LÄÄKEVAAKA Brita Stenius-Aarniala Astmaa sairastaa noin 4 5 % Suomen väestöstä, ja taudin esiintyvyys on kasvamassa. Nykyään tiedetään, että astma johtuu keuhkoputkien eosinofiilisesta tulehduksesta. Tarvittaessa otettava keuhkoputkia laajentava lääke tulisi olla jokaisen astmapotilaan käytettävissä, mutta hoidon kulmakivenä on varhainen anti-inflammatorinen hoito, jota ennen on kuitenkin tehtävä tarvittavat tutkimukset. Halvimpia ja tehokkaimpia anti-inflammatorisia lääkkeitä ovat inhaloitavat glukokortikoidisteroidit, mutta kromonejakin (kromoglikaattia tai nedokromiilia) kannattaa käyttää eräissä erityistilanteissa. Leukotrieeniantagonistien paikka hoitoarsenaalissa on vielä vakiintumaton. Pitkävaikutteiset sympatomimeetit saattavat vähentää anti-inflammatorisen lääkityksen tarvetta. Uudet lääkkeet ovat usein kalliimpia kuin vanhat, mikä saattaa vaikuttaa lääkevalintoihin. Potilaan ohjaus on tärkeä osa hoitoa. Astmalääkkeet voidaan jakaa karkeasti oireenmukaisiin eli keuhkoputkia laajentaviin ja anti-inflammatorisiin lääkkeisiin. Potilaiden kanssa keskusteltaessa keuhkoputkia laajentavasta lääkkeestä suositellaan käytettäväksi nimitystä avaava lääke tai kohtauslääke. Anti-inflammatorisesta valmisteesta voidaan käyttää nimitystä hoitava lääke. On tärkeää, että potilaalle muodostuu käsitys siitä, että toiset lääkkeet poistavat vain oireita ja toiset taas hoitavat pitkällä aikavälillä astman perusprosessia. Seuraavassa keskityn aikuispotilaan astman farmakologiseen ylläpitohoitoon. Keuhkoputkia laajentavat lääkkeet Lyhytvaikutteiset sympatomimeetit salbutamoli, terbutaliini ja fenoteroli. Sympatomimeeteilla on leveä terapeuttinen alue, ja astman pahenemisvaiheessa niitä voidaan käyttää moninkertaisina annoksina verrattuna päivittäiseen ylläpitohoitoon. Niillä ei kuitenkaan ole omaa antiinflammatorista vaikutusta (Laitinen ym. 1992). Sympatomimeettien säännölliseen käyttöön saattaa liittyä ongelmia (Haahtela ja Sorva 1995). Jos potilas hoitaa astmaansa pelkillä sympatomimeeteilla ilman riittävää anti-inflammatorista lääkitystä ja ilman riittävää tietoa siitä, mitä oireiden vaikeutuessa tulee tehdä, voi astman pahenemisvaihe muuttua hengenvaaralliseksi. Sympatomimeettien yliannostelu saattaa ylläpitää keuhkoputkien tulehdusta ja estää kortikosteroidien vaikutuksia reseptoritasolla ja siten johtaa astman pahentumiseen ja steroidiresistenssiin (Barnes 1997). Eräille potilaille näyttää kehittyvän sympatomimeettilääkityksessä takyfylaksia, eli he tottuvat lääkitykseen ja joutuvat lisäämään annoksia jatkuvasti (Burgess ym. 1997). Käytännön työssä tapaa joskus vaikeaa astmaa sairastavia, jotka käyttävät sympatomimeetteja yliannoksina, vaikka he Duodecim 114: 903 911, 1998 903
käyttävät samanaikaisesti suuria annoksia antiinflammatorista lääkkettä. Tällainen potilas kuuluu erikoisairaanhoidon piiriin ja sairaalahoitoon lääkityksen saamiseksi järjestykseen. Suomessa sympatomimeettien käytöstä vallitsee maltillinen ja kliiniseen kokemukseen perustuva käsitys, jonka mukaan inhaloitava lyhytvaikutteinen sympatomimeetti kuuluu astman perushoitoon ja sitä tulee määrätä kaikille astmapotilaille äkillisten oireiden varalta (Haahtela ym. 1992, Heino 1994, Haahtela ja Sorva 1995). On kuitenkin huomattava, että vain lieviä, hyvin satunnaisia astmaoireita voidaan hoitaa pelkästään