SILMÄTAUDIT Valoa diabeettisen retinopatian varhaisvaiheisiin Timo Hellstedt, Pia Ikonen, Sanna Weman ja Paula Summanen Hyperglykemia on diabeettisen retinopatian synnyssä keskeinen tekijä, vaikka kaikkia sen vaikutusmekanismeja ei tunneta. Patogeneesin ymmärtäminen voi avata diabeteksen hyvän hoidon lisäksi mahdollisuuksia retinopatian ehkäisyyn ja lääkehoitoon. Polyolitie ja proteiinien ei-entsymaattinen glykoituminen on tunnettu melko pitkään; uutta ovat muutokset solun sisäisessä viestinnässä, oksidatiivinen rasitus, vapaat radikaalit, silmän reniini-angiotensiinijärjestelmän häiriöt, lisääntynyt apoptoosi sekä monien kasvutekijöiden tuotannon ja toiminnan muutokset. Hiussuonissa ja itse veressä tapahtuu toiminnan ja rakenteen muutoksia, jolloin itsesäätelykyky heikkenee ja hiussuonet tihkuvat ja tukkeutuvat. Hyperglykemian aiheuttama lisääntynyt virtaus ja siitä johtuva venytysrasitus sekä mahdollisesti kohonnut verenpaine ja epäedulliset muutokset veren rasvoissa pahentavat hiussuonten seinämävauriota. Aldoosireduktaasin estäjistä ei ole tullut käypää hoitoa, ja ei-entsymaattisen glykosyloitumisen eston turvallisuus ja teho on edelleen avoin. Parhaillaan tutkitaan monien hormonien ja kasvutekijöiden (erityisesti vasoendoteliaalisen kasvutekijän) solunsisäisen toisiolähetin proteiinikinaasi C -entsyymin beeta-alayksikön toiminnan säätelemistä lääkkein. Verenpaineen normaalistaminen on tärkeää. Verenpainelääkkeistä ACE:n estäjillä on itsenäinen nefropatian ja retinopatian etenemistä hidastava vaikutus. Asetyylisalisyylihaposta ei ole ollut selvää hyötyä retinopatiaa ajatellen. Aikuisiän diabeteksen täsmälääkkeen troglitatsonin voisi olettaa vähentävän retinopatian ilmaantumista ja etenemistä. Epäedullisten rasvojen merkitys endoteelin toimintahäiriössä on diabeetikon suurten suonten tauteja ajatellen keskeinen ja vaikuttanee myös hiussuonitasolla. Antioksidanttien vaikutusta ei ole tutkittu, vaikka teoreettinen perusta niiden edulliselle vaikutukselle on olemassa. Ravitsemusneuvonnassa kaksi viimeksi mainittua seikkaa kannattaa huomioida. Retinopatia on diabeteksen yleisimpiä elinmuutoksia. Taudinkuva on tunnettu pitkään, ja hiussuonten perisyyttien katoaminen, tyvikalvon paksuntuminen ja endoteelisolujen proliferaatio osoitettiin 1950- ja 1960-luvulla (Frank 1995). Patogeneesi sen sijaan on ollut vajavaisesti tunnettu ja hyperglykemian osuudestakin on kiistelty. Suomalaisen 15 vuoden takaisen katsauksen jälkeen (Laatikainen 1983) on kertynyt runsaasti uutta tietoa. Osa tiedosta perustuu eläinkokeisiin, in vitro -tutkimuksiin tai suurten verisuonten tutkimuksiin, koska vastaavia ei ole mahdollista tehdä silmässä in vivo. Suuressa yhdysvaltalaisessa DCCT-tutkimuksessa on myös kiistatta osoitettu, että diabeteksen hyvä hoitotasapaino vähentää merkittävästi kaikkien elinmuutosten myös retinopatian ilmaantumista ja etenemistä (Koivisto 1993). Diabeettisessa retinopatiassa on kaksi patogeneesiltään erilaista vaihetta. Aluksi muutokset Duodecim 114: 295 302, 1998 295
heijastavat verkkokalvon reaktioita hyperglykemian aiheuttamiin biokemiallisiin häiriöihin. Ne saavat aikaan toiminnallisia ja rakenteellisia muutoksia hiussuonissa ja itse veressä (kuva 1). Hyperglykemian vaikutusmekanismien välillä on niin kilpailua kuin yhteisvaikutuksiakin ja yksilöiden välisiä perimästä johtuvia eroja. Muutosten edettyä hiussuonten laaja-alaiseen tukkeutumiseen, verisuonten uudismuodostuksen ja arpikudoksen kasvuun niiden etenemiseen vaikuttavat paikalliset olosuhteet, kuten lasiaisen ja verkkokalvon rakenne. Kroonisen hyperglykemian aiheuttamat biokemialliset muutokset Aldoosireduktaasin aktiivisuus on pieni veren