KATSAUS TIETEESSÄ HEIKKI JULKUNEN dosentti, ylilääkäri HYKS, medisiininen tulosyksikkö Peijaksen sairaala AARO MIETTINEN dosentti, osastonylilääkäri HUSLAB, kliininen mikrobiologia, virologian ja immunologian osasto Helsingin yliopisto, Haartmaninstituutti Autoimmuunitaudit ovat yleistyneet Autoimmuunitaudit ovat suuri joukko kroonisia sairauksia, joihin liittyy merkittävää väestön sairastavuutta ja ennenaikaista kuolleisuutta. Niiden kehittyminen on kuukausia, vuosia tai jopa vuosikymmeniä kestävä immunologinen prosessi, jonka käynnistävät pääosin tuntemattomat ulkoiset tekijät perinnöllisesti alttiilla henkilöllä. Monien autoimmuunitautien ilmaantuvuus on lisääntynyt. Taudit ovat yleistyneet diagnostiikan kehittymisen, väestön ikääntymisen, tehostuneen hoidon ja mahdollisesti myös elintapojen ja elinympäristön muuttumisen vuoksi. Autoimmuunitautien täydellinen parantaminen vaatisi joko autoantigeenien poistamista elimistöstä, mikä ei yleensä ole mahdollista, tai autoreaktiivisten lymfosyyttien eliminointia ja kantasolusiirtoa, joka voi olla potilaalle autoimmuunitautia vaarallisempaa. Tautien ehkäisyyn ei toistaiseksi ole kliinisessä käytössä olevia menetelmiä. VERTAISARVIOITU VV Autoimmuunitauteja tunnetaan yli 80, niiden esiintyvyys väestössä on 5 8 % (1), ja niitä tavataan useilla lääketieteen erikoisaloilla (taulukko 1). Eräät taudit ovat tavallisia ja toiset hyvin harvinaisia. Autoimmuunitauti voi olla kohde-elinspesifinen tai systeeminen. Eri autoimmuunitautien perinnöllinen tausta on osin samanlainen, joten on mahdollista, että samalla potilaalla voi olla useampia elinspesifisiä autoimmuunitauteja, kaksi systeemistä sairautta (erittäin harvinaista) tai systeeminen sairaus, jonka taudinkuvaan kuuluu elinspesifisiä tulehduksia (2). Sairaus voi alkaa elinspesifisellä tulehduksella ja muuttua myöhemmin systeemiseksi, tai systeemistä tautia sairastavalle voi vuosien mittaan tulla uusia elinspesifisiä taudin manifestaatioita. Harvinaisissa autoimmuuneissa polyendokrinopatioissa (esim. APECED) potilaalla voi olla jopa 5 eri autoimmuunitautia. Autoimmuunitaudit voidaan ryhmitellä myös sen mukaan, välittävätkö taudin B-lymfosyytit (B-solut; vasta-ainevälitteinen) vai T-lymfosyytit (T-solut; soluvälitteinen). Autovasta-aineiden välittämiä tauteja ovat esim. Basedowin tauti ja myastenia gravis, ja soluvälitteisiä tauteja esimerkiksi multippeli skleroosi ja tyypin 1 diabetes. Nivelreumassa on paljon soluvälitteisen ja systeemisessä lupuksessa autovasta-ainevälitteisen taudin piirteitä. Jako on kuitenkin karkea, ja useimmissa autoimmuunitaudeissa esiintyy sekä T- että B-solujen poikkeavasta toiminnasta johtuvia taudin piirteitä. Käytännön työssä autoimmuunitaudit ryhmitellään sairastuneiden kohde-elinten mukaan ja hoidosta vastaa sen alan lääkäri, jolle kyseisen elimen sairaudet kuuluvat. Autoimmuunitaudit ovat naisilla noin kolme kertaa yleisempiä kuin miehillä. Joitakin autoimmuunitauteja sairastavat potilaat ovat lähes kaikki naisia: tällaisia tauteja ovat esimerkiksi systeeminen lupus, autoimmuunityreoidiitti ja primaari Sjögrenin oireyhtymä. Joitakin autoimmuunitauteja miehet ja naiset sairastavat yhtä paljon (krooniset koliitit), kun taas joissakin taudeissa miehet ovat enemmistönä (selkärankareuma, tyypin 1 diabetes). Sukupuolijakauman perimmäisiä syitä ei tunneta. Autoimmuunitautien ilmaantuvuus ja esiintyvyys vaihtelevat eri maanosien, alueiden, maiden, rotujen ja etnisten ryhmien välillä. Taustalla ovat geneettiset tekijät, mutta ympäristötekijöillä on myös suuri merkitys. Pääosin länsimaissa tehtyjen tutkimusten mukaan monet autoimmuunitaudit ovat viimeisten vuosikymmenien aikana yleistyneet. Tässä artikkelissa pohdimme autoimmuunitautien määrittelyä, syntyä, yleistymisen syitä ja ehkäisyä osin esimerkkitapausten valossa. Artikkelisarjan toisessa osassa käsittelemme autovasta-aineiden määritysmenetelmiä, testien tulkintaa ja niiden käytännön merkitystä kliinisessä työssä. Suomen Lääkärilehti 41/2011 vsk 66 3023
