DIAGNOSTISIA ONGELMIA Hyytymistutkimukset Vesa Rasi Veren hyytymisen häiriintyminen on niin tavallista, että jokainen sairaalalääkäri kohtaa vuototaipumuksen omaavia potilaita. Häiriön voi kartoittaa yksinkertaisilla hemostaasin seulontakokeilla. Hyytymisen seulontakokeita ovat aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan ja tromboplastiiniajan määrittäminen, primaarista hemostaasia seulotaan trombosyyttien määrän ja vuotoajan perusteella, ja fibrinolyysin kokeita ovat fibrinogeenipitoisuuden ja fibriinin tai fibrinogeenin ja fibriinin hajoamistuotteiden määrittäminen. Muutama tyypillinen hankinnainen tila on syynä suureen osaan hyytymishäiriöitä, yleisimpinä K-vitamiinin puute, oraalinen antikoagulanttihoito, maksan vajaatoiminta, disseminoitunut suonensisäinen koagulaatio, massiivinen verensiirto ja hepariinihoito. Usein seulontakokeilla vain ohjataan hoitoa, eikä jatkotutkimuksiin ole aina tarvetta häiriön mentyä ohi. Tietyt löydökset esitietoihin yhdistettyinä herättävät epäilyn verenvuototaudista ja antavat aiheen tarkempiin erikoislaboratorion tutkimuksiin. Hemostaasimekanismin tutkimukset voidaan jakaa hyytymistutkimuksiin, trombosyyttien toimintakokeisiin ja fibrinolyysin testeihin. Tämän kirjoituksen aiheena on seulontakokeista saatavan informaation tulkinta erikoistutkimuksistahan asiantuntija antaa lausunnon. Koska pitkään kestäneen vuototaipumuksen ja tromboositaipumuksen syyn selvittäminen perustuu lähes kokonaan erikoistutkimuksiin (Oksanen 1996), kirjoitus painottuu yllättäen kehittyneen vuototaipumuksen tutkimisen laboratorionäkökohtiin. Odottamaton vuoto on sairaalassa tavallinen ja akuutti haaste. Vuoto voi liittyä traumaan, leikkaukseen, raskauskomplikaatioon, vaikeaan sairauteen tai lääkitykseen ja usein näiden yhdistelmään. Nopeasti saatavien seulontakoetulosten avulla selkeytetään tilannetta, suljetaan pois joitakin mahdollisuuksia ja saadaan perusta korvaushoidon toteuttamiselle. Akuuttitapauksia hoitavan sairaalan laboratorion pitää olla hemostaasin seulontatestien osalta omavarainen, ja hoitavan lääkärin pitää pystyä tulkitsemaan tuloksia itsenäisesti. Hyytymisjärjestelmässä (kuva 1) on suuri turvallisuusvara ennen vuototaipumuksen syntymistä, mikä sallii suuret yksilölliset erot terveiden 2 VII PROTROM- BIINI X 1 IX FIBRINOGEENI + V XIII XII + XI + VIII TROMBIINI 3 FIBRIINI s FIBRIINI i Kuva 1. Hyytymismekanismi yksinkertaistettuna ja hyytymisen seulontakokeiden mittausalueet. 1 = APT-aika, 2 = tromboplastiiniaika, 3 = trombiiniaika, = K-vitamiinista riippuvaiset ns. maksatekijät, fibriini S = liukoinen fibriini, fibriini i = liukenematon fibriini, yhtenäinen nuoli = entsyymivaikutus. Alkuperäinen tromboplastiiniaikatesti mittasi myös näytteen fibrinogeenia ja tekijää V, ks. teksti. Duodecim 113: 1263 1270, 1997 1263
henkilöiden hyytymistekijäaktiivisuuksissa (Myllylä 1996). Yhdistyneet viat tulevat esiin herkemmin sekä vuototaipumuksena että poikkeavina seulontakoetuloksina. Hankinnaiset häiriöt ovat yleensä yhdistyneitä (Hathaway ja Goodnight 1993). Laboratorioarvojen muutokset ovat silti paljon tavallisempia kuin kliininen vuototaipumus: englantilaisen opetussairaalan teho-osaston potilaista 66 %:lla todettiin poikkeava tromboplastiiniaika ja 38 %:lla trombosytopenia, mutta vain 14 %:lla esiintyi verensiirtoa vaatinut vuoto, jota paikallinen tai kirurginen syy ei selittänyt (Chakraverty ym. 1996). Verrattain pieni valikoima tyyppitilanteita oli syynä noin puoleen tapauksista: hyytymishäiriön selitti useimmiten maksasairaus, disseminoitunut suonensisäinen koagulaatio (DIC), massiivinen verensiirto, ohitusleikkaus, varfariinilääkitys, hepariinilääkitys