glukoosipitoisuuden ollessa normaali, mutta hyperglykemiassa glukoosin fosforyloitumaton ylimäärä pelkistyy sorbitoliksi ja osa hapettuu fruktoosiksi. Diabeetikoilla aldoosireduktaasin (AR) aktiivisuus on lisääntynyt erityisesti hiussuonten perisyyteissä ja myös endoteelisoluissa (Vinores ym. 1993). Glukoosi pääsee soluihin ilman insuliinin vaikutusta, mutta sorbitoli ei läpäise solukalvoa ja vaurioittaa solua osmoottisesti. Samalla solujen myo-inositolipitoisuus ja Na +, K + -ATPaasi-aktiivisuus vähenevät. Pelkistysaste muuttuu sekä polyolitien että lisääntyneen glykolyysin seurauksena. Suurentunut NADH/ NAD-suhde vaikuttaa epäedullisesti rasvahappojen hapetukseen sekä solujen kykyyn korjata DNA-virheitä ja tuottaa diasyyliglyserolia (DAG) (Aiello ym. 1996). Sorbitolin kertymistä soluihin voidaan vähentää AR:n estäjillä (esim. sorbiniili, tolrestaatti, sulindaakki). 1970-luvulta lähtien on tehty laajoja kliinisiä tutkimuksia, mutta eläinkokeiden lupaaviin tuloksiin ei ole päästy (Frank 1991). Optimistien mielestä hoitoaikojen pituus ja annosten suuruus vaikuttavat tähän (Robison ym. 1995). Tolrestaatti, joka ehti olla 1980-luvun lopulta myynnissä Filippiinien, Meksikon, Argentiinan, Chilen ja Uruguayn lisäksi myös Kreikassa, Irlannissa ja Italiassa, vedettiin pois markkinoilta runsas vuosi sitten kolmen potilaan menehdyttyä maksakoomaan (Foppiano ja Lombardo 1997). Ei-entsymaattinen glykosyloituminen aiheuttaa glukoosin liittymisen proteiinien lysiiniryhmään ilman entsyymitoimintaa. Proteiineista tulee soluissa ja soluvälitilassa huonosti hajoavia, ja entsyymien toiminta muuttuu. Asetyylisalisyylihappo estää varhaista glykosyloitumista. Sokeroituneiden proteiinien reagoidessa keskenään syntyy ns. AGE-tuotteita (advanced glycation endproducts). Niiden ajatellaan välittävän myös diabeetikoiden lisääntynyttä ateroskleroosia ja suonensisäistä hyytymistaipumusta (Vlassara ym. 1994). AGE-tuotteiden muodostuminen voidaan estää aminoguanidiinilla. Tämä aine on estänyt nefro-, neuro- ja retinopatiaa eläinkokeissa (Vlassara ym. 1994) ja suojaa myös rasvoja hapettumiselta. Se on edelleen kokeiluasteella (Aiello ym. 1996). Proteiinikinaasi C (PKC) on kudosspesifisten isoentsyymien perhe. Osa isoentsyymeistä on kalvoihin kiinnittyneinä, osa vapaana. PKC on hormonien, hermoston välittäjäaineiden ja kasvutekijöiden solunsisäinen toisiolähetti (Porte ja Schwartz 1996). PKC:n toiminta (kuten myös DAG:n, joka vapaiden tyydyttymättömien rasvahappojen ja niiden hapetustuotteiden kanssa aktivoi PKC:tä) on lisääntynyt kokeellisessa diabeteksessa verkkokalvolla, aortassa, sydämessä ja munuaiskeräsissä. Kolmessa ensin mainitussa erityisesti β 2 -alayksikön ja hyperglykemian aiheuttamien verisuonimuutosten uskotaan välittyvän PKC:n kautta (Ishii ym. 1996). PKC:n beetaalayksikön yliaktivaation esto staurosporiinilla ja LY 333531:llä on uusin keino vähentää diabeettisen retino- ja nefropatian ilmaantuvuutta ja etenemistä. Eläinkokeissa LY 333531 on ollut tehokas ja hyvin siedetty (Ishii ym. 1996, Aiello ym. 1997). Pitkän aikavälin teho ja turvallisuus ovat kuitenkin osoittamatta (Porte ja Schwartz 1996). Myös E-vitamiini normaalistaa PKC:n aktiivisuutta (Aiello ym. 1996). Häiriöt reniini-angiotensiinijärjestelmässä (RAJ). Proreniini- tai kokonaisreniinimäärät tai molemmat ovat suurentuneet mikrovaskulaarisia elinmuutoksia sairastavilla diabeetikoilla (Luetscher ym. 1985), erityisesti niillä, joilla on aktiivinen proliferatiivinen retinopatia (Mäkimattila ym. 1998). Lisääntyneen proreniinin alkuperää ei tunneta. Sitä muodostuu paitsi munuaisissa myös useissa muissa runsasverisuonisissa kudoksissa. Sil- 296 T. Hellstedt ym.
