Alkoholin keskushermostovaikutukset ja riippuvuuden kehittyminen. Petri Hyytiä, FT, dosentti, yliopistotutkija Biolääketieteen laitos/farmakologia

Transkriptio

1 Alkoholin keskushermostovaikutukset ja riippuvuuden kehittyminen Petri Hyytiä, FT, dosentti, yliopistotutkija Biolääketieteen laitos/farmakologia Päihdepäivä Sidonnaisuudet Orion: tutkimusyhteistyö ja rahoitus Lundbeck: tutkimusrahoitus Alko: tutkimusrahoitus 1

2 Sisältö Alkoholin neurobiologiaa Alkoholiriippuvuuden kehittyminen Näkymiä alkoholiriippuvuuden lääkehoitoon Alkoholin neurobiologiaa Alkoholi primaariset vaikutuskohdat GABAerginen hermovälitys Glutamaterginen hermovälitys Toleranssi ja fyysinen riippuvuus 2

3 Etanolin tärkeimmät primaarit vaikutuskohdat keskushermostossa Reseptori GABA A -reseptori GABA (gamma-aminovoihappo) tärkein inhibitorinen välittäjäaine Glutamaattireseptorit glutamaatti tärkein eksitoiva välittäjäaine erityisesti NMDA-reseptori Nikotiiniasetyylikoliinireseptori 5-HT 3 -reseptori L-tyypin Ca 2+ -kanavat Etanolin vaikutus Cl - :n sisäänvirtauksen lisääntyminen inhibition lisääntyminen Ca 2+ :n sisäänvirtauksen estyminen eksitaation väheneminen Kationien sisäänvirtauksen lisääntyminen Kationien sisäänvirtauksen lisääntyminen Ca 2+ :n sisäänvirtauksen estyminen Etanolin vaikutus ionotrooppisiin reseptoreihin eri pitoisuuksilla: GABA-vaikutus tärkein pienillä pitoisuuksilla? 10 mm = 0.46 promillea 3

4 GABA A -reseptori Funktionaalinen reseptori voi koostua alayksiköistä: 1-6, 1-3, 1-3, Alkoholin vaikutuskohta? GABA A -reseptorin etanoliherkkyys in vitro riippuu reseptorin alayksikkökoostumuksesta Alhaiset etanolipitoisuudet (3 mm) aktivoivat GABA A -reseptorin, jos se sisältää -alayksikön. -alayksiköt esiintyvät yleensä yhdessä 4- ja 6-alayksiköiden sekä 3-alayksikön kanssa. Wallner et al. 2003, PNAS 100:

5 In vivo: -Alayksikön ekspression hiljentäminen (mediaalinen accumbens) vähentää alkoholin juomista Nie et al In vivo: 4-Alayksikön ekspression hiljentäminen (accumbens) vähentää alkoholin juomista Rewal et al

6 Etanolin vaikutuskohtien kartoittaminen NMDAreseptorin NR1-alayksikössä (kohdistettu mutageneesi) Spanagel 2009 Toleranssi ja fyysinen riippuvuus (+) Etanoli Vieroitustila Keskushermoston aktiivisuus Akuutti altistus Krooninen altistus (-) Toleranssi ja fyysinen riippuvuus ovat hermoston sopeutumisilmiöitä, jotka johtuvat lääkeaineen jatkuvasta läsnäolosta hermostossa 6

7 GABA A - ja NMDA-reseptorin toiminnalliset muutokset kroonisen alkoholialtistuksen yhteydessä GABA A -reseptorin herkkyys vähenee +EtOH - EtOH Normaali Akuutti altistus Krooninen altistus GABAerginen hermovälitys NMDA-reseptorin herkkyys kasvaa +EtOH - EtOH Normaali Akuutti altistus Krooninen altistus glutamaterginen välitys Magneettiresonanssispektroskopia (MRS): frontaalialueen (ACC) glutamaatti Hermann et al

