Käypä hoito -suositus

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset Päivitetty Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisissä versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine taustamateriaaleineen on saatavissa osoitteessa PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. VASTUUN RAJAUS Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

2 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset Keskeinen sisältö Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Suomessa kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu pääasiassa vuotiaille viiden vuoden välein tehtävään valtakunnalliseen, organisoituun seulontaan ja sen jatkotutkimuksiin. Seulontaa tukevat muista syistä otetut näytteet. Diagnoosi ja hoito perustuvat sytologiaan, kolposkopiaan ja sen yhteydessä otettujen kudosnäytteiden histopatologiseen tutkimukseen. Varmistettujen muutosten hoito tai seuranta tai molemmat ovat tärkeitä, koska syövän riski on muutosten yhteydessä selvästi suurentunut, myös hoidon jälkeen. Lievistä muutoksista suurin osa paranee itsestään, erityisesti nuorilla naisilla. CIN 1 -muutoksia (cervical intraepithelial neoplasia 1; suosituksessa käytetyt termit ja lyhenteet on selitetty taulukossa 1) ja sitä lievempiä muutoksia seurataan yleensä ilman hoitoa. CIN 2 ja sitä vahvemmat muutokset hoidetaan. Hoito tulee toteuttaa kolposkopiaohjauksessa. Seurannan pitää olla varmistettu, ja ainakin ensimmäinen seurantakäynti tulee järjestää hoidosta vastanneessa yksikössä. Koko seulonta-, diagnostiikka-, hoito- ja seurantaketjua on jatkuvasti seurattava ja laatua valvottava huolellisesti. Tavoitteet 2 Suosituksen tavoitteena on yhtenäistää kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikkaa, hoitoa ja seurantaa Suomessa. Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erikoissairaanhoitoon. Erityisesti kohderyhmänä ovat mainittuja solu- ja kudosmuutoksia diagnosoivat ja hoitavat lääkärit. Rajaus Suositus on rajattu kohdunkaulan ja sitä ulompien synnytinelinten carcinoma in situ- ja sitä lievempiin muutoksiin.

3 Taulukko 1. Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä. Termi tai lyhenne Papa-näyte Papa-koe Sytologia: ASC-H ASC-US AGC-FN AGC- NOS Epidemiologia Selite gynekologinen irtosolunäyte sytologin arvio gynekologisesta irtosolunäytteestä atypical squamous cells, cannot exclude HSIL atypical squamous cells of undetermined significance atypical glandular cells, favor neoplasia atypical glandular cells not otherwise specified HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion LSIL low-grade squamous intraepithelial lesion Histologia: AIS adenocarcinoma in situ CIN cervical intraepithelial neoplasia CIN 1 = lievä dysplasia CIN 2 = dysplasia moderata CIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ VAIN vaginal intraepithelial neoplasia VAIN 1 = dysplasia levis VAIN 2 = dysplasia moderata VAIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ VIN vulvar intraepithelial neoplasia VIN 1 = dysplasia levis VIN 2 = dysplasia moderata VIN 3 = dysplasia gravis, carcinoma in situ Muita sytologiaan ja histologiaan liittyviä lyhenteitä: HPV Human Papilloma Virus, ihmisen papilloomavirus IFCPC International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy RCI Reidin kolposkopiaindeksi TBS The Bethesda System Sähkösilmukka- eli LOOP-hoito: LEEP loop electro excision procedure LLETZ large loop excision of the transformation zone Syöpien ja niiden esiasteiden ilmoittaminen Syöpärekisteriin Syövät ja syövän vahvat esiasteet (CIN 3 / dysplasia gravis, carcinoma in situ ja adenocarsinoma in situ = AIS) (ks. kohta Epiteelimuutosten histologinen luokitus) tulee ilmoittaa Suomen Syöpärekisteriin Suomessa kohdunkaulan in situ -karsinoomia ja vahvoja esiastemuutoksia (CIN 3, AIS) ilmoitetaan Syöpärekisteriin vuosittain yhteensä noin 800 [1]. Ilmoituksissa on kuitenkin edelleen puutteita. Kohdunkaulasyöpä Kohdunkaulasyöpä on naisten toiseksi yleisin syöpä maailmassa. Vuonna 2000 siihen sairastui ja kuoli naista [2, 3], ks. WHO:n internetsivut research/en/. Lähes 80 % tapauksista todettiin kehitysmaissa. Syöpärekisterin tietojen mukaan Vuonna 2007 kohdunkaulasyöpä oli Suomessa 19:nneksi yleisin naisten syöpä (144 uutta tapausta). Ennen seulonnan alkua se oli kolmanneksi yleisin naisten syöpä [4]. Seulonnan avulla maassamme estetään yli 80 % syöpätapauksista ja -kuolemista [5, 6] (ks. kohta Seulonnan vaikuttavuus). Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus alkoi maassamme suurentua 1990-luvun puolivälissä alle 45-vuotiaiden naisten keskuudessa [7 9]. Suomessa kohdunkaulasyöpään sairastuu vuosittain noin naista ja kuolee noin [1] (ks. Suomen Syöpärekisteri ja elämänsä aikana sairastuu nykyään noin viisi naista tuhannesta [1]. * Hieman yli puolet uusista kohdunkaulasyöpätapauksista todetaan paikallisina (tauti ei ole levinnyt imusolmukkeisiin) [1]. * Noin 30 % uusista kohdunkaulasyöpätapauksista Suomessa on lieriöepiteeliperäisiä (adenokarsinoomia) [1]. Uusien adenokarsinoomien absoluuttinen määrä on kuitenkin pysynyt suunnilleen ennallaan. Suhteellinen viiden vuoden elossaoloosuus potilailla on 3 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

4 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 * paikallisena todetussa kohdunkaulasyövässä noin 90 % * paikallisiin imusolmukkeisiin levinneessä syövässä noin 70 % * laajemmalle levinneessä syövässä noin 20 % luvun alkupuolella alkaneessa, vuotiaiden kohdunkaulasyöpää ehkäisevässä väestöpohjaisessa seulonnassa jatkotutkimuksiin (kolposkopiaan) lähetetään noin yksi sadasta seulotusta. Seurantaa vaativia solumuutoksia todetaan 4 9 %:lla seulonta-alueen mukaan [1, 7, 8]. Syövän esiasteita todetaan ja hoidetaan seulonnassa noin joka vuosi eli 3 5 naisella tuhatta seulottua kohti. Syöpiä löytyy yksi tapaus noin :ta seulottua kohti; ks. Suomen Syöpärekisteri Väestöpohjaisen seulonnan ulkopuolella otetuista Papa-näytteistä ja niiden löydöksistä ei ole saatavilla luotettavaa tilastotietoa, ei myöskään hoidetuista lievistä tai keskivaikeista esiasteista. Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät Emättimen syöpiä todetaan Suomessa vuosittain noin 21 ja tautiin kuolee noin 13 naista vuodessa [1], ks. Suomen Syöpärekisteri Vuosittain ulkosynnyttimien syöpiä todetaan Suomessa noin 80 ja noin 27 naista kuolee tautiin [1], ks. Suomen Syöpärekisteri Emättimen ja ulkosynnyttimien syöpien esiastemääristä ei ole väestöpohjaisia tietoja. Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku Riskitekijät HPV-infektio on kohdunkaulasyövän keskeinen ja välttämätön [10 14] A, muttei yksinään riittävä etiologinen tekijä [10 15] A. HPV-DNA:ta löytyy lähes aina syöpäkudoksesta [16, 17]. Myös useat epidemiologiset tutkimukset tukevat HPV-infektion ja kohdunkaulasyövän välistä yhteyttä [18, 19]. HPV:n varhaiset geenit E6 ja E7 ilmentyvät syövässä ja pystyvät inaktivoimaan solusyklin tärkeitä säätelymolekyylejä ja estämään apoptoosia [20 22]. E6- ja E7-proteiineilla on onkogeenisia ominaisuuksia sekä in vitro että in vivo [23, 24]. HPV-tyyppejä on kuvattu yli 100. Niistä noin 40 pystyy aiheuttamaan infektion genitaalialueella. HPV:t voidaan ryhmitellä sen mukaan, miten vahva niiden yhteys levyepiteelikarsinoomaan ja sen esiasteisiin on. Suuren riskin (high risk HPV, HR-HPV) tyyppejä ovat 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 ja 82; [16, 17]. Suuren riskin HPV-infektio ei ole sama asia kuin kohdunkaulasyövän esiaste. Ilman ehkäiseviä toimenpiteitäkin vain pienelle osalle suuren riskin HPV-infektioon sairastuneista kehittyy kohdunkaulasyöpä. Syövän esiasteiden synty edellyttää onkogeenisen HPV-infektion pitkittymistä. Viruksen integroituminen isäntäsolun genomiin voi johtaa hyvänlaatuisten muutosten ja esiasteiden (cervical intraepithelial neoplasia / dysplasia, CIN) kautta paikalliseen (carcinoma in situ) ja invasiiviseen karsinoomaan [15]. Pitkittyneen HPV-infektion ja syövän esiasteiden kehittymiseen ja syövän riskiin vaikuttavat muut tulehdukselliset, kemialliset, hormonaaliset, immunologiset ja geneettiset tekijät. Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijöitä ovat * yhdyntöjen varhainen alkamisikä [25 27] C * partnereiden runsaus [25 27] C * partnereiden riskejä sisältävä sukupuolikäyttäytyminen [28 32] C * tupakointi [25 27] C ; ks. sähköinen tausta-aineisto * yhdistelmäehkäisypillereiden pitkäaikainen käyttö [33] B * immunosuppressio tai HIV-infektio