tai K-vitamiinin puute. Trombosytopenia liittyi useimmiten massiiviseen verensiirtoon, DIC:iin, maksasairauteen ja ohitusleikkaukseen. Kun vuodon syytä selvitetään, seulontakokeita on syytä käyttää»patterina» monipuolisen kuvan saamiseksi yhdellä kertaa. Perustutkimuksiin kuuluvat trombosyyttien määrän, aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan, tromboplastiiniajan ja fibrinogeenipitoisuuden määritykset. Muut tutkimukset vaihtelevat kliinisen tilanteen ja käyttäjän tottumusten mukaan. Vuotavan potilaan hoidon yhteydessä on harkittava, miten testejä toistetaan: ehkä tunneittain massiivisen vuodon yhteydessä ja harvemmin tilanteen rauhoittuessa. Hyytymistutkimus ei voi olla parempi kuin näyte! Oton tai säilytyksen yhteydessä pilalle menneestä näytteestä saadaan sinänsä oikeita ja toistettavia tuloksia, mutta niillä ei ole mitään kliinistä merkitystä. Outo löydös paljastuu usein artefaktiksi. Hyvän näytteen edellytyksiä ovat kerralla onnistunut laskimopunktio, hyvä virtaus, kahden putken tekniikka, jossa kudostromboplastiinilla kontaminoituvia ensimmäisiä millilitroja ei käytetä hyytymistutkimuksiin, hyvä sekoitus antikoagulanttiin ja plasman huolellinen erottaminen vakioidun sentrifugoinnin jälkeen. Näytteen säilytysaika ja -lämpötila sekä kokoverenä että plasmana pitää vakioida. Tavallisin käytännön ongelma on hepariinikontaminaatio. Jos näytettä ei todellakaan voida ottaa tuoreella punktiolla, heparinisoidun kanyylin läpi pitää ennen näytteenottoa vetää ainakin 4 6 ml verta tietäen, että näytteeseen irtoaa senkin jälkeen kanyylin pinnasta hepariinia. Poikkeusmenettelystä on kerrottava tutkimuksen suorittajalle. Hepariinin neutraloiminen laboratoriossa on vaikeaa ja epävarmaa, eikä näytteen arvoa saa vaarantaa mukavuussyistä, sillä potilas voi altistua väärien tulosten vuoksi kustannuksia ja riskejä lisääville hoidoille. Hyytymisen seulontakokeet Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APT-aika) on sisäisen hyytymismekanismin yleismitta, jonka mittausalueeseen kuuluvat fibrinogeeni, protrombiini ja tekijät V, VIII, IX, X, XI ja XII. APT-aika ei mittaa lainkaan tekijöitä VII ja XIII, eikä se ole kovin herkkä osoittamaan fibrinogeenin tai protrombiinin vajausta. Harvinainen tekijän XIII puutos ei tule lainkaan näkyviin hyytymisaikatesteillä, vaan osoitus vaatii esimerkiksi urealyysiin perustuvan tai entsymaattisen testin. APT-ajan herkkyys riittää yleensä osoittamaan vuotovaaraa aiheuttavan puutoksen tekijöissä VIII, IX tai XI, joiden pienin hemostaasiin riittävä aktiivisuus on noin 30 40 %. Sisäisen hyytymisreitin tekijöiden yksittäisten tai yhdistyneiden puutosten lisäksi APT-aika pitenee hepariinin, lupusantikoagulantin, fibriinin tai fibrinogeenin ja fibriinin hajoamistuotteiden (FDP) ja spesifisen hyytymistekijävasta-aineen vuoksi. Vuoto-oireisen poikalapsen pitkä APTT herättää hemofiliaepäilyn. Vuoto-oireettoman henkilön hyvin pitkä APT-aika viittaa tekijän XII puutokseen. Tromboosianamneesin vuoksi tutkittavan potilaan kohtalaisesti pidentynyt tulos viittaa lupusantikoagulanttiin. Hepariini pidentää APT-aikaa estämällä kaikkia sen mittausalueeseen kuuluvia hyytymisentsyymejä. Tromboplastiiniajan (TT) määritys on ulkoisen hyytymismekanismin seulontakoe, jonka mittausalueella ovat periaatteessa fibrinogeeni, protrombiini ja tekijät V, VII ja X. Kaupallisiin reagensseihin on lisätty fibrinogeenia ja tekijää V, joten ne ovat herkkiä vain näytteen protrombiinille ja tekijöille VII ja X. Testiperiaate sopii erityisen hyvin oraalisen antikoagulanttihoidon mutta myös muusta syystä kehittyneen K-vita- 1264 V. Rasi