8 Prefrontaalikorteksin glutamaatti nousee alkoholivieroituksen alussa A 13 B 20 Glutamate [mm} # Glutamate [mm] HC EW SA Diazepam [mg] HC Healthy controls EW Alcoholics in early withdrawal SA Alcoholics after 2 week abstinence Hermann et al Riippuvuuden kehittyminen Riippuvuuden neuroanatomia Positiivinen vahvistaminen: dopamiini Negatiivinen vahvistaminen: aivojen stressijärjestelmät Aivojen otsalohkon (PFC) merkitys 8

9 Toleranssi Mitä päihderiippuvuus on? (DSM-IV diagnostiset kriteerit) Tarve saada selvästi suurempia määriä ainetta päihtymyksen tai halutun vaikutuksen saavuttamiseksi tai Selvästi vähentynyt vaikutus käytettäessä jatkuvasti samaa määrää ainetta Vieroitusvaikeudet Aineelle tyypillinen vieroitusoireyhtymä tai Ainetta käytetään vieroitusoireiden välttämiseksi Pakonomaisen riippuvuuskäyttäytymisen malli (DSM-IV) Ainetta käytetään usein suurempia määriä tai pidempiä ajanjaksoja kuin on ollut tarkoitus Jatkuvaa halua tai epäonnistuneita yrityksiä vähentää tai kontrolloida aineiden käyttöä Paljon aikaa kuluu aineen hankintaan, aineen käyttöön tai aineen vaikutuksista toipumiseen Tärkeiden sosiaalisten, ammatillisten tai virkistystoimintojen lopettaminen tai vähentäminen aineen käytön takia Aineen käytön jatkaminen, vaikka käytön tiedetään jo aiheuttaneen tai pahentaneen pysyviä tai uusiutuvia fyysisiä ja/tai psykologisia ongelmia 9

10 Riippuvuussykli Akuutti mielihyvä / Kontrolloitu käyttö Geenit, ympäristö: ehdollistuminen, stressi Eskaloituva / Pakonomainen käyttö Riippuvuus Vieroitus Hermon sopeutumat Retkahdus Pitkäaikainen vieroitus Remissio? Päihderiippuvuuden kehittyminen Retkahdus Retkahdus Käyttö Suurkulutus Riippuvuus Humala Positiivinen vahvistaminen Päihdehimo Mielihyvä/Euforia Abstinenssi 10

11 Riippuvuuden neuroanatomia - Positiivinen vahvistaminen Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc Aivojen dopaminergiset radat Goodman & Gilman

12 Accumbens-tumake Säätelee motivaatiota: luonnolliset käyttäytymistä ylläpitävät ja palkitsevat ärsykkeet Suodattaa emotionaalista ja sensorista informaatiota ja integroi sen motoriseen suoritukseen Sopeuttaa käyttäytymisen vallitseviin olosuhteisiin ja ennakoi niitä Säätelee päihteiden akuutteja ja kroonisia vaikutuksia Kaikki riippuvuutta aiheuttavat aineet vapauttavat dopamiinia mesolimbisen dopamiiniradan neuroneista mutta eri mekanismeilla Stimulantit: DA:n takaisinoton esto synapsissa Alkoholi, opioidit, kannabis: DA-neuroneita estävän GABA-neuronin hiljentäminen Kaikki aineet: VTA:n glutamaattireseptoreiden plastiset muutokset 12

13 Alkoholi lisää dopamiinin vapautumista accumbenstumakkeessa ja striatumissa: positiivinen korrelaatio tuntemuksiin 138% 0.75 g/kg, 5-10 min aikana Miehet 1.15 Naiset % Urban et al Dopamiinineuroneiden ehdollistuminen: positiivinen ja negatiivinen ennustevirhe Bromberg-Martin et al

