ärsyttävyyteen liittyvät sanat). Yleistä ahdistuneisuutta ja tuskastuneisuutta kuvaavat kipusanat lisääntyvät samalla kun kokemusta erittelevät sensoriset kuvaukset vähenevät ja menettävät merkitystään. 90

7 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Kalso Kuva 4. Neljä erilaista kipumittaria. A) Kipujana on 10 cm pitkä. Se on jatkumo vasemman pään tilanteesta ei kipua oikean ääripään pahimpaan mahdolliseen kipuun. B) Kipujanan asemesta voidaan käyttää kipukiilaa, jonka kanta on 10 cm tai 50 cm. Kiila on väriltään punainen. Kiilaan tai janaan voidaan liittää liikuteltava pystysuora viiva, jota potilas siirtää arvioimaansa kohtaan. Numeroasteikko on sijoitettu kiilan taakse. C) Lapsia varten on kehitetty ilmeasteikko, jolta lapsi valitsee kasvot, jotka parhaiten viestittävät hänen kokemansa kivun määrää. D) Visuaalisen asteikon ohella voidaan käyttää myös sanallisia asteikkoja. 91

8 II Kivun fysiologia ja mekanismit Taulukko 1. Suomenkielinen sanallinen kipumittari: luokat, kipusanat ja niiden vastaavat voimakkuusarvot VAS-asteikolla (mm). (Mukaellen: Ketovuori H, Pöntinen P J. A pain vocabulary in Finnish The Finnish pain questionnaire. Pain 1981; 11: Luokka kipusana mm Luokka kipusana mm Ajallisuus Paine aaltoileva 32 pistävä 45 kohtauksittainen 50 lävistävä 63 jatkuva 73 läpitunkeva 72 tykyttävä 40 Viilto jumputtava 59 terävä 43 jyskyttävä 76 vihlova 55 Sijainti viiltävä 63 pinnallinen 19 repivä 79 toispuolinen 45 Kuristus säteilevä 55 vyömäinen 27 syvä 73 puristava 46 Veto: kouristava 63 nykivä 30 tukahduttava 73 tempova 52 musertava 82 riuhtova 73 Autonominen Termaalinen närästävä 24 kuumottava 23 kuvottava 48 paahtava 44 tainnuttava 76 polttava 63 Pelko tulinen 72 pelottava 29 Jännitys kauhea 50 ärsyttävä 39 karmiva 71 ahdistava 58 Arvio tuskastuttava 73 lievä 9 kiusallinen 27 kova 57 sietämätön 80 tappava 93 92

9 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Kalso Kivun arviointi kasvojen ilmeistä ja käyttäytymisestä Kaikki potilaat eivät pysty itse raportoimaan kipunsa voimakkuutta. Tällöin arvio perustuu potilaan käyttäytymisen ja kasvojen ilmeiden arvioon. Luvussa 48 käsitellään dementiaa sairastavan potilaan kivun arviointia. Kasvojen ilmeitä on tutkittu paljon paitsi menetelmänä arvioida toisen henkilön kokemaa kipua myös kipukokemuksen siirtymistä emotionaalisten peilisolujen välityksellä ulkopuolisen arvioijan kokemukseksi. Tutkimuksissa on havaittu, että empaattiseen kokemukseen pystyvät henkilöt arvioivat tarkemmin toisen henkilön kokemaa kipua. Pääsääntöisesti ulkopuolinen arvioi toisen henkilön kokeman kivun heikommaksi kuin kipua kokeva henkilö itse (kuva 5). Kuva 5. Neljä pitkäaikaisesta kivusta kärsivää potilasta arvioi kipunsa lepotilassa ja kivun voimistuttua kivuliaan liikkeen yhteydessä (punaiset pallot). Kymmenen ulkopuolista koehenkilöä arvioi potilaan kivun voimakkuuden kyseisissä tilanteissa otettujen kasvojen kuvien perusteella. Lähde: Saarela M V, Hlushchuk Y, C de C Williams A, Schürmann, Kalso E, Hari R. The compassionate brain: Humans detect intensity of pain from another s face. Cerebral Cortex 2007; 17:

10 II Kivun fysiologia ja mekanismit Kivun tutkimusta laboratoriossa Eija Kalso Kuten edellä esitetystäkin ilmenee, saadaan kivuntutkimuksen kannalta ehkä oleellisin tieto kipupotilaista kliinisten tutkimusten ja erilaisten hoitojen tehon perusteella. Kliinisen potilastutkimuksen rinnalla tarvitaan sekä koehenkilöillä että koe-eläimillä tehtäviä tutkimuksia. Koe-eläintutkimusta tarvitaan erityisesti kivun perusmekanismien tutkimuksessa ja uusien lääkeaineiden kehittämisessä. Osa koe-eläintutkimuksista voidaan joskus korvata koeputkessa (in vitro) tehtävällä tutkimuksella esimerkiksi soluviljelmissä, tai tietokoneella tehtävällä, vaikkapa lääkkeen vaikutuskohteena olevan reseptoriproteiinin sitoutumisalueiden matemaattisella mallintamisella, jota joskus nimitetään in silicotutkimukseksi. Lisäksi paljon tietoa esimerkiksi selkäytimen toiminnasta kivun välittymisessä ja säätelyssä on saatu nukutetuilla eläimillä tehdyillä tutkimuksilla. Kivun säätelyn monimutkaisuuden takia tarvitaan kuitenkin välttämättä myös hereillä olevalla koe-eläimellä