APT-AIKA Normaali TROMBOPLASTIINI- AIKATULOS Pidentynyt TROMBOPLASTIINI- AIKATULOS Normaali Pienentynyt Normaali Pienentynyt Normaali F XIII:n puutos VUOTOAIKA Pidentynyt von Willebrandin tauti Trombosyyttien toimintahäiriö F VII:n vajaus Hyytymistekijävajaus: F XII, XI, IX, VIII Lupusantikoagulantti tai spesifinen hyytymistekijävasta-aine Hepariini Lupusantikoagulantti F X, V, protrombiini, fibrinogeeni K-vitamiinin puute Maksasairaus DIC Lupusantikoagulantti tai spesifinen hyytymistekijävasta-aine Hepariini (runsaasti) Kuva 2. Hemostaasin seulontakoetulosten tulkinta vuotohäiriössä. Trombosyyttien määrä on kyseisissä tiloissa yleensä normaali, mutta lupusantikoagulanttiin ja maksasairauteen voi liittyä ja DIC:iin liittyy trombosytopenia. miinin vajauksen seurantaan ja maksan proteiinintuotannon mitaksi. Tromboplastiiniaika ei ole yhtä herkkä FDP-tuotteiden tai hepariinin aiheuttamalle estolle kuin APT-aika tai trombiiniaika. Tulos on normaalisti hieman pienentynyt traumapotilailla, suuren leikkauksen jälkeen ja vaikeasti sairailla. Kun arvo on alle 0.40 (INR 1.5), tulosta voidaan pitää selvästi poikkeavana. APT-aika ja tromboplastiiniaikatulos tulkitaan yhdessä (kuva 2). Oireettomalla henkilöllä molempien normaali arvo tarkoittaa hyvin todennäköisesti, että hyytymisjärjestelmässä ei ole vikaa. Vuoto-oireisella potilaalla normaali löydös molemmissa testeissä viittaa trombosyyttien vähyyteen tai toimintahäiriöön, mutta harvinaisina mahdollisuuksina on otettava huomioon tekijän XIII ja antiplasmiinin puutokset. Vuotavalla leikkauspotilaalla APT-ajan, tromboplastiiniajan ja trombosyyttien lukumäärän normaalit arvot viittaavat kirurgiseen vuotoon. Pitkä APT-aika merkitsee hyytymishäiriötä. Jos APT-aika on pitkä mutta tromboplastiiniaikatulos on normaali, selitystä on haettava sisäisen mekanismin alkupäästä. Vuoto-oireisella potilaalla syynä on todennäköisesti tekijän VIII (A-hemofilia, von Willebrandin taudin vaikeammat muodot), IX (B-hemofilia) tai XI puutos. Oireettomalla tutkittavalla löydös viittaa tekijän XII puutokseen tai lupusantikoagulanttiin. Myös hepariinikontaminaatio voi aiheuttaa tällaisen löydöksen, sillä tromboplastiinireagenssit ovat suhteellisen epäherkkiä hepariinille. Jos tromboplastiiniaika on poikkeava mutta APT-aika normaali, hyytymishäiriön syy on todennäköisesti tekijän VII vajaus. Jos sekä APT-aika että tromboplastiiniaika ovat poikkeavia, vian voi olettaa löytyvän hyytymismekanismin yhteisestä loppupäästä (fibrinogeeni, protrombiini, tekijät V ja X) yhden tai useamman tekijän puutoksena. Tyypillisiä kliinisiä tiloja ovat maksasairaus, K-vitamiinin puute ja DIC. Hepariinin ja lupusantikoagulantin mahdollisuutta ei voi myöskään jättää huomiotta. Lupusantikoagulantti ei sinänsä aiheuta vuototaipumusta, mutta siihen voi liittyä trombosytopenia ja joskus harvoin sen pohjalla vuoto. Fibrinogeenin puutos voi aiheuttaa vuototaipumuksen pitoisuuden alittaessa arvon 1 g/l. APT-, tromboplastiini- ja trombiiniaika ovat yleensä normaaleja vielä tähän rajaan saakka, joten spesifisen fibrinogeenimäärityksen tulee kuulua hemostaasitestien perusvalikoimaan. Pitoisuus pienenee mm. DIC:ssä, maksan vajaatoiminnassa, fibrinolyyttisissä tiloissa ja trombolyysihoidon seurauksena. Fibrinogeeni on ns. akuutin vaiheen proteiini, ja sen pitoisuus voi olla raskauden aikana tai vaikeasti sairaalla potilaalla suuri. Silloin Hyytymistutkimukset 1265