Toiminnalliset muutokset verkkokalvolla ja hiussuonissa Verenvirtaus lisääntyy Itsesäätelyn häiriö Hiussuonten tihkuminen Elektrofysiologiset muutokset Kontrastiherkkyys heikkenee Värinäön häiriöt Rakenteelliset muutokset hiussuonissa Tyvikalvo paksunee Perisyyttikato Mikroaneurysmat Hiussuonten tukkeutuminen Endoteelisolujen proliferaatio Uudissuonet Toiminnalliset ja rakenteelliset muutokset veressä Viskositeetti lisääntyy Hyytymistaipumus lisääntyy Fibrinolyyttinen aktiivisuus heikkenee Hapenkuljetus- ja hapensitomiskyvyn häiriöt Biokemialliset muutokset Proteiinikinaasi C -aktiivisuus lisääntyy Ei-entsymaattinen glykoituminen lisääntyy Aldoosireduktaasiaktiivisuus lisääntyy Vapaiden radikaalien vaikutus lisääntyy Oksidatiivinen rasitus lisääntyy Hapetus-pelkistysasteen muutokset Vasoaktiiviset aineet (ET, NO, PGI 2 ) Kasvutekijöiden vapautuminen (mm. VEGF ) Apoptoosi lisääntyy KROONINEN HYPERGLYKEMIA K u v a 1. Krooninen hyperglykemia on diabeettisen retinopatian patogeneesissä keskeinen. Hyperglukemian haitallisuus (glukoositoksisuus) välittyy monien biokemiallisten muutosten kautta. Nämä muutokset aiheuttavat toiminnallisia ja rakenteellisia häiriöitä veressä ja verkkokalvon verisuonissa, erityisesti hiussuonten endoteelissa, tyvikalvossa ja perisyyteissä. Toiminnalliset ja rakenteelliset muutokset vaikuttavat monin tavoin toisiinsa. Muutokset ovat aluksi korjaantuvia mutta jäävät aikaa myöten pysyviksi. Koholla oleva verenpaine ja epäedulliset muutokset veren rasvoissa lisäävät verisuonten seinämävaurioita. Lyhenteet: ET = endoteliini, NO = typpioksidi, PGI 2 = prostaglandiini-i 2, VEGF = vasoendoteliaalinen kasvutekijä mässäkin on oma RAJ, joka toimii erityisesti sädekehässä ja silmänpohjassa (Wagner ym. 1996). Muun muassa Müllerin gliasolut tuottavat reniiniä ja endoteelisolut angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä (ACE). RAJ:n merkitys silmässä on vielä avoin. RAJ osallistunee silmänpaineen ja verenkierron säätelyyn ja mahdollisesti uudissuonten kasvuun. Vahva vasokonstriktori angiotensiini II, jonka reseptoreja on silmän verisuonissa, lisää soluvälitilan rakenneosien tuotantoa, ja eläinkokeissa se on edistänyt uudissuonten kasvua (Cooper ym. 1996). ACE:n estäjien on todettu hidastavan retinopatian etenemistä. Vaikutus on itsenäinen, eikä sitä selitä verenpaineen aleneminen hoitoryhmässä. Kahden vuoden pituisen lisinopriililääkityksen aikana retinopatia eteni 12 %:lla hoitoryhmän 167 potilaasta ja 26 %:lla lumelääkeryhmän 169 potilaasta (p = 0.002) (The EUCLID Study Group 1997). Kaptopriililla on saatu samansuuntaisia alustavia tuloksia (Chase ym. 1993). Retinopatian esto tai etenemisen hidastaminen ei ole ACE:n estäjien itsenäinen käyttöaihe. Tarvitaan tietoa lääkkeen tehosta ja pitkäaikaisen käytön turvallisuudesta erityisesti nuorilla (Wang 1997). Valoa diabeettisen retinopatian varhaisvaiheisiin 297
Oksidatiivinen rasitus, happiradikaalit ja rasvat. Silmässä on runsaasti kalvofosfolipidejä ja verkkokalvossa poikkeuksellisen paljon monityydyttymättömia rasvahappoja, esimerkiksi sauvojen ulkosegmenteissä dokosaheksaenoyyliketjuja. Edellä kuvatuissa reaktioissa syntyy vapaita radikaaleja (O 2., OH., H2 O 2 ), jotka voivat vaurioittaa näkemiselle tärkeitä kalvorakenteita (Doly ym. 1992) ja hiussuonten rasva- ja proteiinirakenteita (Giugliano ym. 1996) sekä heikentää endoteelin toimintaa (Poston ja Taylor 1995). Glukoosin aldehydiryhmäkin hapettuu herkästi. Verkkokalvolla on hyvä antioksidatiivinen kyky, joka johtuu mm. glutationista. Krooninen oksidatiivinen rasitus voi ylittää tämän kyvyn, ja pienentynyt