tehtyjä fysiologisia ja farmakologisia tutkimuksia. Koe-eläinmallien kehitys viime vuosikymmeninä on tuonut erittäin paljon uutta tietoa patologisten kiputilojen, kuten hermovauriokivun, taustalla olevista neurobiologisista muutoksista. Kuten kliinisessä tutkimuksessakin, koe-eläintutkimusten suunnittelussa on tärkeintä oikeiden kysymysten hahmottaminen: eläimiä voi käyttää vain kokeissa jotka tuovat vastauksia merkityksellisiin kysymyksiin kivunsäätelyjärjestelmän toiminnasta. Viime aikoina on kiinnitetty erityistä huomiota koe-eläimillä tehtävien tutkimusten metodologiseen laatuun. Kuva 6. Kivun neurofysiologiset vasteet. Lyhyet ärsykkeet (CO 2 -laser, intrakutaaninen sähköärsytys) kohdistetaan satunnaistetuin voimakkuuksin ja ärsykevälein iholle (kädenselkään, sormeen). Mitataan seuraavia vasteita: tuovien nosiseptiivisten C-syiden aktiviteettia mikroelektroneurografialla (ENG); nosiseptiivista poistoheijastetta elektromyografialla (EMG); vegetatiivisia reaktioita, esim. ihon konduktanssia (skin conductance reaction, SCR); aivojen herätepotentiaaleja (EP). Reaktioita verrataan koehenkilön arvioimaan kivun voimakkuuteen (E). 94

11 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Jääskeläinen Kuva 7. Pulssioksimetriasta analysoidut autonomisen hermostoon vasteet iholle kohdistetuille lämpö- ja kuumakipuärsykkeille (43 C ja 48 C) sekä käden pitämiselle jääkylmässä vedessä enintään 90 sekuntia. HR = syketaajuus, ANSSI = pulssioksimetriasta laskettu autonomisen hermoston aktiivisuutta kuvaava indeksi. Lähde: Hamunen K, Kontinen V, Hakal E, Talke P, Paloheimo M, Kalso E. Effect of pain on autonomic nervous system indices derived from photopletysmography in healthy volunteers. Br J Anaesth 2012; 108: Vapaaehtoisilla koehenkilöillä kipua voidaan tutkia kohdistamalla ihoon lämpö- tai kylmäärsykkeitä, sähköistä ärsytystä tai kemiallisia aineita. Iskeemisen kivun mallina on käytetty käden avaamista ja nyrkistämistä verenpainemansetin estäessä hapekkaan veren pääsyn raajaan. Hampaan pulpaan kohdistettu sähköärsyke, YAG/ thullium-laserilla aikaansaadut, iholle kohdistettavat lyhyet lämpöpulssit sekä intrakutaaninen sähköärsytys ovat yleisimpiä koehenkilöille tehtäviä testejä. Paitsi koehenkilön ilmoittamaa kipukynnystä ja kivun määrää, voidaan kivun voimakkuutta arvioida väistöheijasteen avulla. Heijasteen voimakkuutta voidaan mitata kyseisen lihaksen pintasähkömyogrammilla. Nopean kipuärsykkeen aiheuttamia ihon konduktanssimuutoksia voidaan myös mitata. Muita autonomisen hermoston kautta välittyviä mitattavia kipureaktioita ovat sydämen syketaajuus, hengitystiheys ja muutokset paikallisessa verenkierrossa. Kuvissa 6 ja 7 on esitetty kokeellisen kivun neurofysiologisia vastineita. Kudosvaurioon, tulehdukseen ja hermovaurioon liittyy mekanismeja, joita yllä kuvatut nopeat ärsykkeet eivät valaise. Tämän vuoksi on kehitetty kokeellisia malleja, joissa aiheutetaan lievä paikallinen kudosvaurio, esimerkiksi palovamma, tai tulehdusreaktio (ihonsisäinen kapsaisiini-injektio), joiden yhteydessä voidaan seurata kohde-elimen sekä ääreis- ja keskushermoston vasteita tapahtumalle. Näiden kiputestien avulla pyritään paitsi selvittämään kivun fysiologiaa, myös tutkimaan uusilla mekanismeilla vaikuttavien kipulääkkeiden käyttökelpoisuutta edellä mainituissa kiputiloissa. Kivun funktionaalinen kuvantaminen Satu Jääskeläinen Aivojen toiminnallisten kuvantamismenetelmien avulla voidaan objektiivisesti mitata kivun havaitsemiseen ja säätelyyn liittyvien aivorakenteiden toimintaa, niiden muutoksia kliinisessä kivussa 95