KATSAUS TAULUKKO 1. Autoimmuunitauteja ja tautiryhmiä erikoisaloittain. Endokrinologia Autoimmuunihypotyreoosi, tyypin 1 diabetes, Basedowin tauti, subakuutti tyreoidiitti, Addisonin tauti, autoimmuunipolyendokrinopatiat, primaari gonadien vajaatoiminta Gastroenterologia Keliakia, autoimmuunihepatiitti, primaarinen biliaarinen kirroosi, sklerosoiva kolangiitti, autoimmuuni pankreatiitti, pernisioosi anemia, krooniset koliitit Gynekologia Autoimmuuniooforiitti, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä Hematologia Autoimmuuni aplastinen anemia, -trombosytopenia ja -hemolyyttinen anemia, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä Ihotaudit Psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemfigus, pemfigoidi, alopesia, vitiligo, autoimmuuniurtikaria, diskoidi LE, ihoskleroderman eri muodot Kardiologia Postinfarkti- ja postperikardiotomiaoireyhtymä, immuunivälitteiset kardiomyopatiat ja perimyokardiitit, reumakuumekardiitti Keuhkotaudit Idiopaattiset interstitiaalipneumoniat, primaari pulmonaalinen proteinoosi, vaskuliitteihin ja sidekudostauteihin liittyvät keuhkoilmentymät Nefrologia ja urologia Tyvikalvovasta-ainetauti, Goodpasturen oireyhtymä, membranoosi glomerulonefriitti, tyypin 2 mesangiokapillaarinen glomerulonefriitti, SLE-nefriitti, interstitielli kystiitti Neurologia Keskushermoston tulehdukselliset sairaudet (multippeli skleroosi ja senkaltaiset taudit), ääreishermoston sairaudet (Guillain-Barre, immuunivälitteiset perifeeriset neuropatiat), hermo-lihasliitoksen sairaudet (myastenia gravis), vaskuliitteihin ja sidekudostauteihin liittyvät neurologiset ilmentymät, narkolepsia, stiff-man -oireyhtymä, neuromyelitis optica Reumatologia Nivelreuma, seronegatiiviset spondyloartropatiat, systeemiset sidekudostaudit, vaskuliitit, juveniilit artropatiat, polymyalgia reumatica, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä Silmä-, korva-, nenä- ja kurkkutaudit Uveiitti, skleriitti, korioidiitti, autoimmuuni sisäkorvan sairaus KIRJALLISUUTTA 1 Eaton WW, Rose NR, Kalydjian A, Pedersen MO, Mortensen PB. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J Autoimmun 2007;29:1 9. 2 Julkunen H, Ekblom-Kullberg S. Systeemiset sidekudostaudit ovat monimuotoisia. Duodecim 2004;120:1876 83. Autoimmuunitaudin määrittely Autoimmuunitaudeissa elimistön immuunijärjestelmä tunnistaa oman kudoksen vieraaksi ja käynnistää siihen kohdistuvan immuunivasteen (3,4). Näissä taudeissa esiintyy autovasta-aineita ja autoreaktiivisia lymfosyyttejä sekä verenkierrossa että kudoksissa. Jotta tautia voitaisiin pitää tyypillisenä autoimmuunitautina, on osoitettava, että vasta-aineet tai autoreaktiiviset lymfosyytit aiheuttavat kudosvaurion. Esimerkkinä vastaaineiden suorasta kyvystä aiheuttaa autoimmuunitauti ovat tilanteet, joissa äidin IgG-luokan vasta-aineet aiheuttavat taudin sikiössä läpäistyään istukan. Siten äidin TSH-reseptoriin sitoutuvat vasta-aineet voivat spesifiteetistä riippuen aiheuttaa syntyvälle lapselle joko hypo- tai hypertyreoosin. SS-A- ja SS-B-vasta-aineet