sympatomimeeteilla. Sen sijaan joitakin kertoja viikossa tai päivittäin esiintyvien oireiden hoitoon on aina yhdistettävä anti-inflammatorinen lääkitys. Jokapäiväisessä hoidossa sympatomimeettiannos, joka tarvitaan hyvän vasteen aikaansaamiseksi, vaihtelee potilaittain ja tilanteittain. Ensisijaisesti on syytä määrätä pieniä kerta-annoksia. Mahdollisuus lievittää astman oireita omatoimisesti ja nopeasti lisää astmaatikon mahdollisuuksia toimia normaalisti ja parantaa hänen elämänsä laatua. Potilaan tulisi opetella kiinnittämään huomiota kohtauslääkkeen päivittäisten annosten lukumäärään. Tästä saadaan astman mittari: mitä enemmän potilas joutuu käyttämään oireenmukaista lääkettä, sen huonommassa tasapainossa astma on. Sympatomimeetin päivittäisen tarpeen kasvaminen tai suurimpien sallittujen annosmäärien jatkuva tarve ovat hälytysmerkkejä, joiden perusteella potilaan tulee itse lisätä anti-inflammatorisen lääkkeen annosta tai ottaa yhteyttä hoitavaan lääkäriin lisäohjeiden saamiseksi. Sympatomimeetit saattavat aiheuttaa tavallisinakin annoksina sivuvaikutuksia, kuten vapinaa, sydämentykytystä ja rytmihäiriön pahenemista, jotka joillakin potilailla estävät niiden käyttöä. Näissä tapauksia on syytä harkita inhaloitavan antikolinergin käyttöä. Pitkävaikutteiset sympatomimeetit. Salmeteroli ja formoteroli tulivat markkinoille juuri silloin, kun keskustelu sympatomimeeteista oli kiihkeimmillään, ja oli selvää, että niihin suhtauduttiin varauksin. Tutkimuksissa on kuitenkin ilmennyt, ettei pitkävaikutteisten sympatomimeettien säännöllisestä ja pitkäaikaisesta käytöstä ole haittaa (Greening ym. 1994, Devoy ym. 1995, Steffensen ym. 1995), mutta niiden käyttö ainoana lääkkeenä astman hoitoon ei kuitenkaan ole suotavaa, vaan niitä käytetään anti-inflammatorisen hoidon lisäksi. Salmeterolin ja formoterolin etuina ovat pitkävaikutteisuus (n. 12 tuntia) ja tehokkuus (van Noord 1996). Pitkävaikutteisten sympatomimeettien avulla voidaan esimerkiksi lievittää astmalle tyypillisiä yöoireita. Niiden avulla voidaan myös säätää inhaloitavan steroidin annoksia pienemmiksi tai välttää annoksen suurentamista. Greeningin ym. (1994) ja Pauwelsin ym. (1997) aineistoissa pitkävaikutteisen sympatomimeetin yhdistäminen inhaloitavan steroidin käyttöön paransi astmatilannetta ja vähensi pahenemisvaiheiden määrää paremmin kuin inhalaatiosteroidiannoksen suurentaminen potilailla, joiden astma ei ollut tyydyttävästi hallinnassa. Salmeterolia ja formoterolia määrätään yleensä otettavaksi säännöllisesti kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa. Eräät potilaat voivat kuitenkin käyttää niitä vain tarvittaessa (Steffensen ym. 1995), esimerkiksi astman pahenemisvaiheessa tai aamulla, kun koulussa on liikuntapäivä. Mikäli tällaista hoitoa määrätään, on potilaan tarkkaan tiedettävä, mikä on vuorokauden enimmäisannos. Salmeterolia tai formoterolia käytettäessä potilaan lyhytvaikutteisen sympatomimeetin tarve vähenee, mutta sitä saa käyttää tarvittaessa. Sivuvaikutusriski lisääntyy luonnollisesti käytettäessä eri sympatomimeetteja yhdessä. Teofylliinin käyttö astman hoitoon on huomattavasti vähentynyt tehokkaiden inhaloitavien lääkkeiden tultua käyttöön. Sen merkitys on kuitenkin jälleen kasvamassa, koska silläkin on osoitettu olevan anti-inflammatorista tehoa (Page 1996), vaikka teofylliini ei pysty