14 Dopamiini säätelee motivaatiota ja toimintaa striatumin D1- ja D2-reseptorien välityksellä Bromberg-Martin et al Dopamiinineuronien tuottamat ennusteet vahvistavat tai hillitsevät tulevia valintoja Ennustettua parempi Ennustettua huonompi Vahvistaa Rohkaisee DA Rankaisee Hillitsee 14

15 Alkoholiin liittyvä kuvasto aktivoi aivoja suurkuluttajilla (fmri) Yliopisto-opiskelijoita Suurkuluttajat: 58.6 alkoholiannosta viikossa edeltävien 3 kuukauden aikana Kohtuukäyttäjät: 4.5 annosta viikossa Ihssen et al Päihderiippuvuuden kehittyminen Retkahdus Retkahdus Käyttö Suurkulutus Riippuvuus Humala Positiivinen vahvistaminen Toistuvat humaltumiset Negatiivinen vahvistaminen Päihdehimo Euforia Päihdehimo Negatiivisten seurausten lievittäminen Abstinenssi Abstinenssi 15

16 Riippuvuuden neuroanatomia - Negatiivinen vahvistaminen Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc Eläinmalleissa alkoholivieroitukseen liittyy dopaminergisen hermovälityksen väheneminen Control Withdrawal Dopamiinin vapautuminen accumbens-tumakkeessa vähenee vieroituksen aikana DA-neuroneiden spontaani aktiivisuus VTA:ssa Vähenee alkoholivieroituksen aikana 16

17 Pitkäaikainen päihdekäyttö: D2/3-dopamiinireseptorien määrän väheneminen accumbenstumakkeessa Aivojen mesolimbisen motivaatio- ja palkitsemisjärjestelmän pitkäkestoinen toimintavaje vieroituksen jälkeen Luonnolliset palkkiot: pienentynyt kyky kohottaa dopamiinitasoja? Lisääntynyt motivaatio jatkaa päihdekäyttöä? Volkow & Fowler 2003 Dopamiinin sitoutumiskohtien vähentynyt määrä alkoholistien (Tyyppi 1) accumbens-tumakkeessa Kontrollit Alkoholistit * * Tupala & Tiihonen

18 CRH hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen -akselissa BNST PVN CRH - Aivolisäke - ACTH - Amyg + - Hippokampus Lisämunuainen Glukokortikoidit CRH: kortikotropiineja vaputtava hormoni, kortikoliberiini CRH hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen -akselissa BNST PVN CRH - Aivolisäke - ACTH - Amyg + - Hippokampus Lisämunuainen Glukokortikoidit Stressi CRH:n vapautuminen ACTH:n vapautuminen aivolisäkkeestä Lisääntynyt glukokortikoidien vapautuminen Glukokortikoidit: negatiivinen kontrolli PVN:ssa, lisääntynyt eritys amygdalasta 18

19 Ekstrahypotalaminen CRH aktiivinen stressitilassa ja alkoholivieroituksessa BNST PVN CRH Amyg Hippokampus CRH Medulla oblongata Sympaattiset stressivasteet Krooninen stressi aktivoi etuaivojen CRH-järjestelmää (erityisesti BNST:tä ja amygdalan keskustumaketta) ja välittää sympaattista stressiaktivaatiota. Prekliiniset mallit: CRH:n erittyminen vieroitustilassa, CRH-antagonistit vähentävät päihdekäyttöä kroonisesti altistetuissa eläimissä Reesusmakakeilla (Macaca mulatta) CRH-geenin alleeli lisää stressialttiutta ja alkoholinkulutusta T-alleelin kantajat: Lisääntynyt stressin aiheuttama CRH-geenin ilmentyminen? Isolaatiostressi lisää stressihormonien tasoja, jos taustalla häiriintynyt varhaiskehitys Lisääntynyt alkoholinkulutus MR: mother reared PR: peer reared Barr et al

20 Riippuvuuden neuroanatomia - Inhibitorinen kontrolli Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc PFC ja addiktio: Emootioiden säätely, inhibitorinen kontrolli ja päätöksenteko huumehimon ja intoksikaation aktivoimilla alueilla (fmri) Goldstein & Volkow