voivat puolestaan vaurioittaa sikiön sydämen johtoratoja ja aiheuttaa pysyvän eteiskammiokatkoksen. Ihmisen autoreaktiivisten lymfosyyttien patogeenisyyttä ei voida osoittaa siirtämällä niitä tavallisiin koe-eläimiin, koska solujen toiminta vaatii ihmisen HLA-rakenteiden tunnistamista. Käyttämällä koe-eläimiä, joihin on siirretty ihmisen HLA-geenit, tämä on eräissä tapauksissa ollut mahdollista. Todisteen tästä tarjoavat autoantigeeneillä immunisoidut koe-eläimet, joille on aiheutettu ihmisen autoimmuunitautia muistuttava tila, joka voidaan siirtää sairaan yksilön lymfosyyttien avulla terveeseen identtiseen koe-eläimeen. Käytännön työssä taudin luokittelu autoimmuunitaudiksi perustuu viitteellisiin tekijöihin, joita ovat mm. suvuittainen esiintyminen, lisääntyneet (auto)vasta-ainepitoisuudet verenkierrossa, muut autoimmuunitaudit samalla potilaalla, kohdekudoksessa todettavat lymfosyytti- tai immunoglobuliini- ja komplementtikertymät, taudin yhteys HLA-geeneihin ja sen lievittyminen immunosuppressiivisilla lääkkeillä (5,6). Autoreaktiivisia T-soluja on verenkierrossa niin pieniä määriä, ettei niiden osoitusta vielä voida käyttää diagnostiikassa. Varsinaisten autoimmuunitautien lisäksi monissa sairausryhmissä, mm. infektiotaudeissa, allergioissa ja pahanlaatuisissa taudeissa, esiintyy autoimmuunitautien piirteitä. Autoimmuunitaudin synty Normaalisti immuunijärjestelmä tunnistaa isännälle vieraat ja haitalliset antigeenit, tuhoaa ne ja samalla säilyttää toleranssin eli reagoimattomuuden omia kudoksia kohtaan. Tämän sikiökehityksen aikana hankitun immunologisen toleranssin murtuminen on keskeinen tapahtuma autoimmuunitaudin synnyssä. Miksi immunologinen toleranssi murtuu? Yksinkertaisen mallin mukaan infektion, kemi- 3024 Suomen Lääkärilehti 41/2011 vsk 66
TIETEESSÄ 3 Goodnow CC. The multistep pathogenesis of autoimmune disease. Cell 2007;130:25 35. 4 Miettinen A. Autoimmuunitaudit ja autoantigeenit. Duodecim 1994;110:207 14. 5 Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky`s postulates revisited). Immunology Today 1993;14:426 30. 6 Knip M. Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? Duodecim 2004;120:1158 65. 7 Perola M. Miten suomalaisten geeniperintö yhdistyy tautiperintöön? Suom Lääkäril 2011;66:31 5. 8 Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2843 50. 9 Mathis D, Benoist C. Aire. Annu Rev Immunol 2009;27:287 312. 10 Vanderpump MP, Turnbridge VM, French JM ym. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995;43:55 68. 11 Kimpimäki T, Kupila A, Hämäläinen A-M ym. The first signs of b-cell autoimmunity appear in infancy in genetically susceptible children from the general population: The Finnish type 1 diabetes prediction and prevention study. A Clin Endocrinol Metab 2001;86:4782 8. 12 Mäki M, Mustalahti K, Kokkonen J ym. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003;348:2517 24. 13 Aho K, Heliövaara M, Maatela J ym. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:1282 4. 14 Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV ym. Development of autoantibodies before the onset of systemic lupus erythematosus. New Engl J Med 2003;349:1526 33. 15 MacLaren NK, Lan MS, Schatz D ym. Multiple autoantibodies as predictors as type 1 diabetes in a general population. Diabetologia 2003;46:873 4. 16 Mayr A, Schlosser M, Grober N ym. Autoantibody affinity and epitope specificity identify distinct immunization profiles in children at risk for type 1 diabetes. Diabetes 2007;56:1527 33. 