12 II Kivun fysiologia ja mekanismit ja vasteita hoidoille. Aivojen hermosolujen toimintaa voidaan mitata suoraan reaaliajassa neurofysiologisin menetelmin elektroenkefalografialla (EEG) ja magnetoenkefalografialla (MEG) sekä epäsuorasti sekuntien minuuttien viiveellä hemodynaamisin mittauksin funktionaalisella magneettiresonanssikuvauksella (fmri) ja positroniemissiotomografialla (PET), jolla voidaan mitata myös välittäjäainejärjestelmien toiminnan muutoksia kipupotilailla (taulukko 2). Toiminnallinen aivokuvantaminen on tähän mennessä osoittanut, että kipuaistimuksia käsitellään aivojen hermoverkoissa useissa rinnakkaisissa, samanaikaisissa prosesseissa: 1. Kivun sensorisessa koodauksessa ja orientaatiossa sensorimotorinen aivokuori ja insulan (aivosaareke) takaosa ovat ratkaisevassa roolissa. 2. Kipuaistimuksen käsittelyyn osallistuvia havaitsemiseen ja tarkkaavaisuuteen liittyviä rakenteita on anteriosessa insulassa ja singulumin etuosassa sekä etuotsalohkon lateraaliosissa ja päälaenlohkon alueella. 3. Kivulle annetaan tunnesisältö ja se nivoutuu muistijärjestelmään etuotsalohkon etubasaaliosissa ja tyvitumakkeissa sekä limbisessä järjestelmässä. Nämä keskushermostorakenteet eivät ole kivun käsittelylle spesifisiä, vaan niin kutsuttu kipumatriisi aktivoituu myös muiden läpitunkevien ärsykkeiden seurauksena sekä mielikuvaharjoitteissa. Kroonisen kivun aiheuttamaa keskushermoston uudelleenmuovautumista ja hermoverkkojen uudelleen kytkentöjä sekä niiden palautumista onnistuneen hoidon myötä voidaan jo mitata uusilla neurofysiologisilla ja kuvantamistekniikoilla. Aivokuvantaminen voi tulevaisuudessa auttaa kivun arvioinnissa, kroonisten kiputilojen erotusdiagnostiikassa ja kuntoutuksen suunnittelussa sekä hoitojen yksilöllisessä suunnittelussa. Hemodyynaamiset mittaukset Hemodynaamisissa mittauksissa oletuksena on, että aivojen verenvirtaus on suoraan verrannollinen paikalliseen hermosolujen aktivaatiotasoon eli lisääntynyt neuronaalinen aktiviteetti ilmenee paikallisena verenvirtauksen tehostumisena. Aivojen kuorikerroksen lisäksi PET- ja fmritekniikoilla päästään tutkimaan myös syvällä sijaitsevien aivorakenteiden toiminnan muutoksia kuva 3). fmri-tutkimus vaatii yleensä jonkinlaisen intervention: ulkoisen ärsykkeen tai hoidollisen toimenpiteen, jonka aiheuttamia muutoksia eri aivoalueiden verenvirtauksessa verrataan lähtötasoon. Uusilla fmri-tekniikoilla voidaan tutkia myös lepotilan aikaista aivoverkkojen toimintaa (resting state fmri, rs-fmri), mikä mahdollistaa aivoalueiden välisissä yhteyksissä tapahtuneiden muutoksien analyysin ilman tehtäväksi antoa. PET-tutkimuksessa voidaan interventiokoeasetelmien lisäksi monipuolisesti tutkia potilaiden ja verrokkien aivojen verenkierron, metabolian, välittäjäainepitoisuuksien tai reseptoritiheyksien perustasoeroja. Kokeellinen kipu Tähän mennessä eniten tutkimustietoa on kertynyt terveiden koehenkilöiden aivojen toiminnan muutoksista iholle, lihakseen tai sisäelimiin annettujen standardoitujen kipuärsykkeiden seurauksena. Akuuteissa kokeellisissa asetelmissa on voitu kartoittaa kivussa aktivoituvia aivoalueita ja analysoida kivun subjektiivista kokemusta muuntelevien tekijöiden, kuten ennakko-odotusten, tarkkaavaisuuden ja hoidollisten toimenpiteiden (puudutus, lääkitys, hypnoosi), vaikutusta ja anatomisia kohteita. Näin on muodostunut nykyinen kuvamme keskushermoston moniosaisesta, bilateraalisesta kipuverkosta, jonka muodostavien kortikaalisten ja subkortikaalisten anatomisten rakenteiden tehtävä kipuaistimuksessa alkaa vähitellen hahmottua. Koska kivun ja siihen liittyvän kudosvaurion uhan havaitseminen on yksilön eloonjäämisen kannalta oleellinen ominaisuus, on ymmärrettävää, että evoluutio on varmistanut kivun tunnistamisen moninkertaisella, molemminpuolisella systeemillä: insulan takaosaa lukuun ottamatta yhden tai kahdenkaan kipuverkon anatomisen osan vaurio ei vielä poista kivunhavaitsemis kykyä. Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että suurin osa tästä aiemmin kipumatriisiksi kutsutusta aivoverkostosta ei käsittele ainoastaan kipu- 96

13 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Jääskeläinen Taulukko 2. Kivuntutkimuksessa käytettyjä keskushermoston aktiivisuutta analysoivia kuvantamismenetelmiä. SPECT = yksifotoniemissiotomografia (single photon emission computed tomography) PET = positroniemissiotomografia (positron emission tomography) FMRI = toiminnallinen magneettikuvaus (functional magnetic resonance imaging) MEG = magnetoenkefalografia (magnetoencephalography) EEG = elektroenkefalografia eli aivosähkökäyrä (electroencephalography) Isotooppikuvauksella voidaan kartoittaa veren määrän ja välittäjäaineiden aineenvaihdunnan muutoksia seuraamalla radioaktiivisten merkkiaineiden leviämistä aivoissa. SPECT:ssa