5 [34, 35] B * muut gynekologiset infektiot, erityisesti klamydia [36, 37] C. Levyepiteeli- ja adenokarsinooman riskitekijät näyttäisivät olevan samoja lukuun ottamatta tupakointia [38] B. HPV-infektion luonnollinen kulku Valtaosa HPV-infektioista paranee itsestään. HPV-DNA-tutkimusten avulla on arvioitu, että HPV-infektion keskimääräinen kesto vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta. Jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa [10, 11, 39, 40] B. Suuren riskin HPV-tartunta kestää yleensä kauemmin kuin pienen riskin tartunta [10, 13, 14, 39] B. Yli puolet gynekologisessa irtosolunäytteessä todetuista HPV:hen viittaavista muutoksista (ASC-US ja LSIL) palautuu normaaleiksi ilman hoitoa [11, 13, 14, 40 43] A. Näytteen otto muutoksesta voi vähentää etenemistä ja lisätä spontaania paranemista [44] C. Pitkittynyt HPV-infektio lisää esiastemuutosten kehittymisen riskiä. Yli kuusi kuukautta kestänyt (erityisesti suuren riskin HPV-infektio) lisää vaaraa saada esiastemuutos [10 14] A. Aika HPV-infektion toteamisesta carcinoma in situn kehittymiseen on yleensä vähintään seitsemän vuotta, useimmiten pitempi [12]. Syövän esiasteiden luonnollinen kulku Mistä tahansa levyepiteeliperäisistä esiasteista jopa 90 % parantuu itsestään vuotiailla [40] % kehittyisi hoitamattomina syöviksi vuotiailla (seulontaikäiset) [45 49] C. Levyepiteelisolumuutokset CIN 1 Paranee usein itsestään ilman hoitoa ja syöpäriski on pieni [40 42, 50] A. * Suurin osa muutoksista paranee ensimmäisten kahden vuoden aikana [50]. * Noin joka kymmenes muutos etenee hoidotta vaikeaksi esiastemuutokseksi (CIN 3), mutta muutosten etenemisnopeus vaihtelee merkittävästi [42]. Pahanlaatuistumisen riski lisääntyy potilaan iän lisääntyessä [49]. CIN 2 Pysyvämpi kuin lievä esiastemuutos [41 44, 50] A. Spontaania paranemista tapahtuu %:ssa tapauksista [41 44, 50] A. CIN 3 Spontaania paranemista voi tapahtua noin kolmanneksella [41, 42] B. Vahvojen esiastemuutosten syöpäriskiksi on arvioitu yli 12 % [48, 51] C. Seulontaikäryhmässä (30 60-vuotiaat) noin % CIN 3 -muutoksista kehittyisi hoitamattomina invasiiviseksi syöväksi [45 49] C. Lieriösolumuutokset ja adenocarcinoma in situ (AIS) Muutosten luonnollista kulkua ei tunneta tarkkaan [52]. Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta Yleensä hitaasti etenevien kohdunkaulan solumuutosten seulonnalla ja hoidolla voidaan estää tehokkaasti kohdunkaulasyöpämuutosten kehittyminen. Suomalaisen seulontakäytännön vaikuttavuus on parhaita maailmassa [5, 6, 45, 53 63] A. Papa-seulonnan vaikuttavuus Organisoidulla väestöpohjaisella 3 5 vuoden välein tehtävällä Papa-seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulasyövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista [5, 6, 45, 53 63] A. Seulontavälin pidentyessä seulonnan vaikuttavuus syövän ehkäisyssä heikkenee 5 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

6 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 [5, 6, 45, 53 63] A. Väestöpohjaisen seulonnan tehokkuuteen vaikuttavat seulonnan hyvä peittävyys hyvä osallistumisaktiivisuus * nuorten eli vuotiaiden osallistumisaktiivisuus on usein heikko, mikä vähentää merkittävästi seulonnan vaikuttavuutta; ks. Suomen Syöpärekisteri diagnostiikan ja kliinisen työn hyvä laatu [6]. Muullakin kuin organisoidulla seulonnalla (spontaani tai opportunistinen seulonta) on syöpää ehkäisevää vaikutusta, joskaan ei yhtä paljon [5, 6, 55, 57 61, 64] B. Oleellinen osa seulontaa ovat seulontalöydösten jatkotutkimukset ja löydettyjen esiasteiden hoito. Esiasteiden hoidolla pystytään estämään arviolta % kohdunkaulasyövistä [65]. Kohdunkaulasyövän seulonta Suomessa Kohdunkaulasyöpää ehkäisevä seulonta on perustunut syövästä tai sen esiasteesta peräisin olevien solujen toteamiseen gynekologisessa irtosolunäytteessä (Papa-näyte). Suomessa kuntien tulee järjestää kohdunkaulasyöpää ehkäisevää seulontaa vuotiaille naisille viiden vuoden välein (Valtioneuvoston asetus seulonnoista 2006). Eräissä kunnissa seulotaan myös 25- tai 65-vuotiaita. Nykyisten ikäryhmäinsidenssianalyysien perusteella seulontaiän varhentaminen viidellä vuodella saattaisi olla hyödyllistä. Tällöin seulonta alkaisi 25-vuotiaista koko maassa. Seulontojen aloittaminen alle 25-vuotiaiden ryhmässä ei ole järkevää [57]. Kohdunpoiston jälkeen potilas voi käydä väestöpohjaisissa seulonnoissa. Jos ennen kohdunpoistoa on hoidettu CIN, on seulonta tärkeää emättimen ja ulkosynnyttimien syövän suurentuneen riskin takia [65]. Seulonnan hyödyistä naisille, joille on tehty kohdunpoisto hyvänlaatuisen muutoksen takia, ei ole näyttöä [66 69] B. Jos on tehty vain kohdunrungon poisto eli kohdunkaula on jäljellä, suositellaan osallistumista normaaliin seulontaan. Kohdunkaulasyövän seulonnan laatuvaatimukset Väestöpohjaista seulontaa tulee toteuttaa ainoastaan organisoidussa seulontaohjelmassa, jonka tulee sisältää kaikki osa-alueet kattava systemaattinen laadunvarmistus [57, 58]. Seulontojen organisointi ja suunnittelu tulisi keskittää kuntatason yläpuolelle tasapuolisuuden ja seulonnan laadun varmistamiseksi [8, 57]. Hyvin toteutetun organisoinnin ja suunnittelun jälkeen kuntien on helpompi tarvittaessa kilpailuttaa seulonnan toteuttajia. Organisoinnin ja suunnittelun tulee käsittää mm. ohjeet ja määritelmät seuraavista: seulonnan kohderyhmät kutsumenettely muistutuskutsuineen hyväksyttävien seulontayksiköiden ja niiden henkilökunnan toiminta ja laatu (EU:n laadunvarmistusohjeet [57]) seulontamenetelmät seulontatestin laatu (EU:n laadunvarmistusohjeet [57]) testipositiivisuuden määrittely jatkotutkimusten ja -seurannan (riskiryhmät) aiheet seurannan toteutus, toiminnan ja tulosten raportointi Joukkotarkastusrekisterille ja kunnille. Seulontakutsut Seulontaan kutsuttavat määritetään väestörekisteristä tuoreimman väestöluettelon avulla syntymävuoden ja seulonnan kalenterivuoden perusteella. Osallistuminen on edellytys seulonnan onnistumiselle. Seulottaville on annettava riittävä tieto seulonnasta ja kohdunkaulan syövästä; ks. Syöpäjärjestöjen informaatiokirje