NADH-pitoisuus heikentää glutationin toimintaa (Lorenzi 1992). Koe-eläimillä diabeteksen on todettu vähentävän monien antioksidanttien määrää (Poston ja Taylor 1995) ja verkkokalvossa glutationia, mutta antioksidantit askorbiinihappo ja alfatokoferoli ovat korjanneet tilannetta (Kowluru ym. 1994). Hyperkolesterolemia häiritsee monin tavoin endoteelin toimintaa suurissa verisuonissa (Poston ja Taylor 1995, Strandberg ja Tikkanen 1995) ja mitä ilmeisimmin myös pienissä. Lyonsin ym. (1994) tutkimuksessa sokeroitunut ja hapettunut LDL muutti in vitro verkkokalvon hiussuonten endoteelisolujen ja perisyyttien toimintaa. Apoptoosi. Diabeteksen on osoitettu johtavan rotilla apoptoosiin p75-hermokasvutekijäreseptoria ilmentävissä verkkokalvon ganglionsoluissa ja Müllerin gliasoluissa. Hermokasvutekijä (NGF), joka sitoo p75-hermokasvutekijäreseptoria, estää tämän ja diabetekselle tyypilliset verkkokalvon verisuonimuutokset (Hammes ym. 1995). Verkkokalvon hiussuonten perisyytit sopeutuvat hyperglykemiaan in vitro mutta kuolevat apoptoosiin sokeripitoisuuden normaalistuttua (Li ym. 1996). Rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset hiussuonissa Perisyyttien päätehtävänä on säädellä hiussuoniverenkiertoa (itsesäätely) ja estää endoteelisolujen jakautumista. Verkkokalvo kuluttaa happea painoyksikköä kohti enemmän kuin mikään muu kudos (Frank 1995), mikä asettaa suuret vaatimukset sen verenkierrolle. Verkkokalvon hiussuonten perisyytti-endoteelisuhde 1:1 on yksi elimistön suurimmista (Robison ym. 1995). Ainakin osassa perisyyttejä on sileälihastyyppisiä aktiini- ja myosiinifilamentteja, mikä tekee niistä supistumiskykyisiä (Shepro ja Morel 1993). Endoteelisolujen jakautumisen esto tapahtuu perisyyttien tuottaman transformoivan kasvutekijä β:n (TGF-β) välityksellä (Robison ym. 1995). Lisäksi perisyytit tuottavat niitä ympäröivään tyvikalvoon kollageeneja, fibronektiinia ja trombospondiinia. Hyperglykemia lisää ja muuttaa tätä tuotantoa in vitro (Lorenzi 1992), ja diabeetikoilla tyvikalvo paksunee, mikä heikentää perisyyttien ja endoteelisolujen kontaktia ja perisyyteistä endoteelisoluihin kohdistuvaa säätelyä. Kuwabara ja Cogan kuvasivat ensimmäisinä, että perisyyttien katoaminen on tyypillistä diabeettiselle retinopatialle (Frank 1995). Glukoositoksisuus välittynee polyolitien ja proteiinien glykosyloitumisen kautta, ja perisyyttikatoa on voitu koe-eläimillä estää sekä AR:n estäjillä (Robison ym. 1995) että aminoguanidiinilla (Lorenzi 1992). Perisyyttikato todetaan vain histologisesti, mutta mikroaneurysmat, ensimmäiset kliinisesti havaittavat retinopatiamuutokset, liittyvät perisyyttien toimintaan. Niiden syntymisestä on kaksi oletusta: syyksi on arveltu perisyyttien heikentyneestä toiminnasta ja kadosta johtuvaa hiussuonen seinämän heikkenemistä, jolloin kohonnut suonensisäinen paine aiheuttaa pullistuman seinämään, ja hapenpuutteen aiheuttamaa endoteelisolujen jakautumista (Forrester ym. 1993a). Mikroaneurysmamäärä ei aina kasva taudin keston myötä, vaan yksittäiset mikroaneurysmat katoavat ja uusia muodostuu (Hellstedt 1997). Tyvikalvo on kiinnitysalusta, joka vaikuttaa endoteelisolujen ja monien muiden solujen toimintaan. Se koostuu pääasiassa tyypin IV ja V kollageeneista, ja lisäksi siinä on laminiinia, heparaanisulfaattiproteoglykaania (HSPG), perlekaania, trombospondiinia ja vitronektiinia (Forrester ym. 1993b). HSPG sitoo endoteelisolujen jakautumista edistävää fibroblastikasvutekijää (FGF), ja trombospondiini ilmentää TGF-β:aa. Molemmat seikat estävät endoteelisolujen jakautumista kuten myös itse HSPG ja trombospon- 298 T. Hellstedt ym.