merkkiaineet sisältävät lyhyen puoliintumisajan radionuklideja, jotka hajotessaan tuottavat kukin yhden n. 150 kev:n fotonin. Menetelmä mittaa muutoksia paikallisessa aivoverenkierrossa (rcbf = regional cerebral blood flow), joka lisääntyy neuroniaktivaation ja sitä seuraavan lisääntyneen energiatarpeen myötä. PET-kuvaus perustuu lyhytikäisistä radioaktiivisista merkkiaineista vapautuvien positronien ja kudoksen vapaiden elektronien yhteentörmäyksessä (annihilaatiossa) syntyvien kahden, vastakkaissuuntaisen gammafotonin kolmiulotteiseen leikekuvaukseen PET-kameralla. Yleensä PET-tutkimuksessa käytetään radioaktiivisesti leimattua vettä tai hiili dioksidia. Radioaktiivisen emission määrä kuvastaa verenvirtauksen kasvua yhden, yleensä minuutin kestoisen kuvantamisen aikana. Aktivaation määrää verrataan eri tutkimustilanteissa. Aktivoituneet aivoalueet löytyvät PET:llä 4 7 mm:n tarkkuudella ja sen aikaerottelukyky on muutamia kymmeniä sekunteja. PET- kuvaukseen sisältyy aina pieni säderasitus, minkä vuoksi samalle henkilölle tehtävien PET- tutkimusten määrä on rajallinen. Aivoverenkierron lisäksi nykyisillä PET-merkkiaineilla voidaan mitata mm. aivojen hapenkäyttöä ja glukoosimetaboliaa sekä kivun modulaatioon osallistuvia välittäjäainejärjestelmiä ja reseptoreita (mm. opioidi, serotoniini, dopamiini). FMRI mittaa hermosolujen toiminnan aiheuttamia paikallisia muutoksia veren oksihemoglobiinin ja deoksihemoglobiinin pitoisuussuhteessa, joka suurenee aktivoitu neella aivoalueella lisääntyneen hapentarpeen ja verenkierron tehostumi sen seurauksena 4 6 sekunnin viiveellä neuronaalisesta aktivaatiosta. Tämä pitoisuussuhteen suureneminen aiheuttaa vähäisen muutoksen veren magneetti suudessa, BOLD eli blood oxygen level dependent -kontrastissa, mikä näkyy T2-painotteisen MRI-kuvan signaalin tehostumisena Menetelmällä mitataan voimakkaassa magneettikentässä veren happipitoisuuksien muutoksia. FMRI:n avulla aktivoituneet aivoalueet löytyvät jopa 1 mm:n tarkkuudella ja sen aikaerottelukyky on muutamia sekunteja. FMRI-tutkimus ei aiheuta koehenkilölle säderasitusta. Toimivissa aivosoluissa kulkee sähkövirtoja, joiden synnyttämiä heikkoja magneetti kenttiä voidaan mitata pään ulkopuolelta herkillä magneettikenttäantureilla. Anturit pidetään suprajohtavina 269 C:ssa nestemäiseen heliumiin upotettuina. Mitatun magneettikenttäjakauman perusteella voidaan laskea aktivaatiopaikka aivoissa, tyypillisesti aivokuoriuurteen seinämässä. MEG:n avulla voidaan seurata hyvin nopeita aivotapahtumia, sillä on kohtalaisen hyvä paikkatarkkuus, se heijastaa suoraan hermosolujoukkojen toimintaa ja sillä voidaan saada myös kvantitatiivista tietoa aktivaation voimakkuudesta eri aivoalueilla. EEG mittaa periaatteessa samoja aivotapahtumia reaaliajassa (millisekuntien aikaresoluutio) kuin MEG. Tavanomaisessa EEG-rekisteröinnissä paikannustarkkuus on kuitenkin heikompi. Suurempaa elektrodimäärä käyttäen (nk. high-resolution EEG, elektrodia) voidaan kuitenkin päästä paljon tarkempaan aivokuoren sähköisten lähteiden ja neuroniverkkojen toiminnan analyysiin myös EEG:llä ja herätevasterekisteröinneillä (SEP, CHEP, LEP; ks. luku 13). 97

14 II Kivun fysiologia ja mekanismit aistimuksia, vaan prosessoi kaikenlaisia sisäisiä ja ulkoisia merkityksellisiä, erottuvia tai uhkaavia ärsykkeitä. Lisäksi sen osat voivat aktivoitua myös muun kuin itseen kohdistuvan fyysisen kivun seurauksena, esimerkiksi muiden ihmisten kokemaa kipua katsottaessa tai kipua kuviteltaessa. Kaikkein toistetuimmin, kuvantamismenetelmästä riippumatta, on osoitettu talamuksen, insulan, sekundaarisen somatosensorisen aivokuoren (SII) ja anteriorisen singulaarisen aivokuoren (ACC) verenkierron lisääntyminen reaktiona erilaisiin kipuärsykkeisiin. Useimpien menetelmien (PET, EEG, MEG) spatiaalisen resoluution asettamien rajoitusten takia SII:n ja insulan erottaminen toisistaan on vaikeaa. Onkin ehdotettu, että näitä menetelmiä käytettäessä pitäisi puhua operkuloinsulaarisesta aivokuoresta pyrkimättä tarkempaan anatomiseen lokalisaatioon. Tämän alueen on todettu aktivoituvan lähes kaikissa tutkimuksissa ja molemmin puolin erilaisille kipuärsykkeille, samoin kuin monille