17 Collin P, Kaukinen K, Mäki M ym. Keliakia. Duodecim 2011;127:296 7. 18 Caja S, Mäki M, Kaukinen K ym. Antibodies in celiac disease: implications beyond diagnostics. Cell Mol Immunol 2011;8:103 09. kaalin, toksiinin tai jonkin muun ulkoisen tekijän vaurioittamista tai ohjelmoidusti kuolevista soluista vapautuu autoantigeenejä. Näistä antigeenejä esittelevät solut (dendriittisolut, monosyytit, makrofagit ja B-solut), joiden pinnalla on periytyviä tyypin II HLA -rakenteita, pilkkovat peptidejä ja esittelevät ne auttaja T-soluille. Normaalisti useat eritasoiset toleranssin mekanismit varmistavat, etteivät T-solut muodosta haitallista immuunivastetta. Jos kuitenkin auttaja- T-solut, joilla on autoreaktiivinen T-solureseptori, saavat tulehduksen yhteydessä myös muita aktivaatiosignaaleja (eksogeenisiä tai endogeenisiä), voi se johtaa niiden aktivoitumiseen ja autoimmuunitilaan, joka jatkuu niin kauan kuin autoantigeeniä on tarjolla. Haitalliseen autoimmuunivasteeseen voi liittyä myös ulkoisen tekijän ja isännän peptidin välinen samankaltaisuus (molecular mimicry). Varmaa näyttöä tämän mekanismin toimimisesta toleranssin murtumisessa ei kuitenkaan ole. Autoimmuunitaudin taustalla on yleensä monitekijäinen perinnöllinen alttius, joka liittyy kaikkein vahvimmin kromosomissa 6 sijaitseviin, antigeenin esittelyä sääteleviin HLA-geeneihin. Esimerkkinä HLA:n merkityksestä on keliakia, jonka kehittyminen on lähes mahdotonta, jos henkilöllä ei ole DQ2- tai DQ8-alleelia. Useimmissa autoimmuunitaudeissa on HLAjärjestelmän lisäksi löydetty lukuisia tautiin assosioituvia geenejä tai geenialueita, joiden alttiutta lisäävät vaikutukset ovat kuitenkin suhteellisen heikkoja. Elintapa- ja ympäristötekijöillä on siten keskeinen merkitys monitekijäisten autoimmuunitautien puhkeamisessa. Näiden tautien syntymekanismien tutkimus suuntautuukin enenevästi geenien ja ympäristön vuorovaikutukseen (7). Yhden geenin mutaation aiheuttamat autoimmuunitaudit ovat harvinaisia, mutta geenivirheen selvittäminen on auttanut ymmärtämään autoimmuunitautien syntyä. AIRE-geenin mutaatiot aiheuttavat kateenkorvassa aukon sentraaliseen toleranssiin. Tämän seurauksena verenkiertoon pääsee autoreaktiivisia T-soluja, jotka aiheuttavat suomalaiseen tautiperintöön kuuluvan APECED-taudin (8,9). Autoimmuunitaudin synty on useimmiten kuukausia, vuosia tai jopa vuosikymmeniä kestävä hidas immunologinen prosessi. Ensimmäisessä vaiheessa henkilöllä on vain geneettinen alttius. Toisessa vaiheessa prosessi käynnistyy ja etenee. Käsitystä tukevat monien autoimmuunitautien alkuvaiheen hyvin lievät ja usein vaihtelevat oireet. Sama asia on osoitettu myös autovasta-aineiden avulla. Sekä etenevissä että takautuvissa tutkimuksissa on voitu osoittaa, että autoimmuunitaudeille spesifisiä vasta-aineita on verenkierrossa suurella osalla tautiin sairastuneista potilaista jo vuosia ennen ensimmäisten oireiden alkua. Näin on osoitettu mm. autoimmuunihypotyreoosin, tyypin 1 diabeteksen, keliakian, nivelreuman ja systeemisen lupuksen kohdalla (10,11,12,13,14). Seurannoissa on havaittu, että tautiin sairastumista ovat ennustaneet autovasta-aineiden lukumäärä, niiden pysyvä esiintyminen, korkea tai nouseva pitoisuus ja affiniteetti kohdekudokseen (15,16). Tällaisessa tilanteessa autovasta-aineet ovat merkki käynnissä olevasta ja laajenevasta immunologisesta prosessista. Manifesti tauti todetaan, kun kudosvauriot ylittävät oirekynnyksen. Autoimmuunitaudeissa ei ole löydetty yhtä yksittäistä tekijää, joka käynnistäisi, ylläpitäisi ja lopulta laukaisisi