21 Frontokortikaalinen harmaan aineen kato alkoholisteilla 24.2 annosta (annos 10 g)/vrk 3 kk ajan ennen vieroitusta Abstinenssi 26.4 vk Riippuvuuden kesto 8 vuotta Suorituksen huononeminen neuropsykologisissa testeissä; korrelaatio frontaalialueen, insulan, hippokampuksen, talamuksen ja cerebellumin kanssa Chanraud et al Hermoston kumuloituvat sopeutumat riippuvuuden kehittyessä Pakonomaisuus kontrollin menettäminen Accumbens Striatum Prefrontaalikorteksi Amygdala Hermoston sopeutuminen käytön jatkuessa 21

22 Alkoholiriippuvuuden lääkehoito Naltreksoni ja sen farmakogenetiikka Muita lääkeaineita: Akamprosaatti Topiramaatti Ondansetroni Alkoholi vähentää karfentaniilin sitoutumista -reseptoriin: endogeenisten opioidien vapautuminen accumbens-tumakkeessa ja orbitofrontaalikorteksissa? Mitchell et al

23 Accumbens-tumake: suurempi -reseptorien määrä alkoholisteilla Alkoholistit Kontrollit Alkoholistit Kontrollit Opiaattiantagonisti alkoholismilääkkeenä? Heinz, A. et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Alkoholin vapauttama -endorfiini inhiboi GABAergisiä interneuroneita DA-neuronien stimulaatio ja alkoholin palkitsevat vaikutukset? Naltreksonin vaikutuskohta? 23

24 -opioidireseptorigeenin variantit: farmakogenetiikka ja hoitovaste SNPs: single-nucleotide polymorphism A G = asparagiini Asn asparagiinihappo Asp Asp-muoto ennustaa alkoholismin? Asp-muoto aiheuttaa muutoksia -signaloinnissa? Alkoholin aiheuttaman DA:n vapautuminen AAja AG-genotyypeillä Ramchandani et al

25 Asp-muoto (G-alleeli): Naltreksoni lisää kliinisesti hyvän hoitotuloksen saavuttaneiden osuutta Anton et al Serotoniinitransportterin (5-HTT) muuntelu ennustaa ondansetronin (5-HT3 antagonisti) tehon alkoholismin hoidossa Johnson et al

26 Akamprosaatti (N-asetyylihomotauriini, 4 vk), funktionaalinen NMDA-antagonisti, vähentää frontaalialueen glutamaatin pitoisuutta Umhau et al Topiramaatti vähentää ryyppypäiviä, alkoholin kulutusta ja alkoholiin liittyvää pakonomaisuutta Johnson et al

27 PÄÄKOHDAT Alkoholin primaarinen vaikutus keskushermostossa: GABA A -reseptorin toiminnan lisääminen ja NMDA-reseptorin toiminnan estäminen. Alkoholin positiiviset palkitsevat vaikutukset perustuvat mesolimbisen dopamiiniradan aktivoitumiseen, johon osallistuvat useat välittäjäaineet ja niiden reseptorit. Kroonisen päihdekäytön aikaansaama motivaatio- ja palkitsemisjärjestelmien vajaatoiminta: alttius negatiiviselle vahvistamiselle, epämiellyttäväksi tai ahdistavaksi koetun tilan itselääkinnälle. Aivojen CRH-järjestelmän aktivoituminen kroonisen alkoholialtistuksen seurauksena: lisääntynyt alttius stressin aiheuttamille retkahduksille. Pitkäaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamat muutokset prefrontaalikorteksissa saattavat altistaa pakonomaisuudelle, impulsiivisuudelle ja kognitiivisen suoriutumisen häiriöille. Lääkehoidon farmakogeneettisellä kohdentamisella on mahdollista parantaa hoitotuloksia: esimerkkinä naltreksoni, ondansetroni 27