diini (Forrester ym. 1993b). Diabeetikoilla tyvikalvon HSPG on vähentynyt, laminiinipitoisuus kasvanut ja kollageenirakenne muuttunut joukossa on fibrillaarisia tyypin I ja III kollageenikertymiä, mikä puolestaan edistää endoteelisolujen jakautumista (Forrester ym. 1993b). Hiussuonten tyvikalvon paksuntuminen johtuu perisyyttien ja endoteelisolujen lisääntyneestä ja muuttuneesta tyvikalvorakennetuotannosta ja plasmaproteiinien kuten fibronektiinin ja vitronektiinin tihkumisesta solunulkoiseen tilaan ja kiinnittymisestä glykosyloituneeseen tyvikalvoon (Forrester ym. 1993b). Tyvikalvorakenteiden eientsymaattinen glykoituminen tekee niistä huonosti hajoavia, ja rakenneosia hajottavien entsyymien tuotanto on vähentynyt ja näiden entsyymien estäjien esimerkiksi plasminogeenin aktivaattorin estäjä 1:n (PAI-1) tuotanto lisääntynyt (Lorenzi 1992). Aminoguanidiniini (Aiello ym. 1996) ja AR:n inhibiittorit estivät Robisonin ym. (1995) tutkimuksessa tyvikalvon paksuntumisen koe-eläimillä. Endoteelisolut verhoavat verisuonen sisäpintaa. Ne eivät ainoastaan huolehdi suonten valikoivasta läpäisevyydestä (sisempi veri-verkkokalvoeste) (Cunha-Vaz ym. 1985) vaan myös säätelevät verisuonten tonusta ja vaikuttavat veren rakenteeseen ja pitävät sen juoksevana tuottamiensa hormonien kaltaisten paikallisesti vaikuttavien aineiden välityksellä (Viinikka ja Ristimäki 1994, Fyhrquist ja Saionmaa 1997, Malo-Ranta 1997). Verisuonia laajentavat typpioksidi (NO) ja prostasykliini (PGI 2 ), ja niitä supistaa endoteliini (ET). ET:n vaikutus välittyy DAG/PKC:n kautta (Lee ym. 1989). Endoteeli tuottaa myös tyvikalvon aineosia, niitä hajottavia entsyymejä, adheesiomolekyylejä sekä kasvun ja tulehduksen säätelijöitä. Sen toimintahäiriön merkkeinä pidetään ACE:n, ET:n, kudosplasminogeenin aktivaattorin (tpa), PAI-1:n ja von Willebrandin tekijän suurentuneita pitoisuuksia veressä (Lorenzi 1992). On mielenkiintoista, että insuliiniherkisteinä toimivat aikuisiän diabeteksen hoitoon tarkoitetut tiatsolidiinidionit suojaavat endoteelia sekä suoraan että estämällä rasvojen hapettumista (Westerbacka ja Yki-Järvinen 1997), joten niiden voidaan odottaa estävän retinopatiankin ilmaantumista ja etenemistä. Hiussuonten valikoivan läpäisevyyden häiriö, ns. tihkuminen on kliinisesti nähtävissä verkkokalvon turvotuksena, lipidieksudaatteina ja verenpurkaumina (kuva 2). Fluorofotometriamittaukset osoittavat hiussuonten läpäisevyyden lisääntyneen jo diabeteksen alkuvaiheessa. Muutokset ovat pitkään korjaantuvia, ja ne seuraavat herkästi glukoositasapainon vaihteluita (de Abreu ym. 1994). Tihkumisen biokemiallinen patogeneesi on edelleen avoin. Sorbitolin kertyminen endoteelisoluihin vaikuttanee asiaan (Vinores ym. 1993), sillä AR:n estäjä sulindaakki esti Cunha- Vazin ym. (1985) tutkimuksessa tihkumista vähäistä retinopatiaa sairastavilla nuoruustyypin diabeetikoilla. AGE-tuotteet vaikuttavat endoteeliin suoraan ja mahdollisesti myös tyvikalvon paksunemisen kautta (Vlassara ym. 1994). Nykytutkimuksen valossa vasoendoteliaalinen kasvutekijä (VEGF) on keskeinen (Aiello ym. 1997). Se eristettiin kasvaintutkimuksessa»läpäisevyystekijänä», mutta viime vuosina sitä on tutkittu erityisesti uudissuonten kasvussa. Se vaikuttaa jo taustaretinopatiavaiheessa. VEGF:n toimintaa verkkokalvolla välittävän PKCβ:n esto vähensi Aiellon ym. (1997) tutkimuksessa tihkumista koeeläimillä ja Ishiin ym. (1996) tutkimuksessa normaalisti verkkokalvon lisääntyneen verenvirtauksen. Viimeksi mainittu vaikutus on saatu aikaan myös E-vitamiinilla (Aiello ym. 1996). ACE:n estäjälläkin on todettu olevan edullinen vaikutus tihkumiseen nuoruustyypin diabeetikoilla (Parving ym. 1989). Ei ole selvää, oliko vaikutus itsenäinen vai seurausta verenpaineen alenemisesta. Hiussuonten endoteelisolut ovat jakautumiskykyisiä. Terveet perisyytit ja tyvikalvo ja ilmeisesti myös pigmenttiepiteeli säätelevät niitä muun muassa tuottamalla kasvutekijöitä VEGF, FGF, TGF-β, tuumorinekroositekijä α (TNF-α) ja insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1) (Forrester ym. 1993b). Kasvutekijät voivat olla kasvua edistäviä, estäviä tai molempia; esimerkiksi TGF-β estää endoteelisolujen jakautumista mutta uudissuonisilmun jo muodostuttua edistää sen luumenin muodostumista (Forrester ym. 1993b). Valoa diabeettisen retinopatian varhaisvaiheisiin 299