korvaamaan varsinaista anti-inflammatorista lääkettä astman hoidossa. Teofylliinin on osoitettu parantavan astman oireistoa ja vähentävän hyperreaktiivisuutta (Ferrari ym. 1997). Hyvin mielenkiintoinen on Evansin ym. (1997) tutkimustulos, jonka mukaan teofylliiniannos 250 375 mg x 2 yhdistettynä pieneen annokseen (400 µg x 2 ) inhaloitua steroidia paransi astmapotilaan tilaa paremmin kuin pelkästään steroidiannoksen kaksinkertaistaminen. Teofylliiniä on saatavissa sekä lyhyt- että pitkävaikutteisia (ns. slow-release) valmisteita. Lyhyt- 904 B. Stenius-Aarniala
vaikutteista teofylliiniä voidaan ottaa vain tarvittaessa, mutta tällainen hoito on harvemmin aiheellinen. Pitkävaikutteisia teofylliinejä otetaan kerran tai kahdesti vuorokaudessa, ja niiden pitoisuus veressä on tasainen vasta noin kolmen vuorokauden hoidon jälkeen, joten ne eivät sovellu tilapäiseen käyttöön. Teofylliinin käyttöä rajoittavat pieni turvallisuusmarginaali sekä sivuvaikutukset, kuten gastrointestinaaliset oireet, vapina, altistuminen rytmihäiriöille ja keskushermostoa stimuloiva vaikutus. Käytännössä eniten ongelmia aiheuttavat refluksioireiston paheneminen ja yöunen huononeminen sekä se, että teofylliini osin potentoi sympatomimeettien sivuvaikutuksia. Teofylliini puolustaa paikkaansa astman hoidossa, kun potilas koordinaatiovaikeuksien tai nielun taikka kurkunpään ärsytyksen vuoksi käyttää mieluummin keuhkoputkea laajentavaa lääkettä tabletteina kuin inhaloitavassa muodossa ja kun astmaa ei saada hallituksi kohtuullisilla inhaloitavan steroidin annoksilla. Teofylliinin pitoisuudella seerumissa on ns. terapeuttinen alue, joka vaihtelee hieman eri laboratorioiden ja valmistajien ohjeissa (noin 30 100 µmol/l). Tällä alueella teofylliini laajentaa keuhkoputkia tehokkaasti sivuvaikutusten pysyessä silti vaarattomina. Terapeuttinen alue määritettiin alun perin potilailla, jotka eivät käyttäneet muuta lääkitystä. Nykyisin teofylliiniä on pidettävä muun hoidon täydentäjänä, ja toivottu vaikutus saavutetaan usein jo pitoisuuksilla <50 µmol/l. Tällä alueella sivuvaikutukset ovat vähäisiä eikä ole tarpeen määrittää jatkuvasti seerumin lääkepitoisuuksia. Koska teofylliinin metabolia vaihtelee hyvin paljon yksilöittäin, on kuitenkin hoidon alussa syytä kerran tarkistaa pitoisuus, kun määrätään pitkävaikutteisia valmisteita säännöllisesti käytettäväksi. Tupakointi nopeuttaa teofylliinin metaboliaa, ja monet lääkeaineet, kuten erytromysiini, hidastavat sitä. Pharmaca Fennicasta on tarkistettava lääkkeiden keskinäiset interaktiot määrättäessä potilaalle teofylliinin lisäksi muita suun kautta otettavia lääkkeitä. Sellaisissa maissa, joissa inhaloitavien steroidien tai kromonien käyttö on taloudellisten näkökohtien tai lääkkeiden saatavuuden takia vaikeaa, teofylliinillä on tärkeä asema astman hoidossa. Antikolinergit. Suomessa on markkinoilla kaksi vaikutukseltaan hyvin samanlaista antikolinergia, ipratropiumi ja oksitropiumi. Niillä on tärkeä asema erityisesti keuhkoahtaumataudin (COPD:n) hoidossa, mutta niiden merkitystä astman hoidossa on tutkittu verrattain vähän. Kun niitä on verrattu sympatomimeetteihin, on yleensä käytetty suhteellisen pientä antikolinergiannosta siten, että tehoerot ovat olleet sympatomimeettien eduksi (Derom ja Pauwels 1997). Antikolinergit ovat kuitenkin hyviä keuhkoputkien laajentajia