yksittäinen normaali tulos ei sulje pois sitä mahdollisuutta, että pitoisuus onkin nopeasti pienenemässä esimerkiksi DIC:n vuoksi. Primaarisen hemostaasin seulontakokeet Trombosyyttien määrän mittaus kuuluu perustutkimuksiin. Kliiniseen kuvaan sopimaton automaattilaskurilla saatu tulos on syytä tarkistaa veren sivelyvalmisteesta, josta voidaan nopeasti arvioida trombosyyttien lukumäärä ja koko. Sivelyvalmiste paljastaa myös punasolujen fragmentaation. Vuotoajan määritys on trombosyyttien ja verisuonen seinämän vuorovaikutusten (primaarinen hemostaasi) yleismittari ja ainoa seulontakoe. Vuotoaika pitenee trombosytopeniassa, adheesiohäiriössä (esim. von Willebrandin tauti), soluperäisissä tai hankinnaisissa (esim. asetyylisalisyylihappo) trombosyyttien toimintahäiriöissä, verisuonen sidekudoksen häiriöissä ja pahoissa fibriinin muodostumisen häiriöissä (esim. DIC). Vuotoaika pitenee ohitusleikkauksessa ja osin tuntemattomista syistä synnynnäisissä sydänvioissa, hypotyreoosissa, vaikeassa anemiassa, akuutissa leukemiassa, dysproteinemioissa, uremiassa ja maksasairaudessa. Toistetusti pitkä vuotoaika herkällä menetelmällä (Ivyn menetelmä Surgicutt- tai Simplate-välineellä) mitattuna on arvokas tieto pitkään kestäneen vuototaipumuksen selvittelyssä, sillä jos hyytymishäiriö ja von Willebrandin tauti on suljettu pois eikä todeta merkkejä edellä mainituista tiloista, potilas kannattaa lähettää trombosyyttien toimintakokeita varten erikoislaboratorioon (näytettä ei voi lähettää). Vuotoaika ennustaa huonosti leikkaukseen tai invasiiviseen toimenpiteeseen liittyvää vuotovaaraa. Sitä ei kannata määrittää trombosytopeeniseltä potilaalta. Akuutissa vuodossa trombosyyttien lukumäärä on oleellinen tieto. Fibrinolyysin seulontakokeet Fibriinin tai fibrinogeenin ja fibriinin hajoamistuotteiden ilmaantuminen plasmaan merkitsee fibrinolyysin aktivoitumista. FDP-testin tulos voi tulla positiiviseksi jo pelkän fibrinogeenin pilkkoutumisesta. Testi tehdään seerumista, ja näyte on otettava erikoisputkeen, jossa on trombiinia näytteen hyydyttämiseksi ja antifibrinolyyttiä ex vivo -fibrinolyysin estämiseksi. Hepariini voi aiheuttaa väärän positiivisen FDP-tuloksen. D-dimeerien ilmaantuminen plasmaan merkitsee, että trombiini on ensin muuttanut fibrinogeenia fibriiniksi, joka on tekijän XIII vaikutuksesta lujittunut ristisidoksilla ja jota plasmiini on sitten pilkkonut. Positiivinen testitulos osoittaa siten sekä hyytymisen että fibrinolyysin aktivoituneen. D-dimeeritesti tehdään sitraattiplasmasta. Hepariini ei häiritse testiä. FDP- ja D-dimeeritestejä käytetään enimmäkseen fibrinolyysin yleismittareina ja DIC:n osoituskokeina. DIC:n lisäksi hajomistuotteita todetaan traumapotilailla, leikkauksen jälkeen ja maksan tai munuaisten toiminnan pettäessä. Testit eivät korvaa toisiaan, mutta D-dimeeritesti on vallannut alaa, koska näyte on yksinkertaisempi. Puhtaassa systeemisessä fibrinolyysissä FDP-testin tulos on positiivinen, mutta plasmassa on vain vähän D-dimeerejä. Muut testit Sairaalalaboratorion spesifisiksi hyytymistekijätutkimuksiksi riittävät fibrinogeenin ja antitrombiini III:n aktiivisuuden määritykset. Lisäksi on joukko käyttökelpoisia testejä, jotka esitellään tässä lyhyesti. Trombiiniaika on aika, joka kuluu fibrinogeenin muuttumiseen fibriiniksi, kun tutkittavaan plasmaan lisätään vakiomäärä trombiinia. Tulosaika on verrannollinen fibrinogeenipitoisuuteen, mutta se pitenee myös hepariinin ja FDP-tuotteiden vaikutuksesta. Eri mekanismien yhdistelmät pidentävät trombiiniaikaa DIC:ssä ja uremiassa. Harvinaisempia syitä ovat hypo- ja dysfibrinogenemia (kirroosi, maksasyöpä, vastasyntyneet), paraproteinemia ja systeeminen amyloidoosi. Myös hyvin suuri fibrinogeenipitoisuus pidentää trombiiniaikaa. Aktivoituneen hyytymisjärjestelmän tuottama trombiini muodostaa fibrinogeenista ensiksi vielä liukoisia fibriinimonomeerejä, jotka voidaan osoittaa immunologisesti tai geeliyttää etanolilla tai protamiinilla (parakoagulaatio). Trombinemian ja plasminemian osoittamiseen on olemassa immunologisia testejä, jotka perustuvat trombiinin kompleksiin antitrombiini III:n kanssa (T- 1266 V. Rasi