7 image_27.pdf Uusintakutsut, hyvin toimiva joustava ajanvarausjärjestelmä ja valmiiksi annetut ajat ovat tärkeitä. Lisäksi on tarjottava mahdollisuus ajan siirtoon tai peruutukseen joko puhelimitse tai Internetin välityksellä [57]. Jos kutsuttu ei tule seulontaan ensimmäisen kirjallisen kutsun saatuaan, pitää hänelle lähettää muistutus. Itse otettavan näytteen (self-sampling) käyttöä seulontaan osallistumisen lisääjänä tutkitaan [70, 71]. Seulontatuloksen aiheuttamat toimenpiteet Niille, joilla seulontatestin tulokset ovat normaalit, suositellaan ikäryhmäseulontaa viiden vuoden välein. Riskiryhmäseulontaan 1 2 vuoden kuluttua kutsutaan, jos Papa-kokeessa todetaan lieviä epiteelisolumuutoksia (ASC-US ja AGC-NOS) HPV-testin tulos on positiivinen (HPVtestin vaatimukset [57, 72]). Riskiryhmäseulonta tehdään, vaikka HPVtestin jatkotutkimuksena tehdyn Papakokeen tulos olisi normaali tai ASC-US tai AGC-NOS. Seulontayksikkö huolehtii riskiryhmäseulontaan kutsumisesta, ja sitä koskevan sopimuksen tulisi sisältyä laboratorion kanssa tehtävään seulontasopimukseen. Jos potilas on saanut lähetteen jatkotutkimuksiin (yleensä kolposkopiaan), vastuu jatkoseurannasta on kyseisellä jatkotutkimusyksiköllä. Näytteenotto, esitarkastus, diagnostiikka, jatkotutkimukset, hoito ja seuranta Ks. kohdat Diagnostiikka, Toimenpiteet ja Seuranta. Seulontojen rekisteröinti Väestöpohjainen seulonta rekisteröidään Syöpärekisteriin terveydenhuollon valtakunnallisista henkilörekistereistä annetun lain (1989) ja Stakesin ohjeen [73] mukaisesti a418. Rekisteriä käytetään seulonnan vaikuttavuuden arvioinnissa ja laadunvarmistuksessa. Uudet seulontatekniikat HPV-testi Käytettävän HPV-testin on täytettävä IARC:n ja WHO:n vaatimukset [57, 72]. Eri HPV-testien herkkyys ja tarkkuus vaihtelevat. Uusien HPV-testien validiteetti tulee varmistaa vertaamalla niitä eniten tutkittuun HC2-testiin [72]. HPV-testillä tutkitaan ns. suuren riskin (high risk, HR) HPV-tyypit. HR-HPV-testillä (HPV-testin vaatimukset [57, 72]) tehtävä primaariseulonta ja siinä todetun positiiviseen löydöksen jatkotutkimus Papa-kokeella on herkkyydeltään ja tarkkuudeltaan vähintään pelkän Papa-kokeen veroinen, kun diagnosoidaan CIN2+ -tasoisia muutoksia [74 79] A. voidaan ottaa käyttöön joukkotarkastuksissa (organisoidussa seulonnassa) asteittain Papa-kokeella tehtävän seulonnan sijaan 25- ja 30-vuotiaille naisille suositellaan toistaiseksi Papa-kokeella tehtävää seulontaa. * Tämänikäisillä HPV-infektion esiintyvyys on suuri (25 ja 15 %) ja hoidettavia esiasteita vähän [80]. HPV-testiin käytetään kohdunkaulan irtosoluja kuten Papa-näytteeseen. HPV- ja Papa-näyte otetaan samalla kertaa. Jos HPV-testin tulos on negatiivinen, Papanäytettä ei tutkita. Jos HPV-testin tulos on positiivinen, Papanäyte tutkitaan. Jos Papa-näyte on normaali, kutsutaan seulottu uuteen HPV-testiin 1 2 vuoden kuluttua. * Jos HPV-testin tulos on edelleen positiivinen, tehdään kolposkopia. * Jos Papa-kokeessa todetaan muutoksia, toimitaan kuten pelkän Papa-kokeen ollessa kyseessä. 7 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

8 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 Automaatioavusteinen seulonta Automaatioavusteinen seulonta on osoittautunut Papa-kokeella tehtävän seulonnan tasoiseksi [81 95] B. Automaatioavusteinen seulonta (Papnet) voidaan ottaa käyttöön Papa-kokeella tehtävän seulonnan sijaan. Muut uudet seulontatekniikat Neste-Papaan perustuva seulonta voi vähentää syövän ilmaantuvuutta ja syöpäkuolleisuutta [1, 6, 57, 59, 96, 97] C. Ei kuitenkaan tiedetä, onko neste-papalla tehdyn seulonnan syöpää ehkäisevä vaikutus suurempi, yhtä suuri vai pienempi kuin Papa-kokeen. Uusien seulontamenetelmien vaikuttavuudesta syövän ilmaantuvuuteen ja syöpäkuolleisuuteen verrattuna Papa-kokeeseen tarvitaan lisänäyttöä, erityisesti ikäryhmäkohtaista. Näyttö saadaan ainoastaan hyvin suunnitelluilla ja toteutetuilla satunnaistetuilla tutkimuksilla. Tällainen arviointi tulee toteuttaa osana organisoitua seulontaa. Samalla tulee tutkia uuden seulontatekniikan kustannusvaikuttavuutta paikallisiin oloihin sovellettuna [6]. Muiden Papa-näytteiden otto (työryhmän suositus) Seulonnan ulkopuolella otetaan noin kaksi kolmasosaa kaikista Papa-näytteistä [98] näytteiden otto tulisi keskittää erityisesti naisiin, jotka syystä tai toisesta eivät ole osallistuneet seulontaan tai jotka eivät kuulu seulontaikäryhmiin. otettujen Papa-näytteiden kokonaishyötyä kansanterveydellisesti ei kuitenkaan ole luotettavasti osoitettu [5, 6, 55, 57 61, 64] B otetut näytteet tulisi rekisteröidä joukkotarkastusnäytteiden tapaan niiden vaikuttavuuden arvioimiseksi. Seulonnan ulkopuolella suositellaan Papanäytteitä otettavaksi lääkärin harkinnan perusteella seuraavasti: Kohdunkaulasyövän riskiä ehkäisevässä seulontatarkoituksessa ei Papa-koetta ole tarvetta tehdä ennen 25 vuoden ikää. Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä Papa-koe enintään viiden vuoden välein, erityisesti jos seulontahistorian aikana on hoidettu CIN-muutoksia [65]. Papa- tai HPV-näytteen otto alle 20-vuotiaalta on harvoin aiheellista [10, 11, 39, 40] B. Näytteiden otto aloitetaan tarvittaessa noin 2 3 vuoden kuluttua yhdyntöjen aloittamisesta, jos 20 vuoden ikä on ylittynyt. Näytteenottotaajuudessa ja ensimmäisen näytteen ottoajankohdassa huomioidaan yksilölliset riskitekijät, kuten tupakointi, partnereiden lukumäärä ja sukupuolitaudit sekä tarve gynekologiseen infektiodiagnostiikkaan [25 27] C, [28 32] C, [34, 35] B, [36, 37] C, [33] B. * Näytteenottoväliksi riittää kuitenkin yleensä 3 5 vuotta [57]. Papa-muutosten seurannassa ja CINmuutosten hoitojen jälkeen näytteiden väli on lyhyempi, ks. erillinen ohjeistus kappaleesta Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa > Seuranta. Kohdunkaulasyövän ehkäisy: HPV-rokotteet Kaksi HPV-rokotetta on kliinisessä käytössä [99 102]. Molemmat ovat infektiota estäviä, ehkäiseviä rokotteita. Molempien vaikutus kohdistuu suuren riskin HPV-tyyppejä 16 ja 18 vastaan ja toisen lisäksi pienen riskin tyyppejä 6 ja 11 vastaan. HPV 16 ja 18 aiheuttavat noin 70 % kohdunkaulasyövistä [16]. Ensimmäiset julkaistut tulokset osoittavat rokotteiden hyvää tehoa HPV-infektion ja CIN-muutosten estossa nuorilla naisilla [ ]. Rokotteiden teho HPV-infektion ja CINmuutosten estossa on todettu hyväksi nuorilla naisilla, joilla ei aiemmin ole ollut HPV-infektiota [100, 108, 109] A, [110, 111]. Rokotteiden teho on kohtalainen naisilla, joiden sairastetuista HPV-infektiosta tai

