Alkoholin keskushermostovaikutukset ja riippuvuuden kehittyminen

Transkriptio

1 Alkoholin keskushermostovaikutukset ja riippuvuuden kehittyminen Petri Hyytiä, FT, dosentti, yliopistotutkija Biolääketieteen laitos/farmakologia Päihdepäivä

2 Riippuvuussykli Akuutti mielihyvä / Kontrolloitu käyttö Geenit, ympäristö: Ehdollistuminen, stressi Eskaloituva / Pakonomainen käyttö Riippuvuus Vieroitus Retkahdus Pitkäaikainen vieroitus Remissio?

3 Fingerpori

4 Sisältö Alkoholin neurobiologiaa Alkoholiriippuvuuden kehittyminen Näkymiä alkoholiriippuvuuden lääkehoitoon

5 Alkoholin neurobiologiaa Alkoholi primaariset vaikutuskohdat GABAerginen hermovälitys Glutamaterginen hermovälitys Toleranssi ja fyysinen riippuvuus

6 Signaalinvälitys synapsiraossa Goodman & Gilman 2011

7 Etanolin tärkeimmät primaarit vaikutuskohdat keskushermostossa Reseptori GABA A -reseptori GABA (gamma-aminovoihappo) tärkein inhibitorinen välittäjäaine Glutamaattireseptorit glutamaatti tärkein eksitoiva välittäjäaine erityisesti NMDA-reseptori Nikotiiniasetyylikoliinireseptori 5-HT 3 -reseptori L-tyypin Ca 2+ -kanavat Etanolin vaikutus Cl - :n sisäänvirtauksen lisääntyminen Ca 2+ :n sisäänvirtauksen estyminen Kationien sisäänvirtauksen lisääntyminen Kationien sisäänvirtauksen lisääntyminen Ca 2+ :n sisäänvirtauksen estyminen

8 Etanolin vaikutus ionotrooppisiin reseptoreihin eri pitoisuuksilla 10 mm = 0.46 promillea

9 GABA A -reseptori Funktionaalinen reseptori voi koostua alayksiköistä: 1-6, 1-3, 1-3, Alkoholin vaikutuskohta?

10 GABA A -reseptorin ethanoliherkkyys riippuu reseptorin alayksikkökoostumuksesta Alhaiset etanolipitoisuudet (3 mm) aktivoivat GABA A -reseptorin, jos se sisältää -alayksikön. -alayksiköt esiintyvät yleensä yhdessä 4- ja 6-alayksiköiden sekä 3-alayksikön kanssa. Wallner et al. 2003, PNAS 100:15218

11 δ-alayksikön ekspression hiljentäminen (mediaalinen accumbens) vähentää alkoholin juomista Nie et al. 2011

12 α4-alayksikön ekspression hiljentäminen (accumbens) vähentää alkoholin juomista Rewal et al. 2009

13 Etanolin vaikutuskohdat NMDA-reseptorin NR1-alayksikössä (kohdistettu mutageneesi) Spanagel 2009

14 GABA A - ja NMDA-reseptorin toiminnalliset muutokset kroonisen alkoholialtistuksen yhteydessä GABA A -reseptorin herkkyys vähenee +EtOH - EtOH Normaali Akuutti altistus Krooninen altistus vieroitus NMDA-reseptorin herkkyys kasvaa +EtOH - EtOH Normaali Akuutti altistus Krooninen altistus vieroitus

15 Keskushermoston aktiivisuus Toleranssi ja fyysinen riippuvuus (+) Etanoli Vieroitustila Akuutti altistus Krooninen altistus (-) Toleranssi ja fyysinen riippuvuus ovat hermoston sopeutumisilmiöitä, jotka johtuvat lääkeaineen jatkuvasta läsnäolosta hermostossa

16 Magneettiresonanssispektroskopia (MRS): frontaalialueen (ACC) glutamaatti Hermann et al. 2011

17 Glutamate [mm} Glutamate [mm] Prefrontaalikorteksin glutamaatti nousee alkoholivieroituksen alussa A 13 B # HC EW SA Diazepam [mg] HC Healthy controls EW Alcoholics in early withdrawal SA Alcoholics after 2 week abstinence Hermann et al. 2011

18 Riippuvuuden kehittyminen Riippuvuuden neuroanatomia Positiivinen vahvistaminen Negatiivinen vahvistaminen Stressi PFC:n merkitys

19 Toleranssi Mitä päihderiippuvuus on? (DSM-IV diagnostiset kriteerit) Tarve saada selvästi suurempia määriä ainetta päihtymyksen tai halutun vaikutuksen saavuttamiseksi tai Selvästi vähentynyt vaikutus käytettäessä jatkuvasti samaa määrää ainetta Vieroitusvaikeudet Aineelle tyypillinen vieroitusoireyhtymä tai Ainetta käytetään vieroitusoireiden välttämiseksi