taudin. On pikemminkin todennäköistä, että ainakin systeemisissä taudeissa näitä ulkoisia tekijöitä on lukematon määrä ja että ne vaikuttavat jatkuvasti tai vaihtelevasti pitkän ajan kuluessa. Esimerkiksi tupakanpoltto on ainoa sitrulliinipeptidivasta-aine-positiivisen (CCP) nivelreuman tunnistettu riskitekijä (suhteellinen riski noin 2 4). Tupakansavu sisältää noin 4 000 erilaista kemiallista ainetta. Mikä näistä aiheuttaa nivelreumaa? Sen sijaan joissakin, varsinkin nopeasti alkavissa ja kohde-elinspesifisissä autoimmuunitaudeissa yksittäiset tai ainakin harvat tekijät voivat olla taudin käynnistäjiä. Esimerkiksi reaktiivisessa artriitissa taudin laukaisevat infektiot tunnetaan. Keliakiassa T-solujen immuunivaste kohdistuu gluteeniin, joka on kotimaisten viljojen päävalkuaisaine. Vehnän ja rukiin valkuaisaine on rakenteeltaan samankaltaista. Ohra on kaukaisempaa sukua vehnälle, mutta myös sen valkuainen on haitallinen. T-solut immunisoituvat DQ2- ja DQ8-alleleihin kiinnittyneille deamidoiduille gliadiinipeptideille ja aiheuttavat suolistossa tulehdusreaktion. Tämän yhteydessä sekä gliadiinipeptideille spesifiset että autoreaktiiviset kudostransglutaminaasille spesifiset B- solut aktivoituvat ja potilaan vereen tulee kudostransglutaminaasivasta-aineita. Kun gluteenit poistetaan ruokavaliosta, T-solujen antigeeni katoaa ja tulehdusreaktio rauhoittuu. Myöskään Suomen Lääkärilehti 41/2011 vsk 66 3025
KATSAUS 19 McGrogan A, Seaman HE, Wright JW ym. The incidence of autoimmune thyroid disease: a systematic review of the literature. Clin Endocrinol 2008;69:687 96. 20Werner M, Prytz H, Ohlsson B ym. Epidemiology and the initial clinical presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol 2008;43:1232 40. 21 Chandran V, Raychaudhuri SP. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis. J Autoimmun 2010;34:314 21. 22 Icen M, Crowson CS, McEvoy MT ym. Trends in incidence of adult-onset psoriasis over three decades: a population based study. J Am Acad Dermatol 2009;60:394 401. 23 Koutsouraki E, Costa V, Baloyannis S. Epidemiology of multiple sclerosis in Europe: A review. Int Rev Psych 2010;22:2 13. 24 Sarasoja T, Wiksröm J, Paltamaa J ym. Occurrence of multiple sclerosis in central Finland: A regional and temporal comparison during 30 years. Acta Neurol Scand 2004;110:331 6. 25 Hyöty H, Virtanen SM. Miksi typin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen. Duodecim 2004;120:1147 55. 26 Kondrashova A, Reunanen A, Romanov A ym. A six-fold gradient in the incidence of type 1 diabetes at the eastern border of Finland. Ann Med 2005;37:67 72. 27 Carbonnel F, Jantchou P, Monnet E ym. Environmental risk factors in Crohn`s disease and ulcerative colitis: an update. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:5145 57. 28 Kaipiainen-Seppänen O, Kautiainen H. Declining trend in the incidence of rheumatoid factor-positive rheumatoid arthritis in Finland 1980 2000. J Rheumatol 2006;33:2132 8. 29 Klareskog L, Gregersen PK, Huizinga TWJ. Prevention of autoimmune rheumatic disease: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis 2010;69:2062 6. 30Tishler M, Shoenfeld Y. Vaccination may be associated with autoimmune disease. IMAJ 2004;6:430 2. 31 Rubinstein E. Vaccination and autoimmune diseases: the argument against. IMAJ 2004;6:433 5. 32 Knip M. Diabetesrokotus tulossa? Duodecim 2009;125:1357 8. 