9 HPV-vasta-ainemääristä ei ole tietoa rokotushetkellä [100, 108, 109] A, [110]. Alustavaa tutkimusnäyttöä on myös rokotteiden mahdollisesta suojavaikutuksesta muita HPV-tyyppejä vastaan olemassa [100, ]. Rokotteilla aikaansaadut seerumin vastaainepitoisuudet ovat pysyneet lähes muuttumattomina 6 7 vuoden seuranta-aikana [99, 101, 116, 117]. Rokotetutkimuksissa ei ole todettu vakavia haittavaikutuksia [99, 101]. Raskaudenaikaisella rokotuksella ei ole todettu olleen vaikutusta raskauden kulkuun tai neonataalitapahtumiin [101, ]. Jotta suuren riskin HPV-tyyppien (rokotteen sisältämät virustyypit) mahdollisesti aiheuttaman syövän kehittyminen voidaan estää, tulee HPV-infektion estävä rokotus antaa nuorille ennen HPV:lle altistumista eli ennen sukupuolielämän aloittamista. Näyttö rokotteiden syöpää estävästä vaikutuksesta perustuu tutkimusten päätetapahtumina olleiden vahvojen esiasteiden ehkäisyyn [100, 108, 109] A. Invasiivisen syövän ottaminen tutkimusten päätetapahtumaksi ei ole eettisesti mahdollista muulloin kuin rekisteritutkimuksissa [121]. Diagnostiikka Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutokset Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu sytologiaan (Papa-koe) ja/tai HPV-testiin sekä niitä täydentäviin kolposkopiaan ja histologisiin näytteisiin. Pelkän sytologisen löydöksen tai HPV-testin perusteella ei ole mahdollista määrittää luotettavasti taustalla olevan muutoksen luonnetta ja vaikeusastetta (ks. Epiteelimuutosten histologinen luokitus). Jos eri menetelmillä (sytologia, kolposkopia, histopatologia) saatu tieto on keskenään ristiriitaista, on potilasta seurattava tai uusittava diagnostiset toimenpiteet. Gynekologinen irtosolunäyte (Papa-näyte) Irtosolututkimuksen onnistumisen edellytyksenä on teknisesti hyvänlaatuinen näyte. Seulonta- tai seurantanäytettä ei mielellään oteta kuukautisten tai kliinisesti todetun kolpiitin tai servisiitin yhteydessä. Kyseiset oireet eivät kuitenkaan ole este näytteenotolle, jos näytettä ei seuraavina päivinä varmasti saada. Kuukautis- tai valkovuoto pyyhitään pois ennen näytteenottoa. Raskaus ei ole este näytteenotolle. Tarvittaessa irtosolunäyte voidaan ottaa raskauden vaiheesta riippumatta, myös endoserviksin harjanäyte. Endoservikaaliset lieriösolut puuttuvat noin 10 %:ssa harjalla otetuista näytteistä. Jos harjanäyte on otettu asianmukaisesti kohdunkaulakanavasta, ei näytettä tarvitse uusia. Lähetteeseen merkitään ainakin seuraavat tiedot: näytteenoton syy (seulonta, seuranta, infektio) tiedot kierron ajankohdasta kliinisen tutkimuksen tulokset * kuvaus oleellisista kliinisistä löydöksistä esitiedot * aikaisemmat poikkeavat irtosolunäytetulokset * aiemmat kohdunkaulan sairaudet tai hoitotoimenpiteet * emättimen paikallishoidot * ehkäisymenetelmä * hormonikorvaushoito. Irtosolunäytteen esitarkastus Ks. sähköinen tausta-aineisto. Gynekologisen irtosolunäytteen raportointi Suomessa gynekologisen irtosolunäytteen sytologian raportoinnissa käytetään Bethesda luokitusta. Papa-luokituksesta on syytä luopua kokonaan. Vuodesta 2006 joukkotarkastusnäytteiden raportoinnissa on käytetty The Bethesda System 2001 (TBS 2001) -luokitusta [73]. Yhtenäisyyden ja laadun kannalta on tärkeää, että myös muissa kuin joukko- 9 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

10 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 tarkastusnäytteissä käytetään Bethesdaluokitusta. Bethesda-luokitus (taulukko 2) The Bethesda System 2001 (TBS 2001) on kansainvälisesti hyväksytty ja Kansainvälisen sytologiayhdistyksen (IAC) suosittelema raportointijärjestelmä, jonka tuorein versio on päivitetty vuonna terminology.html. Bethesda-luokituksessa epiteelisolumuutokset jaetaan epiteelisoluatypioihin ja ei-epiteelisoluatypioihin. * Epiteeliasoluatypiat jaetaan edelleen levy- ja lieriösoluperäisiin muutoksiin. Jaottelulla pyritään tuomaan esille kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riski ja parantamaan lieriösolumuutosten diagnostiikkaa. Toisaalta erotetaan tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset (ei-epiteeliatypiat), joihin ei sisälly syövän riskiä. Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet Sytologia on normaali: Ilmoitetaan diagnoosilla ei epiteelisoluaty piaa. Normaalia maitohappobakteeriflooraa ei ilmoiteta erikseen. Epiteelisoluatypiat (sekä levy- että lieriösoluatypiat) ovat aina aihe jatkotutkimuksiin. Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet levyepiteelisoluatypioissa ASC-US Uusi irtosolunäyte 6 12 kuukauden kuluttua, ks. sähköinen tausta-aineisto. * Jos löydöksenä on toistuva ASC-US (2 3 kertaa kuukauden aikana), on kolposkopia aiheellinen (ks. kohta Kolposkopian kiireellisyys ja taulukko 3). Ks. myös sähköinen tausta-aineisto. * Jos uusintanäytteessä ei todeta epiteelisoluatypiaa, palataan normaaliin seurantaan (ks. kohta Seuranta). Taulukko 2. Bethesda-järjestelmä Luokitus Näytetyyppi Näytteen edustavuus Yleinen luokitus Normaalista poikkeavat mikrobit Reaktiiviset muutokset Muut ei-neoplastiset muutokset Levyepiteeliatypia Lieriöepiteeli Hormonivaikutus Lausunto Vastaus Sivelyvalmiste, neste-papa Riittävä Riittävä, lieriösolut puuttuvat Tulkinta epävarma (syy) Ei tulkittavissa (syy) Ei epiteelisoluatypiaa Epiteelisoluatypia Muu muutos, ks. lausunto Bakteerivaginoosi, clue-soluja Sekafloora Sieni Actinomyces Trichomonas vaginalis Herpes Tulehdus Regeneraatio Sädetysmuutos Ehkäisykierukan aiheuttama muutos Endometriaalisia soluja yli 50-vuotiaalla Lieriösoluja kohdunpoiston jälkeen Atrofia Sytolyysi ASC-US ASC-H (HSIL-muutosta ei voida sulkea pois) LSIL (lievä epiteelivaurio) HSIL (vahva epiteelivaurio) Levyepiteelikarsinooma AGC-NOS endoserviksin soluissa, merkitys epäselvä AGC-FN endoserviksin soluissa, epäily neoplasiasta Endometriumin soluissa, merkitys epäselvä Endometriumin soluissa, epäily neoplasiasta Alkuperä ei määritettävissä, merkitys epäselvä Alkuperä ei määritettävissä, epäily neoplasiasta Adenocarcinoma in situ Adenokarsinooma Kypsyysindeksi Vastaa ikää ja esitietoja Ei vastaa ikää ja esitietoja (syy) Ei voida tulkita (syy)

11 Taulukko 3. Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys. Kolposkopian aihe Kiireellisyys Makroskooppinen epäily syövästä Heti (1 7 vrk) Solumuutokset: Karsinooma Heti (1 7 vrk) HSIL Kuukauden kuluessa LSIL 1) Sytologin suosituksen mukaan 1) ASC-H Toistuva ASC-US (2 3 kertaa kuukauden aikana tai yli 35-vuotiailla suuren riskin HPV +) Lieriöatypia endoserviksissä, epäily neoplasiasta (AGC-FN) tai AIS Lieriöatypia endoserviksissä, merkitys epäselvä (AGC-NOS) (kahdesti 4 6 kuukauden aikana) 2) Lieriöatypia endometriumin soluissa (jos endometriumnäyte ja kaikukuvaus eivät selvitä tilannetta) Kahdesti vahva regeneraatio (3 6 kuukauden välein) Toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta (12 kuukauden ajan) Kuukauden kuluessa Kuuden kuukauden kuluessa Kuukauden kuluessa Sytologin suosituksen mukaan Kuukauden kuluessa Sytologin suosituksen mukaan Sytologin suosituksen mukaan Epäselvät vuotovaivat: Toistuvat yhdynnänjälkeiset vuodot Harkinnan mukaan Menopausaalivuoto (ensin kaikukuvaus Harkinnan mukaan ja endometriumnäyte) Selvittämätön vuoto Harkinnan mukaan Emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet Kondyloomat Harkinnan mukaan vaivat: Hilseilevä emätintulehdus (DIV = Harkinnan mukaan deskvamoiva inflammatorinen vaginiitti) Haavainen vulvovaginiitti Harkinnan mukaan Tuumorit Harkinnan mukaan Haavaumat Harkinnan mukaan 1 Seulontaikäiset (30 vuotta täyttäneet) lähetetään kolposkopiaan, joka pitää tehdä viimeistään kuuden kuukauden kuluttua, alle 30-vuotiaat sytologin suosituksen mukaan tai jos löydös seurantanäytteessä 6 12 kuukauden kuluttua on ASC-US tai vahvempi. 2 Sytologin suosituksen mukaan tai jos seurantanäyte 4 6 kuukauden kuluttua ei ole normaali. HPV-testaus * Yli 35-vuotiailla naisilla toistuvan ASC-US-löydöksen vaihtoehtoinen jatkotutkimus on suuren riskin HPV-infektion osoittaminen (HR- HPV- testin vaatimukset [72, 80]). Jos naisella ei ole korkean riskin HPVinfektiota, riittää irtosolunäytteen otto kaksi kertaa 2 3 vuoden välein, minkä jälkeen voidaan palata normaaliin viiden vuoden seurantaväliin. Potilaille, joilla todetaan suuren riskin HPVinfektio, kolposkopia on aiheellinen [41, ] A. * HR-HPV-testin käytöstä toistuvan ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan päättää sairaanhoitopiireittäin. ASC-H, LSIL, HSIL: Jatkotutkimukset on tehtävä aina. Ks. kohta Kolposkopian aiheet ja taulukko 3. Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet lieriösoluatypioissa AGC-NOS (merkitykseltään epäselvä lieri- 11 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