muille eri aistikanavien kautta saapuville merkityksellisille tai läpitunkeville ärsykkeille. Insulan posteriorisen osan aktivaatio on liitetty kivun sensoriseen diskriminaatioon, kun taas anteriorisen, prefrontaalialueeksi suoraan jatkuvan insulan oletetaan osallistuvan kipuärsykkeiden emotionaaliseen ja kognitiiviseen jatkokäsittelyyn. Karkea somatotopia kasvoihin, käteen ja jalkaan annetuille kipuärsykkeille on voitu osoittaa muutamissa tutkimuksissa SI:llä, harvemmin SII:lla. Kivun intensiteetin koodaukseen osallistuvat samanaikaisesti molemmin puolin talamus, insula ja SII. Myös anteriorinen singulum, tyvitumakkeet (putamen) ja pikkuaivot sekä kontralateraalinen primaarinen somatosensorinen aivokuori SI ja supplementaarinen motorinen alue sekä ipsilateraalinen ventraalinen premotorinen alue aktivoituvat suhteessa kipuärsykkeen voimakkuuteen. Singulaarisen aivokuoren etu- ja keskiosat aktivoituvat useimmissa kivun kuvantamistutkimuksissa. Tämäkään aktivaatio ei riipu ärsykkeen modaliteetista tai käytetystä kuvantamismenetelmästä, mutta yksilöiden välillä singulumin aktivaatiossa on huomattavia eroja (katso alla). Singulum aktivoituu mediaalisen kipujärjestelmän kautta (talamuksen keskiviiva- ja intralaminaariset tumakkeet). ACC:n pregenuaalisen osan (BA 24b) aktivaation katsotaan liittyvän kivun emotionaaliseen komponenttiin, kun taas keskisingulumin etuosien (= kaudaalinen ACC; BA 24c) aktivaatio heijastaa kivun aiheuttamaa tarkkaavaisuusjärjestelmän aktivoitumista ja kognitiivista prosessointia, joka liittyy mm. motivoituneeseen käytösvasteeseen. Posteriorisen keskisingulumin kautta välittyvät motoriset vasteet ja orientaatioreaktio myös muihin ulkoisiin ärsykkeisiin kuin kipuun. Prefrontaalialueen on todettu aktivoituvan laajalti useimmissa hemodynaamisissa tutkimuksissa erilaisilla kipuärsykkeillä, mutta se ei koodaa kivun intensiteettiä vaan osallistuu kipuärsykkeiden spatiaaliseen havainnointiin, tunnesisältöön ja kehomuistiin sekä tarkkaavaisuuteen ja kivun ennakointiin. Kipuverkkoon kuuluvat myös posteriorinen singulum (BA 23), posteriorinen parietaaliaivokuori, hypotalamus, tyvitumakkeet (erityisesti nucleus accumbens, putamen), limbinen järjestelmä (amygdala, limbinen aivokuori) sekä parabrakiaalitumakkeet ja keskiharmaa. Yksilölliset erot kivun kokemuksessa heijastuvat sekä rostraalisen (pregenuaalisen) että kaudaalisen ACC:n (= keskicingulumin etuosa), SI:n ja prefrontaalialueen aktivaatiossa kuumakivulle. Kipuherkillä henkilöillä nämä alueet aktivoituvat konstantisti ja voimakkaasti, kun taas samaa kipua hyvin sietävillä henkilöillä ne eivät aktivoidu merkitsevästi. Kontralateraalisen talamuksen, insulan ja SII:n aktivaatioissa ei sen sijaan ole todettu merkitsevää yksilöiden välisen kipuherkkyyden eroihin liittyvää vaihtelua. Kuvantamistutkimuksissa on kartoitettu myös kokeellisen kivun lievittymistä välittäviä rakenteita. Suuri osa kipuaistimuksen syntyyn liittyvistä alueista osallistuu aivojen kuorikerrokselta alas suuntautuvaan sisäsyntyiseen kivun modulaatioon ja ne aktivoituvat myös opioidi- ja lumeanalgesiassa. Tärkeimmät näistä sijaitsevat singulumin alueella sekä otsalohkon etuosissa (dorsolateraalinen, ventromediaalinen ja orbitofrontaalinen PF), joista on hyvät yhteydet striatumiin ja keskiharmaaseen sekä toisaalta parietaalialueelle. Hypnoosin aiheuttama analgesia välittyy keskisingulumin etuosan kautta, opioidien analgeettinen vaikutus ja opioidireseptorivälitteinen lumevaikutus sijoittuvat pregenuaalisen ACC:n alueelle, kun taas 98

15 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Jääskeläinen lumeakupunktion vaikutus välittyy posteriorisen keskisingulumin kautta. Samoilla alueilla on runsaasti opioidireseptoreita. Kaikkiaan aivoverkkojen aktivaatiot kokeellisille kipuärsykkeille ovat hyvin yksilöllisiä ja riippuvat paitsi ärsykkeen ominaisuuksista, myös mm. tilanteesta, yksilön mielentilasta ja aiemmista kokemuksista. Uusin tutkimus on kuitenkin esittänyt, että fmri:llä olisi mahdollista tunnistaa yksilöllinen kipunimikirjoitus (pain signature) aivoaktivaatiokuviosta ja sen perusteella jopa arvioida yksilön kulloinkin kokeman kivun voimakkuutta. Alustava löydös