Taulukko 1. Tyypillisiä seulontakoetuloksia hankinnaisissa verenvuotohäiriöissä. Mukailtu Hathawayn ja Goodnightin (1993) esityksestä. APT-aika Trombo- Fibrinogeeni Trombosyytti- D-dimeeri FDP (s) plastiiniaika (%) (g/l) määrä (x 10 9 /l) (mg/l) (+/ ) Viitealue 32 39 72 136 1.5 4.5 150 400 < 0.5 K-vitamiinin puute lievä 37 53 (1.30) 2.3 250 < 0.5 vaikea 66 18 (2.75) 2.3 250 < 0.5 Maksasairaus alkava 37 58 (1.25) 4.5 185 < 0.5 edennyt 70 28 (1.90) 0.8 60 1.0 + DIC lievä 28 90 (1.05) 1.9 250 1.5 + vaikea 78 22 (2.30) 0.7 40 4.8 ++ Runsas vuoto kohtalainen 44 58 (1.25) 1.4 125 < 0.5 suuri 82 14 (3.20) 0.5 25 1.0 + Systeeminen fibrinolyysi lievä 37 90 (1.05) 2.0 250 < 0.5 ++ vaikea 74 28 (1.90) 0.5 250 < 0.5 +++ Hepariinikontaminaatio heikko 41 90 (1.05) 2.3 250 < 0.5 vahva >90 53 (1.30) 2.3 250 < 0.5 + Suluissa INR. Kaikki arvot ovat suuntaa-antavia. FDP = fibriinin/fibrinogeenin hajoamistuotteet AT) ja plasmiinin kompleksiin α 2 -antiplasmiinin kanssa (P-AP). Poikkeavan APT-ajan syyn selvittämisessä voi päästä askeleen pidemmälle ns. sekoituskokeella tutkimalla, korjaako normaali plasma 1 : 1-sekoituksena potilaan plasman pitkän hyytymisajan (hyytymistekijävajaus) vai pidentääkö potilaan plasma päinvastoin normaaliplasman hyytymisaikaa (hyytymisen estäjä). Sekoituskokeella ei kuitenkaan saada tarkkaa diagnoosia. Vaikean DIC:n pikadiagnoosi voidaan tehdä ottamalla kuivaan lasiputkeen pari millilitraa verta ilman antikoagulanttia, pitämällä sitä 37 C:ssa ja seuraamalla hyytymän syntyä ja kehitystä. DIC:ssä syntyy hitaasti pieni hyytymä, joka kutistuu huonosti ja liukenee nopeasti. Aiemmin käytetty ns. euglobuliinin lyysiaika kiihtyneen fibrinolyysin osoittajana on paljolti korvattu FDPtestillä. On myös mahdollista, että vuotohäiriö ei aiheuta hemostaasin seulontakokeissa muutoksia. Tällaisia vuototauteja ovat tekijän XIII puutos, α 2 -antiplasmiinin puutos ja vaskulaariset häiriöt (esim. Oslerin tauti), ja niitä voivat olla myös lievä von Willebrandin auti ja lievä A- tai B-hemofilia. Tällöin tarvitaan erikoislaboratorion apua. Toisaalta hyvin poikkeavaan seulontakoelöydökseen ei liity vuototaipumusta, jos syy on tekijän XII puutos tai lupusantikoagulantti. Myös nämä on varmistettava erikoislaboratoriossa. Tyypillisiä tilanteita K-vitamiinin puute. Aikuisen hankinnaisen K-vitamiininpuutteen syitä ovat sappistaasi, pitkäkestoinen suonensisäinen ravitsemus ilman K- vitamiinilisää, malabsorptio, vaikea ripuli ja suolistoverenvuoto. Huonokuntoiselle potilaalle puute kehittyy helposti laajakirjoisen antibioottihoidon yhteydessä (Alitalo ym. 1986). K-vitamiinin puutteesta johtuva vuoto on helposti vältettävissä vitamiinin annolla. Kumariinijohdokset (varfariini) estävät K-vitamiinin hyväksikäyttöä. K-vitamiinin puute vähentää protrombiinin ja tekijöiden VII, IX ja X aktiivisuuksia, jolloin etenkin tromboplastiiniaika mutta myös APT-aika pitenee. Tromboplastiiniaika osoittaa K-vitamiinin puutteen, kumariinivaikutuksen ja muutokset maksan valkuaisainetuotannossa herkemmin kuin Hyytymistutkimukset 1267