12 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS ösoluatypia) Voidaan tarkistaa uudella, 4 6 kuukauden kuluttua otettavalla irtosolunäytteellä. * Jos sytologia ei ole tällöin normaali, tehdään kolposkopia. AGC-FN (epäily neoplasiasta) ja AIS (adenocarcinoma in situ) edellyttävät jatkotutkimuksia (ks. kohdat Kolposkopian aiheet, Lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä, Hoidon aiheet, Lieriösolumuutokset ja taulukko 3). Irtosolukokeen osuvuus Irtosolukokeen luonteen vuoksi sen herkkyys ja tarkkuus eivät ole ihanteelliset. Tutkimuksen herkkyys tunnistaa syövän esiasteita vaihtelee välillä % [128] B. Vaikeammissa esiasteissa yksittäisen irtosolukokeen herkkyys on kuitenkin parempi. Sytologinen löydös ei välttämättä ole diagnostinen histologisen muutoksen suhteen [129]. Lievänäkin pidettävä toistuva solumuutos edellyttää jatkotutkimuksia [128] B. Vahvan muutoksen tarkkuus on hyvä (yli 90 %) [130] B. Jatkotutkimusten määrä riippuu olennaisesti sytologisten tutkimusten tasosta, joten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota. Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi. 12 Muut irtosolunäytteessä todetut lievät muutokset (ei epiteelisoluatypiaa) Ks. taulukko 4. Taulukko 4. Toimenpidesuositukset todettaessa Papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa. Löydös Riittävä, lieriösolut puuttuvat Näytteen tulkinta epävarma Näyte ei ole tutkittavissa Muutokset, joissa ei ole epiteeliatypiaa: Tulehdus Regeneraatio Atrofinen vaginiitti Sädetyksen aiheuttama muutos Toimenpide Uusi näyte harkinnan perusteella Uusi näyte harkinnan perusteella Uusi näyte Tarvittaessa mikrobispesifinen hoito ja seuranta sytologin suosituksen mukaan Seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan; kolposkopia, jos edelleen vahvaa regeneraatiota Paikallinen estrogeenihoito suotavaa, seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan Seurantanäyte 4 12 kuukauden kuluttua; kolposkopia, jos muutos on vahva tai toistuva; sytologin suosituksen mukaan Histopatologinen tutkimus Kolposkopiassa otettujen näytteiden histologinen tutkimus kuvastaa yleensä sytologista löydöstä paremmin todellista tilannetta kohdunsuussa, mutta leikkausnäytteistä (konus, kohtu) saatu diagnoosi voi jopa yli kolmasosassa tapauksista poiketa kolposkopianäytteen diagnoosista [131]. Sytologisessa ja histologisessa diagnostiikassa tutkimustuloksen toistettavuus on yleisesti kohtalaisen hyvä mutta lievien muutosten (CIN 1) osalta huono [132] B. Kolposkopianäytteet tulee ottaa vahvimmalta vaikuttavan muutoksen alueelta (ks. Kolposkopialöydösten luokittelu ja taulukko 5). Luotettava histopatologinen tutkimus edellyttää riittävän kokoisia (yli 3 mm) näytteitä. Myös stroomaa eli tukikudosta tulee olla mukana. PAD-lausunnossa tulee ilmoittaa (erityisesti sähkösilmukkanäytteen osalta) preparaatin mitat sisältyykö preparaattiin koko muuntumisalue (alkuperäisen ja uuden junktion välinen vyöhyke) levyepiteelin kypsymishäiriöt tai muut muutokset * kypsymishäiriön aste * sisältyykö muutosalue kokonaan preparaattiin * resektiomarginaalit mahdollisen invaasion suurin syvyys ja invasiivisen komponentin läpimitta. Lieriösolumuutosten arvioinnin kannalta

13 Taulukko 5. Reidin kolposkopiaindeksi (RCI). Leesion reunat Väri Verisuonet 0 pistettä 1 piste 2 pistettä Litteä leesio epäselvät tai hahtuvaiset reunat Kulmikkaat, rosoiset reunat, karttamainen, satelliitit Läpinäkyvä vaaleus Puhdas vaaleus, pintaloisto Pieni läpimitta, yhtenäinen, epämääräinen, hento punktaatti tai mosaikismi Tulkinta: 0 2: normaali, epäkypsä metaplasia, HPV-atypia 3 4: CIN 1 2, dysplasia levis, dysplasia moderata 5 6: CIN 2 3, dysplasia moderata, dysplasia gravis, CIS Säännöllinen muoto, symmetrinen leesio, tasaiset reunat Keskimääräinen vaaleus, valkoinen Ei suonitusta Kuoriutuvat reunat Leesionsisäinen reuna Vahva vaaleus, harmahtava, kellertävä Karkea punktaatti tai mosaikismi, epäsäännöllisyys on tärkeää, että lausunnossa ilmoitetaan preparaatissa olevan endoservikaalisen limakalvosegmentin korkeus (etäisyys junktiosta kraniaaliseen resektiopintaan) ulottuuko preparaatti syvyyssuunnassa kryptojen (rauhasten) pohjaan asti lieriömuutoksen vaikeusaste resektiomarginaalit tai muutoksen ulottuminen resektiopinnalle. Histologisten tutkimusten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota. Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi. Epiteelimuutosten histologinen luokitus Epiteelimuutosten histologinen luokitus: ks. taulukot 6, 7 ja 8. Levyepiteelisyövän esiasteet CIN 1 3 (taulukko 7); ks. sähköinen tausta-aineisto: CIN-luokituksessa tutkimustuloksen toistettavuus (interobserver variation) on * kohtalainen tai hyvä normaalilöydöksen ja vaikeiden (CIN 3+) muutosten osalta * huonompi kategorioiden CIN 1 ja CIN 2 osalta [30]. Lieriöepiteelimuutokset (taulukko 7) Syövän esiasteina pidettävien lieriöepiteelimuutosten biologia tunnetaan huonosti. * Myös diagnostiset kategoriat ja niiden kriteerit ovat vakiintumattomia. Lieriömuutosta koskeva histopatologinen diagnoosi tehdään usein kohdunkaulan kaavintanäytteestä. * Kaavintanäytteen perusteella on vaikea tai mahdotonta ottaa kantaa esimerkiksi invaasion. Kolposkopia Kolposkopian luonteesta Kolposkopialla tarkoitetaan kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien alueen tutkimista suurentavalla optisella laitteella; ks. sähköinen tausta-aineisto. Ks. opetusvideo Kolposkopian tekeminen Irtosolukokeen tulos on oltava tiedossa ennen kolposkopiaa. Jos irtosolunäytteen tulos on tiedossa, kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeuden lisääntyessä [135] C. Kun irtosolukokeen ja kolposkopian tulos yhdistetään CIN 2- ja sitä vaikeampien muutosten diagnostiikka parantuu [136, 137] B. Diagnoosi ja hoito perustuvat aina kudosnäytteiden histologiseen tutkimukseen [136, 138, 139]. Kolposkopian yhteydessä otetaan yleensä kudosnäytteitä. Diagnostiikan osuvuus kolposkopiaa käytettäessä on parempi kuin otettaessa näytteitä vain näköohjauksessa [140]. Laaja-alaisesta muutoksesta on suositeltavaa ottaa useita kudosnäytteitä. Jos epäillään vaikeaa (CIN 2 3) muutosta tai lieriösolumuutosta ja muutos ulottuu kohdun kaulakanavan sisäosaan, 13 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