on kiinnostava, mutta kuvantamistutkimusten mahdollinen käyttö kivun objektiiviseen mittaamiseen vaatii vielä paljon lisätutkimusta terveilläkin, ja kliiniset soveltavat tutkimukset odottavat vielä tekijäänsä. Kliininen kipu Kliinisen kivun kuvantamistutkimuksia on tehty kokeellisia töitä vähemmän ja potilasryhmät ovat olleet usein pieniä ja heterogeenisiä sekä kivun lokalisaation että etiologian suhteen. Yksilöiden välisiin eroihin kipuverkon aktivoitumisessa tai inaktivoitumisessa ei tähänastisissa kliinisen kivun funktionaalisissa kuvantamistutkimuksissa ole riittävästi kiinnitetty huomiota. Ryhmätasolla on saatu tietoa keskushermoston kipuverkon toiminnasta erilaisissa neuropaattisissa sekä tuki- ja liikuntaelin peräisissä kiputiloissa, sarjoittaisessa päänsäryssä ja migreenissä, CRPS:ssa (complex regional pain syndrome), alaselkäkivussa, fibromyalgiassa, iskeemisessä sydänkivussa, ärtynyt paksusuoli -oireyhtymässä sekä syöpäkivussa. Päinvastoin kuin kokeellisessa kivussa kroonisessa kliinisessä kivussa on usein havaittu kontralateraalisen talamuksen verenkierron vähentyneen perustason mittauksissa verrattuna toiseen puoleen, terveisiin verrokkeihin tai saman potilaan kivuttomaan vaiheeseen esimerkiksi stimulaattori- tai puudutushoidon aikana. Talaamisen aktiviteetin lisääntyminen ulkoisten kipuärsykkeiden seurauksena on myös vähäisempää kroonisilla kipupotilailla kuin terveillä verrokeilla. Talamustason heikentyneeseen neuronaaliseen aktiivisuuteen viittaavat löydökset liittyvät todennäköisesti ainakin osittain hermovaurio-kivussa vähentyneeseen tuntoaistin informaation kulkuun risteävässä spinotalaamisessa radastossa neurogeenisen häiriön seurauksena. Mukana on todennäköisesti kuitenkin myös toiminnallisempia tekijöitä, koska puoliero vaihtelee ja korjaantuu melko nopeasti onnistuneen hoitointervention jälkeen. Kroonisissa kiputiloissa monet sentraalisen kipuverkon osat (SI, SII, insula ja ACC) aktivoituvat heikommin kuin kokeellisessa kivussa. Kun kokeellisessa kivussa yleensä vastakkainen operkuloinsulaarinen aivokuori aktivoituu selvästi voimakkaammin kuin saman puoleinen, on hermovauriokivussa havaittu päinvastainen ilmiö: neuropaattinen allodynia aktivoi erityisen voimakkaasti saman puoleisen operkuloinsulaarisen aivoalueen. Tämän on ajateltu heijastavan normaalisti hiljaisen ipsilateraalisen spinotalaamisen radan aktivoitumista ja hemisfäärien välisen vastavuoroisen inhibition häiriintymistä hermovauriokivussa. Prefrontaalialueen aktiivisuuden taas on todettu lisääntyneen useammin ja voimakkaammin kroonisessa kliinisessä kivussa kuin kokeellisissa kipumalleissa. Prefrontaalialueen yliaktiivisuus kroonisessa kivussa on selitetty mm. tarkkaavaisuuteen ja ennakointiin liittyvien ilmiöiden korostumisella sekä spinolimbisen tai hypotalaamisen radaston toiminnan voimistumisella kipuinformaation välityksessä. Toisaalta tämän alueen aktivaatio voi liittyä myös sisäsyntyisen kivunhallintajärjestelmän ja laskevien jarruttavien ratojen lisääntyneeseen toimintaan kroonisessa kivussa. Yhteysanalyysein (functional connectivity analysis) on voitu osoittaa esimerkiksi, että ärtynyt paksusuoli -oireyhtymässä mediaalinen prefrontaalialue ei osallistu normaaliin tapaan kivun endogeeniseen inhibitioon yhteysasemana oikean lateraalisen frontaaliaivokuoren ja dorsaalisen aivosillan tai keskiharmaan välissä. Aivan viime vuosina rs-fmri on osoittanut, että aivojen lepotilaverkon (default mode network) toiminta on erityisesti häiriintynyt kroonisessa kivussa pääosin etiologiasta riippumatta. Etuotsalohkon toiminta ja yhteys parietaalialueille (precuneukseen) on heikentynyt, ja yhteys aivosaarekkeisiin vahvistunut suhteessa kivun kestoon ja voimakkuuteen. Tämänkaltainen kipuverkon osien välisten yhteyk sien toiminnallisten muutosten analyysi tarjoaa jatkossa hedelmällisemmän lähestymis- 99