A B K u v a 2. A) Tyypillisiä taustaretinopatiamuutoksia 22- vuotiaalla miehellä; runsaasti mikroaneurysmia ja vuotoja, mikroinfarkteja ja intraretinaalista patologista suoniverkkoa (IRMA) (nuoli), pieniä lipidieksudaatteja. Laskimot ovat jonkin verran laajentuneet. B) Fluoreseiiniväriainetutkimus paljastaa taustalla olevan hiussuonten seinämävaurion (runsaasti erimuotoisia mikroaneurysmia) ja tukkeutumisen (nuolet). Tukosalueen ympärillä olevat suonet tihkuvat tyypillisesti. C) Loppukuvassa tihkuminen on runsasta kauttaaltaan vaurioituneista suonista. C Hemodynaamiset muutokset erityisesti itsesäätelyn häiriöt Kudoksessa virtaavan veren määrä riippuu perfuusiopaineesta, suonten vastuksesta ja veren viskositeetista. Verkkokalvon perfuusiopaineeseen vaikuttaa silmänpaine. Verkkokalvon verisuonissa ei ole hermotusta, vaan paikalliset säätelymekanismit pyrkivät pitämään verenkierron kudoksen tarpeita vastaavana (itsesäätely). Silmässä tästä huolehtivat arteriolien lisäksi hiussuonet. Niiden»sileänä lihaksena» toimivat perisyytit, joissa on ET-reseptoreja (Lee ym. 1989). Suurissa verisuonissa hyperglykemia heikentää NO-välitteistä verisuonen laajenemista, joka on endoteelista riippuvainen (Poston ja Taylor 1995); verkkokalvon ongelmana on kyvyttömyys hillitä lisääntynyttä verenvirtausta (Hellstedt 1997). Virtaus lisääntyy aineenvaihdunnan vilkastumisen myötä ja siitä syystä, että heikentynyt itsesäätely ei pysty sitä rajoittamaan. Terveen verkkokalvon verenvirtaus pysyy vakiona tai lisääntyy vain vähän, kunnes valtimopaine on noussut noin 40 %, jolloin itsesäätely pettää ja virtaus lisääntyy. Diabeetikoilla, joilla veren glukoosipitoisuus on normaali (<10 mmol/l) itsesäätely pettää valtimopaineen kohottua 30 %, ja niillä, joilla glukoosipitoisuus on selvästi suurentunut (>15 mmol/l), itsesäätely ei toimi lainkaan ja virtaus lisääntyy verenpaineen noustua noin 15 % (Kohner 1993). Jo ennen retinopatiamuutoksia laskimot ovat laajentuneet ja myöhemmin myös hiussuonet (kuva 2). Tämä selittynee sillä, että krooninen hyperglykemia häiritsee hiussuonten perisyyttien toimintaa. Niiden kyky supistua ET:n vaikutuksesta on heikentynyt in vitro (Lorenzi 1992), vaikka ET-pitoisuudet ovat kasvaneet. Tyvikalvon paksuneminen jäykistää hiussuonia ja heikentää niiden toimintaa. Hyperglykemian lisäksi verenvirtausta lisää kohonnut verenpaine. Lisääntynyt virtaus aiheuttaa verisuonten seinämiin venytysrasitusta (shear 300 T. Hellstedt ym.
stress), mikä vahingoittaa endoteelisoluja ja perisyyttejä (Kohner 1993). Etenevä perisyyttivaurio ja -kato vievät hiussuonilta mahdollisuuden säädellä tonusta välittäjäaineista ja määristä riippumatta. Hiussuonista jää lopulta jäljelle paksuntunut tyvikalvoputki, jossa ei tapahdu ravintoaineiden siirtymistä kudokseen, eikä siinä ole virtaustakaan (Frank 1995). Venytysrasituksen merkitystä tukee se, että retinopatia etenee tiloissa, joissa verenvirtaus on lisääntynyt (hypertensio, raskaus, autonominen neuropatia) (Parving ym. 1983), kun taas virtausta vähentävä korkea silmänpaine suojaa retinopatialta. Muutokset veren rakenteessa hiussuonten tukkeutuminen Tietomme veren rakenteen muutoksista perustuvat 1960- ja 1970-luvuilla tehtyihin tutkimuksiin (Laatikainen 1983, Porta 1996) (kuva 1). Veren suurentunut viskositeetti yhdessä hiussuonen seinämän paksuntumisen ja luumenin kaventumisen kanssa heikentää veren virtausta ja altistaa hiussuonia ja arteriolejakin tukkeutumiselle, samalla kun veren hyytymistaipumus on lisääntynyt ja tukosten avautumistaipumus huonontunut (Porta 1996). Punasolujen heikentyneen muovautumiskyvyn merkitystä tukee se, että Ben- Nunin ym. (1990) tutkimuksessa osassa hiussuonista virtasi in vitro vain plasmaa, punasolut eivät mahtuneet niihin ja virtauksesta huolimatta kudokset kärsivät hapen puutteesta. Lisäksi hapenkuljetuskyky veressä on heikentynyt, koska 2,3- bisfosfoglyseraatti on vähentynyt punasoluissa ja glykosyloituneen hemoglobiinin hapensitomiskyky on lisääntynyt (Laatikainen 1983). Verihiutaleiden lisääntynyt sakkautumistaipumus johtuu endoteelisolujen vähentyneestä PGI 2 - tuotannosta, jolloin PGI 2 -tromboksaanisuhde muuttuu epäedulliseksi (Viinikka ja Ristimäki 1995). Asetyylisalisyylihappo yksin tai dipyridamolin tai tiklopidiinin kanssa ei ole hidastanut merkitsevästi retinopatian etenemistä, vaikka