14 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 6. Kohdunkaulan histologisten muutosten jaottelu. Levyepiteeli [122] Hyvänlaatuisena pidettävät tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset Atypia condylomatosa / litteä kondylooma) CIN1 (lievä dysplasia) Esiastemuutokset: CIN 2 (= keskivaikea dysplasia) CIN 3 (= vaikea dysplasia ja carcinoma in situ) Mikroinvasiivinen levyepiteelikarsinooma Invasiivinen levyepiteelikarsinooma ja sen variantit Lieriöepiteeli Hyvänlaatuisena pidettävät tulehdukselliset ja reaktiiviset muutokset Esiastemuutokset: Lieriödysplasia Adenocarsinoma in situ Mikroinvasiivinen adenokarsinooma Invasiivinen adenokarsinooma ja sen variantit Taulukko 7. Servikaaliseen levyepiteeliin liittyvien löydösten suuntaa antava vastaavuus. Histologia Sytologia, Bethesda HPV-kategoria CIN 1 ASC-US/LSIL Pieni ja suuri riski CIN 2 HSIL (ASC-H) Suuri riski CIN 3 HSIL (ASC-H) Suuri riski Karsinooma Karsinooma Suuri riski HPV = ihmisen papilloomavirus ASC-US = atypical squamous cells of undetermined significance ASC-H = atypical squamous cells, high-grade cannot be ruled out LSIL = low grade squamous intraepithelial lesion HSIL = high grade squamous intraepithelial lesion Taulukko 8. Histopatologiset diagnoosit ja niiden vastaavuus lieriösolumuutoksissa. WHO-luokitus [121, 133] Hyvänlaatuinen reaktiivinen rauhasmuutos Lieriödysplasia (endocervical glandular dysplasia) Luokitus Gloorin ja Hurlimannin mukaan [134] CIGN 1 CIGN 2 Perinteinen luokitus Atypia lieriöepiteelissä, lievä Atypia lieriöepiteelissä, vahva Adenocarsinoma in situ CIGN 3 Adenocarsinoma in situ Mikroinvasiivinen adenokarsinooma Mikroinvasiivinen adenokarsinooma Mikroinvasiivinen adenokarsinooma CIGN = cervical intraepithelial glandular neoplasia 14 suositellaan biopsioiden sijaan näytteen ottamista sähkösilmukalla [141]. Jos on tyydytty pelkkään kolposkopiaan ilman näytteenottoa, on tutkimusten mukaan jäänyt toteamatta jopa yli puolet mikroinvasiivisista ja kolmannes invasiivisista muutoksista [140] B. Kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeusasteen lisääntyessä [140] B. Kolposkopian herkkyys on meta-analyysin mukaan hyvä ja tarkkuus kohtalainen [142] B. Kolposkopian tuloksen toistettavuus muutoksen vaikeusasteen luokittelussa on ollut vain välttävä (kappa-arvot muuttujan mukaan välillä 0,13 0,75) [143]. Yhden systemoidun kirjallisuuskatsauksen perusteella kolposkopian positiivinen ennustearvo (positive predictive value, PPV) CIN 3 -muutosten suhteen on ollut 78 %. Lievemmissä muutoksissa se on ollut pienempi [140]. Onnistuneen kolposkopian osuvuuden tulee olla CIN 2- tai sitä vaikeammissa muutoksissa 65 % tai parempi (sisäinen laadunvalvonta). On todettu, että kaksi kolmasosaa kolposkopiassa diagnosoimatta jääneistä syövistä on johtunut kolposkopistin virheestä [144]. Invasiivisen taudin mahdollisuus tulee muistaa ja ottaa aina biopsia- tai sähkösil-

15 mukkakonisaationäyte, jos kolposkopian perusteella epäillään CIN 2 -tasoista tai vaikeampaa muutosta kolposkopialöydös vaikuttaa lievältä mutta irtosolunäytteessä todetaan HSIL tai vaikeampi muutos muutos on endoservikaalinen; ks. sähköinen tausta-aineisto. Jos biopsianäytettä ei oteta, tulee syy aina ilmoittaa! Kolposkopian aiheet Yleisin syy (taulukko 3) kolposkopiaan lähettämiselle on poikkeava löydös irtosolunäytteessä. Muita syitä voivat olla esimerkiksi makroskooppinen epäily tuumorista sekä emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat. Levyepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina Kahdessa tai kolmessa peräkkäisessä irtosolunäytteessä todetaan ASC-US vähintään 12:n ja enintään 24 kuukauden seurannan aikana; ks. sähköinen tausta-aineisto. Vaihtoehtoisesti: 35 vuotta täyttäneellä naisella toistuva ASC-US (12 24 kuukauden välein) ja suurta riskiä osoittava tulos HPV-testissä (HR-HPV-testin vaatimukset [41, 57, 72, ] A * ASC-US normaalistuu usein itsestään varsinkin nuorilla [41]. * ASC-US on yleisin poikkeava levyepiteeliatypialöydös irtosolukokeessa (4 8 %, ks. Kyseessä on normaalin ja epänormaalin välinen löydös. * ASC-US-löydöksen takana voi olla CIN 2 tai vakavampi muutos 5 17 %:lla [145]. Invasiivisen karsinooman riski on tosin pieni, 0,1 0,2 % [41]. Irtosolunäytteessä todetaan ASC-H; ks. sähköinen tausta-aineisto. * ASC-H-muutoksen taustalta löytyy CIN 2 tai vaikeampi muutos %:lta [145]. * Jos kuitenkin kolposkopialöydös on normaali, on syytä pitää kliinikon, sytologin ja patologin kokous oikeiden jatkotoimenpiteiden suunnittelemiseksi [145]. Irtosolunäytteessä LSIL ja a) nainen on täyttänyt 30 vuotta tai b) nainen on alle 30-vuotias ja uusintanäyte (aikaisintaan kuuden ja viimeistään 12 kuukauden kuluttua) ei ole normaali (näytteessä ASC-US tai vaikeampi muutos) tai c) sytologi suosittaa kolposkopiaa; ks. sähköinen tausta-aineisto. Pelkän irtosolunäytteen kontrolloimista alle 30-vuotiailla puoltaa se, että valtaosalla tutkituista todetaan kohdunsuussa vain HPV:n aiheuttamaa hyvänlaatuiseksi katsottavaa muutosta (CIN1) [145]. Näillä muutoksilla on vahva taipumus parantua itsestään [40 42, 50] A. Vaarana on potilaan häviäminen seurannasta [145]. Sytologia ennustaa kuitenkin lievemmissä solumuutoksissa varsin huonosti kolposkopiassa löytyvää CIN-astetta. Jos sytologiassa on löydöksenä LSIL, löytyy taustalta %:lla CIN 2 tai vaikeampi muutos [145]. LSIL esiintyy irtosolunäytteessä tutkitun väestöryhmän mukaan noin 2 8 %:lla [145]. Suomessa LSIL-muutos löytyy arviolta alle 1 %:ssa kaikista joukkotarkastusnäytteistä (ks. Suomen Syöpärekisteri Irtosolunäytteessä todetaan HSIL; ks. sähköinen tausta-aineisto: HSIL-muutoksissa irtosolunäytteen spesifisyys on yli 90 % [130] B. HSIL-muutoksen yhteydessä on %:n mahdollisuus, että kohdunsuun histologisessa tutkimuksessa todetaan CIN 2 tai vaikeampi muutos, ja 1 2 %:n suuruinen invasiivisen syövän mahdollisuus [145]. HSIL-muutos löytyy arviolta alle 0,2 %:ssa kaikista joukkotarkastusnäytteistä Suomessa. Arvio perustuu jouk- 15 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