20 Pakonomaisen riippuvuuskäyttäytymisen malli (DSM-IV) Ainetta käytetään usein suurempia määriä tai pidempiä ajanjaksoja kuin on ollut tarkoitus Jatkuvaa halua tai epäonnistuneita yrityksiä vähentää tai kontrolloida aineiden käyttöä Paljon aikaa kuluu aineen hankintaan, aineen käyttöön tai aineen vaikutuksista toipumiseen Tärkeiden sosiaalisten, ammatillisten tai virkistystoimintojen lopettaminen tai vähentäminen aineen käytön takia Aineen käytön jatkaminen, vaikka käytön tiedetään jo aiheuttaneen tai pahentaneen pysyviä tai uusiutuvia fyysisiä ja/tai psykologisia ongelmia

21 Päihderiippuvuuden kehittyminen Retkahdus Retkahdus Käyttö Suurkulutus Riippuvuus Humala Positiivinen vahvistaminen Päihdehimo Euforia Abstinenssi

22 Riippuvuuden hermoradat Hippokampus Konteksti Prefrontaalinen aivokuori Subjektiiviset vaikutukset, huumehimo BL amygdala Ehdollistuneet ärsykkeet Negatiivinen affekti, stressi Palkkio, vahvistaminen Tavat, automaatio Talamus Amygdala Accumbens Striatum VTA SNc

23 Aivojen dopaminergiset radat Goodman & Gilman 2011

24 Accumbens-tumake

25 Accumbens-tumake Säätelee motivaatiota: luonnolliset käyttäytymistä ylläpitävät ja palkitsevat ärsykkeet Suodattaa emotionaalista ja sensorista informaatiota ja integroi sen motoriseen suoritukseen Säätelee käyttäytymisen toistuvuutta ja joustavuutta Säätelee päihteiden akuutteja ja kroonisia vaikutuksia

26 Alkoholi lisää dopamiinin vapautumista accumbens-tumakkeessa ja striatumissa 138% 0.75 g/kg, 5-10 min aikana Miehet 1.15 Naiset % Urban et al. 2010

27 Dopamiinineuroneiden ehdollistuminen: positiivinen ja negatiivinen prediktiovirhe Bromberg-Martin et al. 2010

28 Dopamiini säätelee motivaatiota ja toimintaa striatumin D1- ja D2-reseptorien välityksellä Bromberg-Martin et al. 2010

29 Braus et al Heti vieroituksen jälkeen Alkoholiin liittyvät visuaaliset ärsykkeet (kuvasarja) aktivoivat ventraalisen striatumin alueen (accumbens) alkoholisteilla, mutta ei verrokeilla. Ensimmäinen mittaus viikon kuluttua vieroituksesta, toinen yli kolmen viikon kuluttua. Yli 3 vk vieroituksen jälkeen

30 Braus et al Heti vieroituksen jälkeen Alkoholikuva Alkoholiin liittyvät visuaaliset ärsykkeet (kuvasarja) aktivoivat ventraalisen striatumin alueen (accumbens) alkoholisteilla, mutta ei verrokeilla. Ensimmäinen mittaus viikon kuluttua vieroituksesta, toinen yli kolmen viikon kuluttua. Braus et al Yli 3 vk vieroituksen jälkeen

31 Braus et al Heti vieroituksen jälkeen Neutraali kuva Alkoholiin liittyvät visuaaliset ärsykkeet (kuvasarja) aktivoivat ventraalisen striatumin alueen (accumbens) alkoholisteilla, mutta ei verrokeilla. Ensimmäinen mittaus viikon kuluttua vieroituksesta, toinen yli kolmen viikon kuluttua. Braus et al Yli 3 vk vieroituksen jälkeen

32 Päihderiippuvuuden kehittyminen Retkahdus Retkahdus Käyttö Suurkulutus Riippuvuus Humala Positiivinen vahvistaminen Toistuvat humaltumiset Negatiivinen vahvistaminen Päihdehimo Euforia Päihdehimo Lievitys Abstinenssi Abstinenssi Negatiivinen affekti

34 Pitkäaikainen päihdekäyttö: D2/3-dopamiinireseptorien määrän väheneminen accumbenstumakkeessa Aivojen mesolimbisen motivaatio- ja palkitsemisjärjestelmän pitkäkestoinen toimintavaje vieroituksen jälkeen Luonnolliset palkkiot: pienentynyt kyky kohottaa dopamiinitasoja? Lisääntynyt motivaatio jatkaa päihdekäyttöä? Volkow & Fowler 2003

35 Dopamiinin sitoutumiskohtien vähentynyt määrä alkoholistien (Tyyppi 1) accumbens-tumakkeessa Kontrollit Alkoholistit * * Tupala & Tiihonen 2004

36 CRH hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen -akselissa BNST Aivolisäke ACTH - PVN CRH - - Amyg + - Hippokampus Lisämunuainen Glukokortikoidit CRH: kortikotropiineja vaputtava hormoni, kortikoliberiini

37 CRH hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen -akselissa BNST Aivolisäke ACTH - PVN CRH - - Amyg + - Hippokampus Lisämunuainen Glukokortikoidit Stressi CRH:n vapautuminen ACTH:n vapautuminen aivolisäkkeestä Lisääntynyt glukokortikoidien vapautuminen Glukokortikoidit: negatiivinen kontrolli PVN:ssa, lisääntynyt eritys amygdalasta