APT-aika, koska F VII on sen mittausalueella ja F VII:n puoliintumisaika on lyhin, vain 5 6 tuntia. Fibrinogeenin pitoisuus ja trombiiniaika ovat normaaleja. Maksan vajaatoiminnassa ei synny riittävästi hyytymistekijöitä eikä maksa pysty poistamaan verestä aktivoituneita hyytymistekijöitä eikä fibrinolyysin aktivaattoreita. Lisäksi maksasairauteen voi liittyä hypersplenismin pohjalla trombosytopenia (Krusius 1996). Alkavassa maksasairaudessa tromboplastiiniaika tulee ensin poikkevaksi; herkimmin synteesihäiriöön reagoi tekijä VII. Fibrinogeenin pitoisuus on suuri (akuutin vaiheen proteiini). Tilanteen edetessä APT-aikakin pitenee ja myös trombiiniaika pitenee maksan tuottaessa huonosti toimivaa fibrinogeenia. Antitrombiini III:n pitoisuus pienenee. Kun maksan toiminta alkaa pettää, fibrinogeenin ja tekijän V pitoisuudet pienenevät ja FDP-tuotteet pidentävät edelleen trombiiniaikaa. Myös vuotoaika pitenee, osin tuntemattomista syistä. Hemostaasin häiriö on pitkälle edenneessä maksasairaudessa monitahoinen ja epävakaa. Yleistyneen vuototaipumuksen käynnistää usein vamma, kirurginen toimenpide, infektio tai paikallisesta syystä (esim. ulkus) alkanut vuoto. DIC on kliininen diagnoosi, jota laboratoriolöydökset vahvistavat. On tärkeää ajatella näin, sillä yleistyneeseen suonensisäiseen hyytymiseen sopivat laboratoriolöydökset ovat sairaalapotilailla tavallisia ja paljon yleisempiä kuin kliininen oireyhtymä. Aivan DIC:n alkuvaiheessa hyytymisajat ovat normaaleja tai jopa lyhyitä, kun verenkierrossa on paljon aktivoituneita hyytymistekijöitä. Löydökset tulevat selvästi poikkeaviksi vasta tilan edetessä konsumption asteelle (Baglin 1996, Ikkala 1996). Laboratorion kannalta on keskeistä todeta fibriinin hajoamistuotteiden, D- dimeerien tai FDP:n ilmaantuminen plasmaan, trombosyyttien väheneminen ja fibrinogeenin pitoisuuden pieneneminen (kuva 3). Pitkä APTaika ja poikkeava tromboplastiiniaika osoittavat hyytymistekijöiden kulutusta. Nämä viisi testiä riittävät diagnostisiin tarkoituksiin. Määritysten toistaminen antaa kuvan tilan kehittymisestä ja hoitotoimenpiteiden tehosta. Muina muutoksina todetaan antitrombiini III:n pitoisuuden pienenevän ja T-AT-testin tulos on positiivinen. Plasmaan ilmaantuu liukoisia fibriinimonomeereja ja P-AP-komplekseja. Trombiiniaika pitenee sekä hypofibrinogenemian että FDP-tuotteiden vuoksi. Hyytymän tarkastelu osoittaa hyytymän jäävän pieneksi ja rikkonaiseksi ja liukenevan pian. Trombosyyttien lukumäärä saattaa antaa liian suotuisan kuvan niiden hemostaattisesta tehosta, sillä verenkierrossa voi olla aktivaation läpikäyneitä huonosti toimivia trombosyyttejä. Lievä DIC voi olla myös krooninen, kompensoitunut tila, jota luonnehtivat fibriinin hajoamistuotteet, lyhyt tai normaali APT-aika ja muuten normaalit seulontakoetulokset. Sellainen tila kääntyy herkästi vuoto- ja etenkin tukostaipumukseksi. Selvä punasolujen fragmentaatiolöydös trombosytopeniaan liittyneenä mutta ilman merkittäviä hyytymistekijämuutoksia viittaa tromboottiseen trombosytopeeniseen purppuraan tai hemolyyttisureemiseen oireyhtymään mieluummin kuin DIC:hen. Fibrinogeenia lukuun ottamatta yksittäisten hyytymistekijöiden kuten tekijän VIII, antitrombiini III:n ja proteiini C:n määrittäminen ei lisää merkittävästi DIC:n diagnostiikan osuvuutta mutta antaa luonnollisesti tarkemman kuvan vaikeusasteesta ja auttaa ohjaamaan korvaushoitoa, jos sellaista tarvitaan. Massiivinen verensiirto. Kliinisesti merkittävä hyytymistekijöiden vajaus ilmaantuu, kun vuoto on noin puolitoista kertaa veritilavuuden suuruinen. Fibrinogeenin vajaus tulee vastaan ensimmäisenä. Jos vuoto korvataan punasoluilla ja plasman korvikkeilla, trombosyyttien määrä alittaa seuraavaksi kriittisen arvon 50 x 10 9 /l, kun verenhukka vastaa kahta veritilavuutta (Kuitunen ja Hiippala 1995). Lähes kaikki muutkin hemostaasikokeet antavat silloin poikkeavan tuloksen, mutta D-dimeeritestin tulos on yleensä normaali tai vain lievästi poikkeava. Systeeminen fibrinolyysi. Puhdas fibrinolyyttisten entsyymien aiheuttama verenvuoto on harvinainen, mutta sitä esiintyy leikkauskomplikaationa (keuhkot, eturauhanen, haima), potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksasairaus, ja trombolyyttisen hoidon komplikaationa. Euglobuliinihyytymän hajoamisaika on lyhyt, fibrinogeenin pitoisuus pieni ja FDP-testin tulos vahvasti posi- 1268 V. Rasi