33 Lahtela J, Antonen J. Immuunijärjestelmään vaikuttaminen diabeteksen ehkäisyssä ja hoidossa. Diabetes ja lääkäri 2011;40:13 7. autoreaktiiviset B-solut eivät enää saa stimulaatiota ja transglutaminaasivasta-aineiden tuotto lakkaa. Autoimmuunitaudit ovat yleistyneet Suurelta osin länsimaissa tehtyjen tutkimusten mukaan monien autoimmuunitautien ilmaantuvuus ja esiintyvyys ovat lisääntyneet viimeisten vuosikymmenien aikana. Ilmiön syitä ovat ensisijaisesti diagnostiikan kehittyminen ja autoimmuunitautien tehokkaammat hoidot, joiden ansiosta potilaat elävät pitempään. On myös esitetty, että länsimaissa elämäntavat ja elinympäristö ovat muuttuneet autoimmuunitautien syntyä suosivaksi. Selvästi suurin syy monien autoimmuunitautien ilmaantuvuuden lisääntymiseen on kuitenkin se, että taudit tunnetaan paremmin ja ne todetaan yhä kattavammin, yhä aikaisemmin ja yhä lievempänä. On mahdollista, että väestön lisääntynyt tietoisuus autoimmuunitaudeista voi lisätä niiden ilmaantuvuutta lyhyessäkin ajassa, koska ihmiset hakeutuvat aktiivisesti tutkimuksiin. Kehittyneet tutkimusmenetelmät (mm. kuvantaminen ja tarkemmat autovasta-ainetestit) ovat yksinkertaistaneet ja nopeuttaneet diagnostiikkaa ja mahdollistaneet riskiryhmiin kuuluvien henkilöiden seulonnan. Esimerkiksi keliakian seulonnassa ja diagnostiikassa käytetyn kudostransglutaminaasivastaainetestin herkkyys ja spesifisyys on noin 95 %. Suomessa keliakian esiintyvyys on lapsilla 1,5 %, työikäisellä väestöllä 2 % ja sitä vanhemmilla lähes 3 % (17,18). Suomalaisista 0,5 %:lla on todettu keliakia, joten väestössä on sangen paljon piilevää tautia. Kilpirauhasen autoimmuunitautien ilmaantuvuus on pysynyt ennallaan tai on laboratoriotutkimusten lisääntymisen vuoksi jonkin verran kasvanut (19). Autoimmuunihepatiittien ilmaantuvuus on pysynyt vuosikymmenien ajan hyvin tasaisena, mutta esiintyvyys on selvästi lisääntynyt tehokkaamman hoidon ansiosta (20). Psoriasiksen esiintyvyyden vaihtelu alueittain ja etnisten ryhmien välillä on suurta (21). Ilmaantuvuus on kaksinkertaistunut noin 30 vuoden aikana tehostuneen diagnostiikan ja mahdollisesti myös ympäristötekijöiden muutosten takia (22). Multippelin skleroosin ilmaantuvuus on myös lisääntynyt (23), ja suurin syy tähän ainakin Suomessa on yleistynyt magneettikuvantaminen (24). Joidenkin autoimmuunitautien ilmaantuvuudessa näyttää tapahtuneen myös absoluuttista lisääntymistä. Lapsilla tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus Suomessa on kaikkein korkein maailmassa. Uusien tautitapausten määrä on viisinkertaistunut viimeisten 50 vuoden aikana, vaikka diagnostiikka on pysynyt samana. Kyse ei ole alttiusgeenien rikastumisesta, koska muutos on ollut nopea ja suurin osa tyypin 1 diabeteksesta tulee lapsille, joiden vanhemmilla tai ensimmäisen asteen sukulaisilla ei ole diabetesta. Tyypin 1 diabeteksen yleistymisen pääasiallisimpana syynä on pidetty altistumista uusille, toistaiseksi tunnistamattomille ympäristötekijöille (6,25). Ympäristötekijöiden vaikutukseen viittaa myös tutkimus, jossa osoitettiin tyypin 1 diabeteksen olevan huomattavasti yleisempi suomalaisilla lapsilla kuin Venäjän Karjalan suomensukuisilla lapsilla (26). Krooniset koliitit ovat lisääntyneet nopeasti toisen maailmansodan jälkeen. Ilmiön syynä on pidetty altistumista tarkemmin identifioimattomille ympäristötekijöille. Yleisesti hyväksyttyjä kroonisten koliittien ilmaantuvuuteen vaikuttavia ympäristötekijöitä ovat tupakanpoltto (suojaa haavaiselta koliitilta ja altistaa Crohnin taudille) ja umpilisäkkeen poisto (suojaa haavaiselta koliitilta) (27). Lähes kaikki tavalliset autoimmuunitaudit ovat länsimaissa lisääntyneet viimeisten