mikroaneurysmien muodostus on vähentynyt hieman (The DAMAD Study Group 1989, The TIMAD Study Group 1990, Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Group 1991). Tämä selittynee sillä, että hiussuonia tukkivat myös monosyytit. Hyperglykemiassa endoteelisolujen adheesiomolekyylien tuotanto lisääntyy (Porta 1996) ja monosyytit tarttuvat endoteeliin (Forrester ym. 1993a). Tukokset syntyvät herkästi suurissa verisuonissa sinne, missä endoteeli on vaurioitunut ja hyperglykemia heikentää nontromboottisen endoteelipinnan ylläpitoa eli endoteelisolujen liukumista vauriokohdan peitoksi (Lorenzi 1992), ja ilmeisesti näin käy myös hiussuonissa (Porta 1996). Vaurioita aiheuttavat edellä kuvattu lisääntynyt virtaus, jota veren suuri viskositeetti pahentaa (Kohner 1993), suora glukoositoksisuus (esim. AGE-tuotteet), hapettunut ja sokeroitunut LDL ja toisaalta reperfuusion aiheuttama happitoksisuus (Porta 1996). Lopuksi Glukoosi on keskeinen molekyyli erityisesti keskushermostossa, jonka osa verkkokalvokin on. Tämä näkyy hyperglykemian aiheuttamien häiriöiden moninaisuudessa. Glukoositoksisuuden farmakologinen esto olisi parhaimmillaan ehkäisevää ja vaurioita korjaavaa ilman valopolttohoidon jättämiä pysyviä arpia. Laserhoito on edelleen tarpeen, kun turvotus uhkaa tarkan näkemisen aluetta tai on todettu uudissuonia. * * * Diabetestutkimussäätiö ry on tukenut apurahalla tätä selvitystä. Kirjallisuutta de Abreu J R F, Silva R, Cunha-Vaz J G. The blood-retinal barrier in diabetes during puberty. Arch Ophthalmol 1994; 112: 1334 38. Aiello L P, Cavallerano J, Bursell S-E. Diabetic eye disease. Endocrin Metab Clin North Am 1996; 0889-8529: 271 91. Aiello L P, Bursell S-E, Clermont A, ym. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective b-isoform-selective inhibitor. Diabetes 1997; 46: 1473 80. Ben-Nun J, Alder V A, Constable I J, Roberts C E. The patency of the retinal vasculature to erythrocytes in retinal vascular disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31: 464 70. Chase H P, Garg S, Harris S, ym. Angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for young normotensive diabetic sub- Valoa diabeettisen retinopatian varhaisvaiheisiin 301
jects: a two-year trial. Ann Ophthalmol 1993; 25: 284 9. Cunha-Vaz J G, Mota C C, Leite E C, ym. Effect of sulindac on the permeability of the blood-retinal barrier in early diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1985; 103: 1307 11. Cooper M E, Vranes D, Rumble J R. Diabetic vascular injury and ACE: potential for pharmacological prevention of complications of later life. Drugs Aging 1996; 8: 38 46. The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus dipyridamole in early diabetic retinopathy. A multi-centre randomized controlled clinical trial. Diabetes 1989; 38: 491 8. Doly M, Droy-Lefaix M T, Braquet P. Oxidative stress in diabetic retina. Kirjassa: Emerit I, Chance B. toim. Free radicals and aging. Basel: Birkhauser Verlag 1992, s. 299 307. Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy: ETDRS Report No. 8. Ophthalmology 1991; 98: 757 65. The EUCLID Study Group. The effect of lisinopril on retinopathy in people with insulin dependent diabetes mellitus (IDDM). Diabetologia 1997; 40 (Suppl 1): A500. Foppiano M, Lombardo G. Worldwide pharmacovigilance system and tolrestat withdrawal. Lancet 1997; 8: 399 400. Forrester J V, Knott R M, McIntosh L C. Pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy and maculopathy. Marshall S M Home P D, Alberti K G M M, Krall L P, toim. The Diabetes Annual/7. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B.V., 1993(a), s. 178 91. Forrester J V, Shafiee A, Schröder S, ym. The role of growth factors in proliferative diabetic retinopathy. Eye 1993(b); 7: 276 87. Frank R N. On the pathogenesis of diabetic retinopathy. Ophthalmology 1991; 98: 586 93. Frank R N. Diabetic retinopathy. Progr Retin Eye Res 1995; 14: 361 92. Fyhrquist F, Saionmaa O. Endoteliinin kliininen merkitys. Duodecim 1997; 113: 715 9. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996; 19: 257 67. Hammes H-P, Federoff H J, Brownlee M. Nerve growth factor prevents both neuroretinal programmed cell death and capillary pathology in experimental diabetes. Molec Med 1995; 5: 527 34. Hellstedt T. Structural and functional alterations in early diabetic retinopathy, with special reference to diabetic pregnancy [väitöskirja]. Helsinki: Helsingin yliopisto, 1997. Ishii H, Jirousek M R, Koya D, ym. Amelioration of vascular dysfunction in diabetic rats by an oral PKC inhibitor. Science 1996; 272: 728 31. Kohner E M. Diabetic retinopathy. BMJ 1993; 307: 1195 9. Koivisto V. Diabeteksen hyvä hoito ehkäisee lisäsairauksia. Duodecim 1993; 109: 1622 4. Kowluru R, Kern T S, Engerman R L. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes or galactoemia II. Comparison of gamma-glutamyl transpeptidase in retina and cerebral cortex, and effects of antioxidant therapy. Curr Eye Res 1994; 13: 891 6. Laatikainen L. Diabeettisen retinopatian patogeneesi ja kliiniset taudinkuvat. Suom Lääkäril 1983; 18: 1641 3. Lee T S, Hu K Q, Chao T, King G L. Characterization of endothelin receptors and effect of diacylglycerol and protein kinase C in retinal pericytes. Diabetes 1989; 38: 1643 6. Li W, Liu X, Yanoff M, Cohen S, Ye X. Cultured retinal capillary pericytes die by apoptosis after an abrupt fluctuation from high to low glucose levels: a comparative study with retinal capillary endothelial cells. Diabetologia 1996; 39: 537 47. Lorenzi M. Glucose toxicity in the vascular complications of diabetes: the cellular perspective. Diab Metab Rev 1992; 8: 85 103. Luetscher J A, Kraemer F B, Wilson D M, ym. Increased plasma inactive renin in diabetes mellitus. A marker of microvascular complications. N Engl J Med 1985; 312: 1412 7. Lyons T J, Li W, Wells-Kencht M C, Joki R. Toxicity of mildly modified low-density lipoproteins to cultured retinal capillary endothelial cells and pericytes. Diabetes 1994; 43: 1090 5. Malo-Ranta U. Typpioksidin monet mahdollisuudet. Suom Lääkäril 1997; 52: 1519 26. Mäkimattila S, Summanen P, Matinlauri I, ym. Serum total renin, an independent marker of the activity and severity of retinopathy in patients with IDDM. Br J Ophthalmol 1998 (painossa). Parving H-H, Viberti G C, Keen H, ym. Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy. Diabetes 1983; 32: 943 9. Parving H-H, Larsen M, Hommel E, Lund-Anderson H. Effect of antihypertensive treatment on blood-retinal barrier permeability to fluorescein in hypertensive Type 1 (insulin-dependent) diabetic patiens with background retinopathy. Diabetologia 1989; 32: 440 4. Porta M. Endothelium: the main actor in the remodelling of the retinal microvasculature in diabetes. Diabetologia 1996; 39: 739 44. Porte D Jr, Schwartz M W. Diabetes complications: Why is glucose potentially toxic? Science 1996; 272: 699 700. Poston L, Taylor P D. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Science 1995; 88: 245 55. Robison W G, Laver N M, Lou M F. The role of aldose reductase in diabetic retinopathy: prevention and intervention studies. Progr Ret Eye Res 1995; 14: 593 640. Shepro D, Morel N M L. Pericyte physiology. FASEB J 1993; 7: 1031 8. Strandberg T, Tikkanen M. Hyperkolesterolemian hoidon vaikutukset verisuonen endoteelin toimintaan. Suom Lääkäril 1995; 50: 3037 40. The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of non-proliferative diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1990; 108: 1577 83. Wagner J, Danser A H J, Derkx F H M, ym. Demonstration of renin mrna, angiotensinogen mrna, and angiotensin converting enzyme mrna expression in human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br J Ophthalmol 1995; 80: 159 63. Wang P H. When should ACE inhibitors be given to normotensive patients with IDDM. Lancet 1997; 349: 1782. Westerbacka J, Yki-Järvinen H. Insuliiniherkiste troglitatsoni täsmälääke aikuisiän diabeteksen hoitoon. Duodecim 1997; 113: 1847 8. Viinikka L, Ristimäki A. Verisuonen endoteeli endokriinisenä elimenä. Duodecim 1994; 110: 983 9. Vinores S A, van Niel E, Swerdloff J L, Campochiaro P A. Electron microscopic immunocytochemical demonstration of bloodretinal barrier breakdown in human diabetics and its association with aldose reductase in retinal vascular endothelium and retinal pigment epithelium. Histochem J 1993; 25: 648 63. TIMO HELLSTEDT, LT, vs. erikoislääkäri PAULA SUMMANEN, LKT, erikoislääkäri, apulaisopettaja HYKS:n silmätautien klinikka PL 223, HYKS 00029 PIA IKONEN, LK Lääketieteellinen tiedekunta, 00014 Helsingin yliopisto SANNA WEMAN, LK Lääketieteellinen tiedekunta, Turun yliopisto, 20520 Turku 302