Sisäinen hyytymismekanismi Ulkoinen hyytymismekanismi FIBRINOGEENI Fibrinolyyttinen mekanismi APT-AIKA TROMBOPLASTIINI- AIKATULOS TROMBIINI- AIKA PLASMINOGEENI TROMBIINI ANTITROMBIINI III FIBRIINI- + MONOMEERIT + ETANOLI- GELAATIO PLASMIINI ALFA-2-ANTI- PLASMIINI T-AT + Fibriini P-AP + EUGLOBULIININ LYYSIAIKA D-DIMEERIT + FDP + Kuva 3. DIC:n osoituskokeiden sijoittuminen hemostaasikaavioon. APT-aika = aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika, FDP = fibriinin/fibrinogeenin hajoamistuotteet, P-AP = plasmiini-antiplasmiinikompleksi, T-AT = trombiini-antitrombiinikompleksi. Yhtenäinen viiva = entsyymivaikutus. tiivinen, mutta muuten seulontakokeiden muutokset ovat vähäisiä. Hyytymää ei ehkä synny lainkaan, tai sen nähdään jäävän pieneksi ja rikkonaiseksi ja liukenevan pian. Oraalisen antikoagulanttihoidon seuranta. Tromboplastiiniajan mittausalueella on kolme niistä kuudesta hyytymistekijästä, jotka ovat K- vitamiinista riippuvaisia, ja joiden tuotantoa varfariini estää, eli protrombiini ja tekijät VII ja X mutta eivät tekijä IX, proteiini C eikä proteiini S. Testejä kutsutaan usein niiden kauppanimien lyhenteillä NT, TT ja SPA. Näistä Normotestin eli TT-NT:n käyttöalue on normaaliarvon tuntumassa. Oraalisen antikoagulanttihoidon seurantaan tarkoitettujenkin testien (esim. Thrombotest eli TT-TT ja Stago-SPA eli TT-SPA) terapeuttiset alueet ovat erilaisia, sillä eri tromboplastiinien herkkyys antikoagulanttivaikutuksen osoittamisessa on erilainen. Eri reagensseilla mitatut tromboplastiiniajat saadaan vertailukelpoisiksi ns. INR-tulostuksella (international normalized ratio). Siinä tulos ilmoitetaan potilaan ja normaaliplasman hyytymisaikojen suhteena»normaalistettuna» kertoimella, jossa otetaan huomioon käytetyn reagenssin herkkyys kansainväliseen vakioon verrattuna. INR-vakiointi on viritetty stabiilissa vaiheessa olevan antikoagulanttihoidon seurantaan, ja tässä käytössä se totuttelu- vaiheen jälkeen korvannee prosenttisena aktiivisuutena annettavan tuloksen. Kun tromboplastiiniaika pitenee, prosenttinen aktiivisuus pienenee mutta INR suurenee. INR-vakiointikaan ei tee eri testien normaalialuella antamia tuloksia vertailukelpoisiksi, eikä se toimi, jos poikkeva tromboplastiiniaika johtuu muusta syystä kuin antikoagulanttihoidosta. Tämä ei ole kliiniseltä kannalta tärkeää mutta selittää tulosten eroja. Hepariinihoidon seuranta. Hepariini estää antitrombiini III:n välityksellä kaikkia APT-ajan mittausalueeseen kuuluvia hyytymisentsyymejä, minkä vuoksi APT-ajan määritys on hyvä hepariinihoidon seurantakoe. Myös trombiiniaikaa voi käyttää ja muitakin testejä on olemassa. Tavallisen hepariinin antaminen tukoksen ehkäisemiseksi pieninä määrinä ns. minihepariinihoito ei vaadi hyytymisaikaseurantaa. Hepariini ei ole itsessään antikoagulantti, joten jos antitrombiinia on vähän, hepariini ei pidennä hyytymisaikoja eikä myöskään tehoa niin kuin odottaisi. Tavalliset hepariinit ovat erikokoisten molekyylien seoksia, ja niin ovat pienimolekyyliset hepariinitkin, mutta ne sisältävät suhteellisesti enemmän pieniä fraktioita. Kaikki hepariinit estävät aktivoitunutta tekijää X ja siis trombiinin tuotantoa. Hepariinimolekyylien keskikoon täytyy kuitenkin olla riittävän suuri, jotta valmiste Hyytymistutkimukset 1269