16 II Kivun fysiologia ja mekanismit tavan kroonisen kivun mekanismien selvitykseen kuin pelkkä kivun käsittelyyn osallistuvien anatomisten rakenteiden kartoitus. Neurofysiologiset tutkimukset (EEG, MEG, TMS) Kivun aiheuttamia muutoksia spontaanissa aivosähkötoiminnassa on vaikea mitata, mutta uusimpien tutkimusten perusteella näyttää, että myös EEG:n taustatoiminnan kvantitatiivisten analyysien avulla, erityisesti eri aivoalueiden välisten yhteyksien muutoksia selvittämällä voidaan EEG-signaalista mitata aivojen lepoverkkojen toiminnan häiriöitä kipupotilailla. Näiden uusien analyysimenetelmien lisäksi herätevastetutkimuksia on käytetty pitkään ja tuloksellisesti aivosähkötoiminnan ja kipuradaston toiminnan muutosten sekä aivojen reorganisoitumisen tutkimiseen kokeellisessa ja kliinisessä kivussa (herätevastetutkimuksista tarkemmin luvussa 13). Neurofysiologiset herätevastetutkimukset mittaavat aivosähkötoiminnan muutoksia ulkoisille ärsykkeille. Ärsykkeeseen ajallisesti liittyvät jännitteenmuutokset erottuvat EEG:n ja MEG:n taustakohinasta useampia yksittäisiä vasteita keskiarvoistamalla. EEG- ja MEG-rekisteröinneillä voidaan reaaliajassa, millisekuntien aikaresoluutiolla, tutkia esimerkiksi kosketus- ja kipuärsykkeiden aiheuttamia aivosähkötoiminnan muutoksia. Näin hyvään ajalliseen tarkkuuteen ei päästä fmri- ja PET-tekniikoilla, joilla saadaan summakuva viimeisten muutamien sekuntien tai minuuttien aikana tapahtuneista verenkierron muutoksista eri aivoalueilla. EEG:n ja MEG:n lisäetuna on, että ne mittaavat aivokuoren pyramidisolujen aktiivisuuden muutoksia suoraan, eivät välillisesti, kuten aivojen verenkiertoa mittaavat tekniikat (fmri, PET). Syntyvien herätevasteiden jännitekenttien voimakkuus voidaan mitata ja niiden lähteet voidaan matemaattisesti mallintaen paikantaa aivojen eri osiin. MEG:llä on parempi paikannustarkkuus (2 5 mm:n luokkaa) aivojen kuorikerroksella kuin EEG:llä (2 3 cm luokkaa), koska mm. kallon ja aivokalvojen muodostama välikudos ei vaimenna ja sumenna MEG-signaalia, kuten EEG:tä. Syvällä sijaitsevien kortikaalisten lähteiden lokalisaatio on kuitenkin MEG:lläkin varsin epätarkkaa, eikä se ole EEG:llä ilman erikoiselektrodeja käytännössä lainkaan mahdollista. Syvien subkortikaalisten tumakkeiden, pikkuaivojen ja aivorungon toimintaa ei EEG- ja MEG-tutkimuksilla voida selvittää ilman invasiivisia syväelektrodeja. Uusilla, tarkoilla navigoivilla magneettistimulaatiolaitteilla (navigoiva transkraniaalinen magneettistimulaatio, ntms) on nykyään myös mahdollista kartoittaa kroonisissa kiputiloissa liikeaivokuorella tapahtuvia plastisia muutoksia (esimerkiksi neuropaattinen kipu, CRPS). Tuntoherätevastelähteiden (SEP, SEF) rekisteröinneillä on tutkittu aivokuoren plastisuutta kroonisissa käden kiputiloissa, kuten amputaation jälkeisessä kivussa sekä CRPS I:ssä käyttäen kivuttomia kosketusärsykkeitä. Molemmissa kiputiloissa käden kortikaalinen edustusalue SI:lla on pienentynyt ja huulen edustusalue siirtynyt normaalia mediaalisemmin, osittain entisen käden alueen tilalle. Tämä kortikaalinen uudelleenorganisoituminen on suoraan verrannollinen koetun kivun voimakkuuteen ja korjaantuu nopeasti analgeettisen intervention jälkeen niillä potilailla, joille saadaan myös kliininen vaste puudutehoitoon. CRPS:aan liittyvät kortikaaliset muutokset normaalistuvat myös spontaanin paranemisprosessin aikana kivun lievittymisen myötä vuoden seuranta-aikana. Samankaltainen plastinen muutos on todettu CRPS-potilailla ntmstutkimuksissa myös liikeaivokuorella (M1), jossa kipuoireen edustusalue on pienentynyt terveeseen puoleen verrattuna. Parillisia pulsseja käyttäen TMS-tutkimuksissa on myös osoitettu heikentynyt kortikaalinen inhibitio neuropaattisessa kivussa, kun taas kroonisessa TULE-kivussa aivokuoren sisäinen jarrujärjestelmä toimii normaalisti. Liikeaivokuoren sisäistä inhibitiota voidaan arvioida myös MEG-tekniikalla sentraalialueen 20 Hz:n rytmin reaktiivisuutta mitaten. Osalla potilaista CRPS-oirealue saattaa laajentua sairauden aikana, esimerkiksi vastakkaiseen raajaan, ja tähän liittyy poikkeava kosketusaistiinformaation kulku hemisfäärien välillä. Normaalisti toiseen raajaan annettu kosketus ärsyke synnyttää tuntoherätevasteen ainoastaan kontralateraalisella SI-alueella. Oireiden levittyä pei- 100