vuosikymmenien aikana. Poikkeuksena lienee seropositiivinen nivelreuma, jonka ilmaantuvuus näyttää ainakin Suomessa jonkin verran vähentyneen (28). Voidaanko autoimmuunitauteja ehkäistä? Väestötasolla autoimmuunitauteja voitaisiin ehkäistä identifioimalla ja eliminoimalla tauteja laukaisevia ympäristötekijöitä. Autoimmuunitautien esiintyvyyteen vaikuttavat mm. sosioekonomiset tekijät, elämäntavat, ilmasto, yleinen hygienia, infektiot ja ympäristön saasteet, jotka kaikki voivat olla sekä altistavia että suojaavia tekijöitä. Väestötason ehkäisyn tekee vaikeaksi se, että taudeille altistavia ja suojaavia ympäristötekijöitä ei tunneta. Niitä voi olla lukematon määrä, ja ne voivat vaikuttaa sekä lyhyen että pitkän ajan kuluessa. Esimerkkinä väestötason ehkäisystä on tupakanpolton vähentäminen. Ruotsissa on arvioitu, että seropositiivisen nivelreuman ilmaantuvuus 3026 Suomen Lääkärilehti 41/2011 vsk 66
TIETEESSÄ 34 Yeung WCG, Rawlinson WD, Craig ME. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis of observational studies. BMJ 2011:342:d35. 35 Knip M, Hyöty H. Tyypin 1 diabeteksen ehkäisy virusrokotteella. Duodecim 2007;123:1251 3. 36 Bykerk VP. Strategies to prevent rheumatoid arthritis in high-risk patients. Curr Opin Rheumatol 2011;23:179 84. 37 Liao KP, Costenbader KH. Getting them even earlier: identifying individuals before clinical presentation with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Research 2009;61:1620 2. SIDONNAISUUDET Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia. olisi 33 % pienempi, jos ihmiset eivät tupakoisi ollenkaan (29). Väestön yleisen rokottamisen vaikutuksista autoimmuunitautien ilmaantuvuuteen on erilaisia näkemyksiä (30,31). Yksilötasolla perinnöllisesti alttiilla, riskiryhmään kuuluvalla henkilöllä autoimmuunitauteja voidaan yrittää ehkäistä joko primaari- tai sekundaariprevention keinoin. Primaariehkäisyssä pyritään estämään tautiprosessin käynnistyminen ja sekundaariehkäisyssä pysäyttämään jo käynnistynyt prosessi. Tertiaarisessa ehkäisyssä pyritään palauttamaan autoimmuunitautiin sairastuneen potilaan kohde-elimen toiminta normaaliksi. Multigeenisistä taudeista tutkimustyötä on tehty erityisesti tyypin 1 diabeteksessa, jossa riskiryhmään kuuluvien lasten ravintotekijöitä muuttamalla on pyritty vaikuttamaan mahdolliseen tautiprosessia käynnistävään ja ylläpitävään tekijään (6). Primaari- ja sekundaariehkäisytutkimuksissa ongelmia ovat olleet suuri tutkittavien määrä, pitkä seuranta ja vaikeus määritellä immunologisen prosessin käynnistävä ja ylläpitävä tekijä ja intervention ajoitus. Sekundaarisessa ja tertiaarisessa ehkäisyssä on tutkittu immunomoduloivia hoitoja (32,33), jotka ovat pääsääntöisesti osoittautuneet kuitenkin tehottomiksi. Tämä viittaa siihen, että tyypin 1 diabeteksen, kuten muidenkin autoimmuunitautien, tautiprosessin käynnistyttyä sen pysäyttäminen on vaikeaa. Viime vuosina suurinta mielenkiintoa on herättänyt enterovirusten mahdollinen rooli tyypin 1 diabeteksen laukaisevana tekijänä (34). Tämän osoittaminen aukottomasti vaatisi enterovirusrokotteella toteutettavan intervention (35). Tutkimusasetelman vaikeuksia ovat enterovirusten serotyyppien suuri määrä ja se, että rokotteetkin voivat mahdollisesti laukaista taudin. Monet muut autoimmuunitaudit kuin tyypin 1 diabetes ovat harvinaisempia, helpompia hoitaa ja ennusteeltaan parempia, joten primaariprevention tutkiminen kalliilla, epävarmalla ja vuosia kestävällä tutkimusasetelmalla ei niiden kohdalla ole houkuttelevaa. Esimerkiksi