38 Ekstrahypotalaminen CRH BNST PVN CRH Amyg Hippokampus CRH Medulla oblongata Sympaattiset stressivasteet Krooninen stressi aktivoi etuaivojen CRH-järjestelmää (erityisesti BNST:tä ja amygdalan keskustumaketta) ja välittää sympaattista stressiaktivaatiota. Prekliiniset mallit: CRH:n erittyminen vieroitustilassa, CRH-antagonistit vähentävät päihdekäyttöä kroonisesti altistetuissa eläimissä

39 Reesusmakakeilla (Macaca mulatta) CRH-geenin alleeli lisää stressialttiutta ja alkoholinkulutusta T-alleelin kantajat: Lisääntynyt stressin aiheuttama CRH-geenin ilmentyminen? Isolaatiostressi lisää stressihormonien tasoja, jos taustalla häiriintynyt varhaiskehitys Lisääntynyt alkoholinkulutus MR: mother reared PR: peer reared Barr et al. 2008

41 Goldstein & Volkow 2011 Aivokuvantaminen: PFC ja addiktio

42 Frontokortikaalinen harmaan aineen kato alkoholisteilla 24.2 annosta (annos 10 g)/vrk 3 kk ajan ennen vieroitusta Abstinenssi 26.4 vk Riippuvuuden kesto 8 vuotta Suorituksen huononeminen neuropsykologisissa testeissä; korrelaatio frontaalialueen, insulan, hippokampuksen, talamuksen ja cerebellumin kanssa Chanraud et al. 2007

43 Goldstein & Volkow 2011 PFC:n rooli riippuvuudessa

44 Pakonomaisuus kontrollin menettäminen Hermoston kumuloituvat sopeutumat riippuvuuden kehittyessä Amygdala Striatum Prefrontaalikorteksi Accumbens Hermoston sopeutuminen käytön jatkuessa

45 Alkoholiriippuvuuden lääkehoito Naltreksoni ja sen farmakogenetiikka Muut lääkeaineet: Akamprosaatti Topiramaatti Ondansetroni

46 Alkoholi vähentää karfentaniilin sitoutumista μ-reseptoriin: engoneenisten opioidien vapautuminen accumbens-tumakkeessa ja orbitofrontaalikorteksilla? Mitchell et al. 2012

47 Accumbens-tumake: suurempi μ-reseptorien määrä alkoholisteilla Alkoholistit Kontrollit Alkoholistit Kontrollit Heinz, A. et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:57-64.

48 -opioidireseptorigeenin variantit: farmakogenetiikka ja hoitovaste SNPs: single-nucleotide polymorphism A G = asparagiini Asn asparagiinihappo Asp Asp-muoto ennustaa alkoholismin? Asp-muoto aiheuttaa muutoksia μ-signaloinnissa?

49 Alkoholin aiheuttaman DA:n vapautuminen AAja AG-genotyypeillä Ramchandani et al. 2010

50 Alkoholin vapauttama β-endorfiini inhiboi GABAergisiä interneuroneita DA-neuronien stimulaatio? Naltreksonin vaikutuskohta?

51 Asp-muoto: Naltreksoni lisää kliinisesti hyvän hoitotuloksen saavuttaneiden osuutta Anton et al. 2008

52 Akamprosaatti (N-asetyylihomotauriini, 4 vk) vähentää frontaalialueen glutamaatin pitoisuutta Umhau et al. 2010

53 Topiramaatti vähentää ryyppypäiviä, alkoholin kulutusta ja alkoholiin liittyvää pakonomaisuutta Johnson et al. 2007

54 Serotoniinitransportterin (5-HTT) muuntelu ennustaa ondansetronin (5-HT3 antagonisti) tehon alkoholismin hoidossa Johnson et al. 2011

55 Naltreksonin ja gabapentiinin yhdistelmä alkoholismin hoidossa Anton et al. 2011

56 PÄÄKOHDAT Alkoholin primaarinen vaikutus keskushermostossa: GABA A -reseptorin toiminnan lisääminen ja NMDA-reseptorin toiminnan estäminen. Alkoholin positiiviset palkitsevat vaikutukset perustuvat mesolimbisen dopamiiniradan aktivoitumiseen, johon osallistuvat useat välittäjäaineet ja niiden reseptorit. Kroonisen päihdekäytön aikaansaama motivaatio- ja palkitsemisjärjestelmien vajaatoiminta: alttius negatiiviselle vahvistamiselle, epämiellyttäväksi tai ahdistavaksi koetun tilan itselääkinnälle. Aivojen CRH-järjestelmän aktivoituminen kroonisen alkoholialtistuksen seurauksena: lisääntynyt alttius stressin aiheuttamille retkahduksille. Pitkäaikaisen alkoholialtistuksen aiheuttamat muutokset prefrontaalikorteksissa saattavat altistaa pakonomaisuudelle, impulsiivisuudelle ja kognitiivisen suoriutumisen häiriöille. Lääkehoidon farmakogeneettisellä kohdentamisella on mahdollista parantaa hoitotuloksia: esimerkkinä naltreksoni, ondansetroni