17 7 Kipu tieteellisen tutkimuksen kohteena Jääskeläinen likuvamaisesti toiseenkin käteen on kroonisella CRPS-potilaalla kuitenkin havaittu käden edustusalueiden molemminpuolinen aktivaatio SI:illä toispuoleisen ärsykkeen seurauksena. Näiden havaintojen valossa neurofysiologiset tutkimukset soveltuvat erityisesti kroonisten kiputilojen ja hoidollisten interventioiden aiheuttamien, aivokuorella tapahtuvien plastisten ilmiöiden tutkimiseen. Ne tarjoavat myös objektiivisen mittarin erityyppisten kroonisten kiputilojen sentraalisten mekanismien ja etiologian selvitykseen sekä erityisesti neuropaattisessa kivussa esiintyvien tuntohäiriöiden mittaamiseen (ks. tarkemmin luku 13). Välittäjäainejärjestelmien tutkimus (PET) Keskushermoston välittäjäainejärjestelmien tutkimuksella voidaan selvittää mm. erityyppisten kroonisten kiputilojen syntyyn vaikuttavia yksilönsisäisiä tekijöitä sekä analgeettisten hoitojen vaikutusmekanismeja ja tehoa. Välittäjäaine- PET-tutkimukset ovat selvittäneet dopamiini- ja opioidijärjestelmien tehtävää kokeellisen kipukokemuksen säätelyssä ja kroonisissa kasvokivuissa. Niiden avulla on tutkittu myös yksilöiden ja sukupuolten välisiä eroja sekä geneettisten tekijöiden merkitystä kivunsiedossa ja opioidi- tai lumeanalgesiassa. Katekoliaminergisen järjestelmän ja opioidijärjestelmän vastavuoroisten yhdysvaikutusten selvittäminen onkin jatkossa oleellista kivun sentraalisen inhibitorisen säätelyn ymmärtämiseksi. Terveille koehenkilöille annetun opioidin (alfentaniili) on osoitettu lisäävän endogeenisen dopamiinin kanssa kilpailevan dopamiini-d2-reseptorimerkkiaineen (raklopridi) sitoutumista tyvitumakkeiden ja talamuksen alueella sekä aivokuorella, mikä syrjäyttämisperiaatteen mukaisesti on merkki endogeenisen dopamiinipitoisuuden vähenemisestä synapsiraossa opioidivaikutuksen aikana (toisena selitysvaihtoehtona on lisääntynyt D2-reseptorimäärä). Alfentaniilin kipua lievittävä vaikutus ei ole sidoksissa D2/3-reseptorisitoutumisen muutoksiin aivokuorella, mutta sen mielialaa kohottava vaikutus liittynee endogeenisen dopamiinimäärän vähenemiseen posteriorisen cingulumin alueella. Psykofyysisesti mitatun kylmäkipukynnyksen on myös todettu PETtutkimuksessa riippuvan putamenin synaptisesta dopamiinipitoisuudesta: merkkiaineen matalaan D2-reseptorisitoutumiseen eli korkeaan endogeeniseen dopamiinipitoisuuteen liittyy toisaalta korkea kylmäkipukynnys, toisaalta alentunut kivun muuntelukyky toonisen kylmäkipuärsykkeen aikana. Kylmäkivun sietokyky on myös sitä parempi, mitä vähäisempää on D2-reseptorisitouminen ohimolohkon mediaalisella aivokuorella. Toisin sanoen yksilölliset erot tyvitumakkeiden dopamiinijärjestelmän toiminnassa selittävät kokeellisten kipukokemusten eroja. Dopamiini-opioidijärjestelmän ja kipukokemuksen välisiä yhteyksiä on selvitetty myös tutkimalla katekolioksimetyylitransferaasi- eli COMT-geenin val 158 met-polymorfian vaikutusta myy-opioidireseptorisitoutumiseen karfentaniili- PET-kuvauksella pitkäkestoisen kokeellisen kivun aikana. Synapsiraon COMT-entsyymiaktiivisuus on matala met/met-genotyypissä, mikä johtaa korkeaan dopamiinipitoisuuteen striatumin ulkopuolella sijaitsevissa synapseissa, joissa COMT on tärkeä dopamiinitason säätelijä. Tästä seuraava dopaminergisen, D2-reseptorivälitteisen toiminnan kroonisesti korkea aktivaatiotaso johtaa takaisinpalautemekanismilla enkefaliinipitoisuuden pienenemiseen ja kompensatoriseen myy-opioidireseptoritiheyden suurenemiseen, mikä voidaan mitata PET-tutkimuksessa merkkiaineen lisääntyneenä reseptorisitoutumisena. Toonisessa kipukokeessa henkilöillä, joilla oli met/ met-genotyyppi, havaittiin lisääntynyt karfentaniilisitoutuminen tyvitumakkeissa (striatum globus pallidus) ja amygdalassa sekä heikompi kyky aktivoida endogeeninen opioidijärjestelmä kuin heterotsygooteilla. Nämä henkilöt arvioivat subjektiivisen kipukokemuksensa sekä sensorisella että affektiivisella asteikolla voimakkaammaksi kuin heterotsygootit. Val/val-genotyyppiin, jossa dopamiini metaboloituu 3 4 kertaa tehokkaammin, liittyi vastakkainen tulos eli tehokas opioidijärjestelmävaste kipuun ja vähentynyt karfentaniilisitoutuminen dorsaalisessa anteriorisessa cingulumissa ja anteriorisessa talamuksessa. Kivun sentraalisen modulaation tehokkuus on siis riippuvainen katekoliamiini-opioidisysteemien välisestä, ainakin osin geneettisestä määräytyvästä 101