16 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 kotarkastusrekisterin vuositilastoihin, joissa sytologia on toistaiseksi raportoitu kuitenkin ainoastaan Papanicolaoun luokkien mukaisesti. Irtosolukokeen perusteella epäillään levyepiteelisyöpää. Lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina Irtosolukokeessa lieriösoluatypioiden arvioiminen on vaikeampaa kuin levyepiteeliatypioiden arvioiminen. Bethesda-luokituksessa pyritään arvioimaan solujen lähtökohta, joka on joko endoserviksi tai endometrium. Lieriösolumuutoksen taustalta voi löytyä myös CIN 2 3 tai vakavampia muutoksia [146]. Lieriöepiteelin merkitykseltään epäselvä atypia, AGC-NOS. Bethesda-luokituksen mukaan AGC- NOS on lievempi muutos kuin AGC-FN [125]. Sytologin suosituksen mukaan joko tehdään kolposkopia tai otetaan uusi irtosolunäyte 4 6 kuukauden kuluttua. * Jos toistetun irtosolukokeen löydös ei ole normaali, tehdään kolposkopia; ks. sähköinen tausta-aineisto. AGC-NOS-muutoksen taustalla on CIN 2 3, adenocarcinoma in situ ja tai invasiivinen karsinooma 9 41 %:ssa tapauksista [41, 145, 147, 148]. Jos kolposkopiassa ja endoserviksin abraasiossa ei löydy sytologiaa selittävää, voidaan harkita diagnostista sähkösilmukkakonisaatiota. Lieriöepiteeliatypia liittyy epäilyyn kasvaimesta, AGC-FN; ks. sähköinen taustaaineisto. AGC-FN:n taustalta löytyy levyepiteelimuutoksia (CIN 2 3), AIS tai invasiivinen karsinooma %:ssa tapauksista [125, 147, 149]. Toistettavien irtosolunäytteiden, kolposkopian ja endoserviksin kaavinnan (joita normaalisti käytetään poikkeavien irtosolulöydösten jatkotutkimuksina) tarkkuus on huonohko lieriösoluatypioiden diagnostiikassa. * Lieriösoluatypioiden yhteydessä suositellaan näytteen ottamista myös endometriumista. Lieriösoluatypioissa kolposkooppinen löydös on usein normaali, jos muutos on pieni ja sijaitsee endoserviksissä. * Sähkösilmukkakonisaatio kannattaa tehdä diagnoosin varmistamiseksi. Suomessa uusien kohdunkaulan adenokarsinoomien määrä on pysynyt vakiona huolimatta seulonnasta. Tämä kuvastaa lieriöepiteeliatypioiden diagnostiikan vaikeutta. Lieriöatypia endometriumin soluissa, eivätkä endometriumnäyte ja kaikututkimus selvitä tilannetta; ks. sähköinen tausta-aineisto. Irtosolunäytteen perusteella epäillään adenokarsinoomaa. Muut irtosolumuutokset kolposkopian aiheina Irtosolunäytteessä todetaan LSIL tai sitä vaikeampi muutos ja potilaalta on aiemmin hoidettu esiastemuutos (CIN, dysplasia) [150] B. Hoidetun CIN-muutoksen jälkeen kohdunkaulasyövän riski on suurentunut [65, 150]. Muut kolposkopian aiheet Kohdunkaulasyöpään viittaavat oireet, kuten toistuvat yhdynnän jälkeiset veriset vuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto. Gynekologinen tutkimus harkinnan mukaan (irtosolunäyte, kaikututkimus, endometriumnäyte, myös kohdunrungon syövän mahdollisuus muistettava). Kolposkopia, jos epäillään kohdunkaulasyöpää [151] C. Jos irtosolunäytteessä todetaan toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta tai toistuva vahva regeneraatio, tehdään kolposkopia sytologin suosituksen mukaan [152] C. Kohdunkaulasyöpään voi liittyä tulehdusreaktio tai kontaktivuotoa. Adenokarsinooma saatetaan sekoittaa vahvaan regeneraatioon.

17 * Vahva regeneraatio tulisi tarkistaa parin kuukauden kuluttua; tässä ajassa tulehduksen olisi pitänyt korjautua [153]. Kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat. Kolposkopian kiireellisyys Kun irtosolunäytteen löydös on epäily syövästä: kolposkopia heti * korrelaatio irtosolunäytteen perusteella epäillyn invaasion ja histologisesti todetun invasiivisen syövän välillä on suuri (positiivinen ennustearvo on selvästi yli 50 %) [154] HSIL: * kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä; ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku ja sähköinen tausta-aineisto LSIL: * kolposkopia viimeistään kuuden kuukauden kuluttua lähettämisestä, jos potilas on seulontaikäinen (täyttänyt 30 vuotta) tai alle 30-vuotias ja sytologi suosittaa kolposkopiaa tai jos seurantanäyte 6 12 kuukauden kuluttua ei ole normaali [40 42, 155, 156] A ASC-H: * tehdään kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä toistuva ASC-US (2 3 kertaa kuukauden kuluessa tai yli 35-vuotiailla HPV-näyte osoittaa suurta riskiä toistuvan ASC-US -löydöksen yhetydessä): * kolposkopia kuuden kuukauden kuluessa lähettämisestä [40 42, 155, 156] A epäily lieriöepiteelisolujen neoplasiasta (AGC-FN): * kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä [ ] C lieriöepiteelin merkitykseltään epäselvä atypia (AGC-NOS): * sytologin suosituksen mukaan joko kolposkopia yhden kuukauden kuluessa tai seurantairtosolukoe 4 6 kuukauden kuluttua; ja jos toistetun irtosolukokeen löydös ei ole normaali, tehdään kolposkopia yhden kuukauden kuluessa [ ] C. Kolposkopian kiireellisyydestä ks. myös taulukko 3. Kolposkopian laatuvaatimukset Yleiset Tutkittavien informointi ja kommunikaatio (ks. myös sähköinen tausta-aineisto): * Informaation ja kommunikaation tarkoituksena on vähentää tutkimuksiin liittyvää ahdistusta. * Kutsu, vastaukset ja tiedote hoidosta lähetetään kirjallisina, ja potilaille varataan mahdollisuus puhelinkonsultaatioon. * Tiedon jatkotutkimuksista tulisi tulla potilaalle kolmessa viikossa (hoitotakuu). * Kolposkopian kiireellisyys; ks. taulukko 3. * Tieto tuloksista ja jatkohoidosta tulee saattaa potilaalle kahden kuukauden kuluessa. * Saapumatta jääneiden tutkittavien varalta on tehtävä kirjalliset ohjeet. Kolposkopiayksikön varustelu: ks. sähköinen tausta-aineisto. Kolposkopiayksikön henkilökunta: ks. sähköinen tausta-aineisto. Kolposkopiadiagnostiikan laatuvaatimukset Potilaskertomukseen tulee kirjata lähettämisen syy sytologisen muutoksen aste kuvaus kolposkopialöydöksistä IFCPC:n (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) luokituksen mukaan (ks. jäljempänä) käyttäen apuna esimerkiksi RCI-indeksiä (ks. taulukko 5) mielellään (digitaalinen) kuva leesiosta. Kolposkopialöydösten luokittelu Kolposkopiassa tarkastelu kohdistuu ennen kaikkea kohdunnapukan muuntumisalueen (transformation zone) ja junktion huolelliseen tutkimiseen, mutta myös muut kohdunkaulan osat, kohdunkaulakanava, emä- 17 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

18 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 18 tin ja ulkosynnyttimet tarkastetaan. Tutkimuksen onnistumisen arvioinnissa on tärkeää näkyykö muuntumisalue kokonaan onko mahdollisen muutoksen yläraja kohdunkaulakanavassa näkyvissä. Kansainvälisen kolposkopiayhdistyksen (IFCPC) luokitus Normaaleja kolposkopialöydöksiä ovat * alkuperäinen levyepiteeli * lieriöepiteeli * muuntumisalue. Poikkeavia kolposkopialöydöksiä ovat * atyyppinen muuntumisalue (etikkavaalea epiteeli, sävyn vaihtelut), atyyppisen alueen reunat (tarkkuus, symmetrisyys, muoto), verisuonikuvioitus (punktaatti, mosaiikki, niiden läpimitan vaihtelu tai sen puuttuminen), poikkeava verisuonitus) * epäily invasiivisesta karsinoomasta * epätyydyttävä (epäonnistunut) kolposkopia, muuntumisalue ja junktio jäävät näkemättä tai paha tulehdus, trauma tai atrofia estää näkyvyyden * muut löydökset: kondylooma, keratoosi, eroosio, tulehdus, atrofia, desidualisaatio, polyyppi. Reidin kolposkopiaindeksi, RCI (taulukko 5) auttaa kolposkopialöydösten arvioinnissa [160, 161]. * Arvioidaan kohdunkaulan muutoksen reunat, väri ja verisuonitus ja tarvittaessa värjäytyvyys jodilla. * Nämä pisteytetään asteikolla 0, 1 ja 2. * Yhteenlaskettu pistemäärä korreloi hyvin kohdunkaulan muutoksen vaikeusasteen kanssa (taulukko 5). Toimenpiteet kohdunsuun solu- ja esiastemuutoksissa Esiastemuutosten hoito Hoitopäätös pitää tehdä sytologian, kolposkopian ja histologian yhteistuloksen perusteella. Taudin hyvä taipumus parantua itsestään tulee huomioida, joten hoitolinja voi usein olla konservatiivinen. Teini-ikäisten hoito vaatii erityistä harkintaa. Yleensä histologisen diagnoosin tulee olla selvillä ennen hoitoa. Hoidon tarkoituksena on poistaa muutosalue kokonaan. Poistettu alue toimitetaan histologiseen arviointiin. Kudoksia tuhoavaa hoitoa (laservaporisaatio, jäädytyshoito) käytetään vain silloin, kun siihen on erityiset perusteet (ks. Hoitomenetelmän valinta) Hoidon voi antaa turvallisesti ainoastaan pätevä kolposkopisti kolposkooppisen arvion perusteella [57]. Hoidon aiheet Levyepiteelimuutokset CIN 1 (sisältää muutokset dysplasia levis, condyloma planum / atypia condylomatosa): Ei yleensä hoideta, sillä spontaanin paranemisen todennäköisyys on noin 90 % (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku) [10, 11, 39, 40] B. Hoidetaan, jos CIN 1 persistoi 24 kuukautta * Lievät esiasteet paranevat yleensä hyvin erityisesti nuorilla naisilla (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku) [11, 13, 14, 40 43] A, [41 44, 50] A. Hoitamattoman potilaan seuranta: Papakoe ja kolposkopia 12 ja 24 kuukauden kuluttua. Jos kolposkopia on epätyydyttävä (junktio ei näy), CIN 1 tulee hoitaa sähkösilmukkakonisaatiolla vahvemman muutoksen pois sulkemiseksi. CIN 2 3 (dysplasia moderata ja gravis, carcinoma in situ): Hoito on aiheellinen, koska spontaani paraneminen on harvinaisempaa ja eteneminen todennäköisempää (ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku) [41 44, 50] A, [41, 42] B. Jos kolposkopia on epätyydyttävä (junktio ei näy), ainoa hyväksyttävä hoitomenetelmä on eksisio, mieluiten sähkösil-