systeeminen lupus on kliinisten oireiden ja löydösten, autovasta-aineiden kirjon ja geneettisen taustan perusteella niin heterogeeninen sairaus, että tuntuu lähes toivottomalta yrittää ehkäistä tautia vaikuttamalla yhteen tai muutamaan mahdolliseen tekijään, joka käynnistää tautiprosessin. Sekundaaripreventiossa asetelma voi olla yksinkertaisempi. Seropositiivisen nivelreuman varhaisessa prekliinisessä vaiheessa henkilöllä on veressään CCP-vasta-aineita tai reumatekijä ja myöhäisemmässä vaiheessa niiden lisäksi lieviä niveloireita (nivelsärkyä, muutaman nivelen tulehdus), mutta nivelreumadiagnoosia ei voi tehdä. Myöhäisessä prekliinisessä vaiheessa potilaita on hoidettu immunomoduloivilla lääkkeillä, mm. glukokortikoideilla, metotreksaatilla ja biologisilla lääkkeillä. Vuoden kestäneessä seurantatutkimuksessa metotreksaattia saavilla potilailla diagnosoitiin nivelreuma jonkin verran harvemmin kuin lumetta saaneilla (36). Käynnistymässä on myös varhaisen prekliinisen vaiheen tutkimus, jossa nivelreumaa sairastavien potilaiden oireettomat ensimmäisen asteen sukulaiset, joilla arvioidaan olevan selvästi lisääntynyt riski sairastua tautiin, saavat reumalääkitystä tai lumetta (37). Lopuksi Länsimaissa useimpien autoimmuunitautien ilmaantuvuus ja esiintyvyys ovat lisääntyneet viimeisten vuosikymmenien aikana. Tautien dia - gnostiikka on tarkentunut ja hoito tehostunut. Autoimmuunitaudit todetaan yhä kattavammin ja yhä aikaisemmin, mikä yhdessä tehostuneen hoidon kanssa on lisännyt tauteja sairastavien henkilöiden suhteellista määrää väestössä. Autoimmuunitautien ilmaantuvuus näyttää lisääntyneen myös absoluuttisesti, ja taustalla voivat olla muuttuneet ympäristötekijät. Nämä tekijät ovat kuitenkin edelleen suurelta osin tuntemattomia, niitä voi olla lukuisia ja ne saattavat vaikuttaa lyhyen tai pitkän ajan kuluessa. Autoimmuunitautien primaaripreventio riskitekijöihin vaikuttamalla sekä väestö- että yksilötasolla on erittäin haasteellista, eikä käytäntöön soveltuvia menetelmiä ole vielä löydetty. Sekundaariprevention mahdollisuudet ovat monissa sairauksissa lupaavampia. Tässä vaiheessa autoimmuunitautien parasta ehkäisyä ovat varhainen dia - gnoosi ja hyvä hoito, jotka parantavat elämänlaatua ja ennustetta. English summary www.laakarilehti.fi > in english Autoimmune diseases have become more common Suomen Lääkärilehti 41/2011 vsk 66 3027
TIETEESSÄ HEIKKI JULKUNEN Docent, Chief Physician HUCH, Medicinal Profit Unit, Peijas Hospital heikki.julkunen@hus.fi ENGLISH SUMMARY Autoimmune diseases have become more common More than 80 clinically distinct autoimmune diseases have been identified, and they afflict an estimated 5-8% of the population. The incidence and prevalence of many autoimmune diseases in Western countries have increased in recent decades mainly due to better diagnostic methods and more effective therapy. It is also possible that the increased incidence of some autoimmune diseases is caused by exposure to new injurious environmental factors. These factors are for the most part not yet known. They can be numerous and the length of exposure to them can vary from a short to a long period. There are no clinical methods for primary prevention of autoimmune diseases on a population or individual level. Secondary prevention may be possible in some cases. Given current knowledge, the most important tasks are early diagnosis and effective therapy of autoimmune diseases, which improves patients quality of life and prognosis. Suomen Lääkärilehti 41/2011 vsk 66 3027a