pystyisi neutraloimaan trombiinia eli estämään sen vaikutuksia. Pienimolekyyliset hepariinit estävät siten trombiinia huonommin kuin tavallinen hepariini, ja niiden antikoagulanttivaikutus on heikompi kuin antitromboottinen teho. Samasta syystä ne eivät juuri pidennä hyytymisaikoja. Eri valmisteet eroavat koostumukseltaan toisistaan, eikä tehokkuuden vertaaminen ole yksiselitteistä. Menetelmäksi sopii käytännössä parhaiten anti-xa-aktiivisuuden määrittäminen. Hoitosuositukset perustuvat täysin valmistekohtaisiin kliinisiin kokeisiin, ja hoito toteutetaan tavallisesti ilman laboratorioseurantaa painoon ja kliiniseen tilanteeseen suhteutetulla annoksella. Hepariinikontaminaatio. Hepariini pidentää APT-, tromboplastiini- ja trombiiniaikoja ja aiheuttaa outoja tuloksia yksittäisten hyytymistekijöiden määrityksissä. Ensimmäinen tulkinta on luonnollisesti että potilaalla on kiertävä antikoagulantti. FDP-testi voi antaa väärän positiivisen tuloksen. Käytännössä on parasta ottaa uusi näyte laskimopunktiolla, jos hepariinikontaminaatiosta herää epäily. Lopuksi Hemostaasimekanismin seulontakokeet antavat kliinikolle nopeasti hyödyllistä tietoa. Vuotohäiriö kannattaa aina kartoittaa riittävän monipuolisesti. On hyödyllistä rakentaa kaksi kolme tutkimuspatteria, joista lääkäri voi pyytää sopivan heti, kun hän on alustavasti perehtynyt potilaan tilaan. Nämä voivat olla esimerkiksi hemostaasin perustutkimukset eli APT-ajan, tromboplastiiniajan, fibrinogeenin ja trombosyyttien määrän mittaukset. DIC-diagnostiikkaan voivat kuulua esimerkiksi edellä mainitut ja D-dimeeritesti ja mahdollisesti antitrombiini III:n määrittäminen. Kun selvitetään pitkään kestänyttä vuototaipumusta, jonka oireisto viittaa primaarisen hemostaasin vikaan, perustutkimuksiin lisätään vuotoajan määritys. Seulontakokeet ovat suhteellisen epäherkkiä, joten poikkeavat löydökset ovat useimmiten kliinisesti merkitseviä. Epäherkkyydellä on toinenkin puolensa: jos vuotoanamneesi on vahva, tutkiminen ei saa päättyä normaaleihin seulontakoetuloksiin, vaan on käytettävä erikoislaboratorion menetelmiä. Kirjallisuutta Alitalo R, Ruutu M, Pentikäinen P J: Antibioottien aiheuttama verenvuototaipumus. Duodecim 103: 461 468, 1987 Chakraverty R, Davidson S, Peggs K, ym.: The incidence and cause of coagulopathies in an intensive care population. Br J Haematol 93: 460 463, 1996 Baglin T: Disseminated intravascular coagulation: diagnosis and treatment. BMJ 312: 683 687, 1996 Hathaway W, Goodnight Jr, S H (toim.): Evaluation of bleeding in the hospitalized patient. Kirjassa: Disorders of thrombosis and hemostasis. A clinical guide, s. 58 67. McGraw Hill, New York 1993 Ikkala E: Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. Kirjassa: Veritaudit, s. 494 499. Toim. T Ruutu, A. Rajamäki, T Krusius. Kustannus Oy Duodecim, Jyväskylä 1996 Krusius T: Hankinnaiset hemostaasin häiriöt. Kirjassa: Veritaudit, s. 456 470. Toim. T Ruutu, A. Rajamäki, T Krusius. Kustannus Oy Duodecim, Jyväskylä 1996 Kuitunen A, Hiippala S: Hyytymishäiriön korjaus akuutin vuodon ja leikkauksen yhteydessä. Kirjassa: Verensiirrot, s. 211 219. Toim. J Leikola, G Myllylä. Kustannus Oy Duodecim, Vammala 1995 Myllylä G: Veren hyytyminen ja fibrinolyysi. Kirjassa: Veritaudit, s. 343 401. Toim. T Ruutu, A Rajamäki, T Krusius. Kustannus Oy Duodecim, Jyväskylä 1996 Oksanen K: Verenvuoto- ja tukostaipumuksen selvittely. Kirjassa: Veritaudit, s. 402 411. Toim. T Ruutu, A. Rajamäki, T Krusius. Kustannus Oy Duodecim, Jyväskylä 1996 VESA RASI, dosentti, apulaisylilääkäri SPR Veripalvelu, kliiniset palvelut Kivihaantie 7, 00310 Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 5. 11. 1996 1270