19 mukkahoito. Lieriösolumuutokset Lieriödysplasia: hoidetaan sähkösilmukalla [145] B. Irtosolunäytteessä endoserviksin lieriösoluatypia, jonka perusteella epäillään neoplasiaa (AGC-FN), mutta kolposkopiassa ei todeta spesifistä löydöstä: hoitona diagnostinen sähkösilmukkahoito [145] B. Irtosolunäytteessä on endoserviksin merkitykseltään epäselvä lieriösoluatypia (AGC- NOS) eikä kolposkopiassa todeta poikkeavaa löydöstä: suositellaan irtosolukoeseurantaa kuuden kuukauden välein kahden vuoden ajan [57]. jos muutos säilyy 24 kuukauden ajan, se hoidetaan sähkösilmukalla. Adenocarcinoma in situ (AIS): hoidetaan aina [52, 162] A. Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste (ks. kohta Hoidon aiheet). Histologisesti varmistettujen epäonnistuneiden hoitojen (residiivien tai residuaalien) määrä 12 kuukauden kuluttua hoidosta ei saisi olla yli 5 %. Levyepiteelimuutokset (CIN/dysplasia) Kaikki kirurgiset hoidot ovat yhtä tehokkaita [163] A. Sähkösilmukkahoito (LOOP/LEEP/ LLETZ) on suositeltavin eksisiotoimenpide [163] A ja välttämätön, jos leesio ulottuu kohdunkaulakanavaan. Hoitotekniikka: Ks. sähköinen tausta-aineisto. Näytteen laatu: Ks. sähköinen tausta-aineisto. Kun sähkösilmukkapreparaatissa todetaan CIN-muutoksen jatkuvan reunoihin asti, residuaalin tai residiivin riski on suurentunut [ ] A potilasta seurataan sytologisesti ja kolposkopialla välittömän uuden hoidon sijasta [ ] A (ks. kohta Seuranta) jos potilas on yli 50-vuotias ja toistuvissa sähkösilmukkanäytteissä CIN 2 3 -muutos ulottuu alueen reunaan asti, harkitaan kohdun poistoa [167, 168] C. Laservaporisaatiota ja jäädytyshoitoa voidaan käyttää valikoiduissa tapauksissa [163]. Tämä edellyttää, että tutkimuksen tekee ja hoidon antaa kokenut kolposkopisti koko muuntumisalue on näkyvissä [163] kolposkooppisesti pahimmasta muutosalueesta otetaan kudosnäyte * hoito annetaan vasta, kun näytteen histologia on tiedossa sytologisessa tai histologisessa tutkimuksessa ei ole todettu viitteitä lieriösoluatypiasta, mikroinvaasioista eikä invaasioista [163] sytologia ja histologia ovat yhteensopivia [163] seuranta järjestetään. Laservaporisaatio on tehokkaampi kuin jäädytyshoito, jos muutos on iso tai CIN 3 [163]. Jos edellä mainitut kudoksia tuhoavan hoidon edellytykset eivät täyty, tehdään sähkösilmukkahoito [163, 169]. Hysterektomiaa ei suositella ensisijaiseksi hoidoksi [170] B. Lieriösolumuutokset Vahvat lieriösolumuutokset, joissa neoplasiaa ei voida sulkea pois, sekä adenokarsinooma in situ (AIS): Diagnoosi varmistetaan sähkösilmukkakonisaatiolla [52, 162] B. Ensisijainen hoito on kohdun poisto [52] B. Jos hedelmällisyys halutaan säilyttää, AIS voidaan hoitaa sähkösilmukkakonisaatiolla [52, 162, 171] B tai trakelektomialla. Hoidon jälkeen uusiutuvat epiteelisolumuutokset Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste (ks. kohta Hoidon aiheet). Uusiutuvan taudin hoidossa ainoa hyväksyttävä menetelmä on eksisio, mieluiten sähkösilmukkahoito. 19 Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

20 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 20 Jos aiemmin on käytetty laservaporisaatiota tai jäädytyshoitoa, valitaan myöhemmin sähkösilmukkahoito [169]. Ei-hyväksyttäviä hoitomenetelmiä Katso ja hoida (see and treat) -menetelmää ei tule käyttää rutiinimaisesti, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja [ ] A. Menetelmää voi käyttää vain kokenut kolposkopisti, kun irtosolunäytteessä on todettu vahva solumuutos ja myös kolposkopialöydös viittaa vaikeaan kudosmuutokseen. Kudoksia tuhoavat hoidot (laservaporisaatio ja jäädytyshoito) eivät tule kyseeseen, jos kolposkopia ei ole luotettava. Podofylliiniä ja podofylliinitoksiinia ei tule käyttää emättimen ja kohdunkaulan hoidoissa. Hysterektomiaa ei tule käyttää ensisijaisena hoitona, ellei siihen ole myös muita syitä. Kohdunsuun esiastemuutosten hoitojen komplikaatiot Kipu toimenpiteen aikana Kohdunsuuhun kohdistuvien toimenpiteiden aikana 2 18 % potilaista kokee voimakasta kipua [163, ]. Laservaporisaatio on kivuliaampi kuin jäädytyshoito [175, 176] ja sähkösilmukkahoito [177]. Laserkonisaatio voi olla kivuliaampi kuin sähkösilmukkahoito [178]. Verenvuoto toimenpiteen aikana Kaikkiin toimenpidetekniikoihin liittyy toimenpidettä häiritsevää verenvuotoa 2 12 %:lla potilaista [163, 175, ]. Toimenpiteeseen liittyvää vuotoa voidaan vähentää hyvällä toimenpidetekniikalla ja puudutteeseen yhdistetyllä vasokonstriktorilla. * Vasopressiini vähentää verenvuotoa toimenpiteen aikana [182]. * Traneksaamihapon vaikutuksesta primaarivuotoon ei ole tarpeeksi näyttöä [182]. Verenvuoto toimenpiteen jälkeen Pitkittynyttä vuotoa esiintyy 2 15 %:lla potilaista kohdunsuun hoidon jälkeen. Eri toimenpiteet eivät todennäköisesti eroa toisistaan vuotoriskin suhteen [163]. Valkovuoto toimenpiteen jälkeen Pahanhajuista valkovuotoa esiintyy enemmän jäädytyshoidon (51 %) kuin laservaporisaation jälkeen (14 %) [163, 175, 176, 183]. Sisäsynnytintulehdus (pelvic inflammatory disease, PID) on harvinainen näihin toimenpiteisiin liittyvä komplikaatio [183]. Kohdunkaulan ahtautuminen Kohdunkaulan ahtauma on todettu toimenpiteiden jälkeen 2 37 %:lla potilaista [163, 175, 179, 180, ] * laservaporisaatiossa 6 %:lla [175] * jäädytyshoidossa 3 %:lla [175] * laserkonisaatiossa 2 25 %:lla [179, 180, 184, 185] * veitsikonisaatiossa %:lla [179, 180, 184, 185] * sähkösilmukkahoidossa 8 19 %:lla [186, 188]. Vaikutus myöhempien raskauksien kulkuun Hoidot voivat lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä [ ] B. Hoidot eivät vaikuta hedelmällisyyteen [190, 196]. Seuranta Hoidetut potilaat Kaikkia hoidettuja potilaita tulee seurata. Seurannan kesto ja tapa määräytyvät hoidetun muutoksen vaikeusasteen perusteella. HR-HPV-testin käyttö hoidonjälkeisessä seurannassa lisää pelkkään sytologiaan verrattuna herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut CIN [ ] A. Pienen riskin muutokset (CIN 1, ei-neoplastinen lieriömuutos) [150, 167, 203] B, [45, 65] B ; ks. kuva 1. Kuuden kuukauden kuluttua hoidosta tehdään Papa-koe (ja tarvittaessa kolposkopia ja/tai HR-HPV-testi) [65, 167, 203]. Jos Papa-testin tulos on normaali ja HR-HPV-testin tulos on negatiivinen,