ja yskänrefleksin hillitsijöitä, ne potentoivat sympatomimeettien ja teofylliinin vaikutuksia, ja niiden turvallisuusmarginaali on suuri. Antikolinergeilla ei ole sympatomimeettien sivuvaikutuksia, mutta suun kuivumista ja käheyttä saattaa esiintyä suuria annoksia käytettäessä. Suuonteloon kohdistuvia sivuvaikutuksia voidaan lievittää huuhtomalla suu ja nielu lääkkeen ottamisen jälkeen. Antikolinergien haittapuolena on vaikutuksen hidas alkaminen, joten ne eivät sovellu kaikille astmapotilaille vain tarvittaessa otettavaksi kohtauslääkkeeksi. Jos sympatomimeettien sivuvaikutukset ovat potilaasta hankalia, voidaan siirtyä käyttämään antikolinergeja keuhkoputkia laajentavina lääkkeinä. Valmisteita voidaan käyttää joko päivittäin tai vain astman pahenemisvaiheen aikana muun hoidon lisäksi. Antikolinergien ohella on aina määrättävä anti-inflammatorista lääkitystä. Äkillisen astmakohtauksen hoidossa antikolinergin käyttö muun hoidon lisänä kuuluu rutiiniin (Stenius-Aarniala 1997) Astman anti-inflammatorinen hoito Inhaloitavat steroidit. Inhaloituvat glukokortikoidit hoitavat astmatulehdusta tehokkaasti. Nykyisin katsotaan, että aikaisin aloitettu antiinflammatorinen hoito estää astman etenemistä ja voi jollakin potilaalla jopa parantaa sen pitkäksi aikaa (Haahtela ym. 1991). Suomessa ovat markkinoilla beklometasoni, budesonidi ja flutikasoni. Viimeksi mainittu on niistä vaikutukseltaan voimakkain: 250 µg flutikasonia vastaa 400 500 µg:aa budesonidia tai beklometasonia (Hardman ja Limbird 1996). Inhaloitavan steroidin käyttö on varmin ja nopein tapa hoitaa astman aiheuttamaa tulehdusta 905
keuhkoputkissa. Hoito tulisi aloittaa heti, kun astmadiganoosi on varmistettu tai kun oireet vahvasti viittaavat astmaan, vaikka tutkimustulokset jäävät negatiiviseksi. Hoito aloitetaan yleensä kohtalaisilla annoksilla (500 1000 µg/vrk kahteen annokseen jaettuna), mutta vaikeammassa tapauksessa aloitusannos voi olla suurempikin. Heti kun oireet ovat helpottuneet ja PEF-käyrä tasaantunut, määritetään pienin annos, jolla oireet pysyvät loitolla. Jos kyseessä on lievä astma tai astman kaltainen oireisto, joka ei aivan täytä astman kriteerejä, voidaan 2 6 kuukauden kuluttua lopettaa anti-inflammatorinen hoito joksikin aikaa tai kokonaan. Lääkityksen liian aikaiseen vähentämiseen ja lopettamiseen on suhtauduttava varauksin vaikeampaa astmaa sairastavaa potilasta hoidettaessa. Potilasta, jonka PEF-seurannassa todetaan selkeät vuorokausivaihtelut, jolla bronkodilataatiotestin tulos on positiivinen ja jolla esiintyy yöoireilua ja rasituksen provosoimia hengenahdistuskohtauksia, joudutaan yleensä hoitamaan jatkuvalla pienellä ylläpitoannoksella anti-inflammatorista lääkettä. Kausiluonteista astmaa hoidettaessa on yleensä syytä aloittaa antiinflammatorinen hoito ajoissa. Aikaisemmat oireilukaudet huomioiden ja esimerkiksi siitepölytiedotteita seuraamalla potilas oppii vähitellen aloittamaan hoidon sopivana ajankohtana. Kaikilla inhaloitavilla steroideilla on systeemivaikutuksia, jotka tulevat merkittäviksi suuria annoksia käytettäessä. Systeemivaikutukset aiheutuvat sekä keuhkoissa imeytyneestä osasta että suuhun ja nieluun ja siitä ruoansulatuskanavaan joutuneesta lääkkeen osasta. Budesonidin ja flutikasonin systeemivaikutuksista toisiinsa verrattuina esiintyy kirjallisuudessa hyvin ristiriitaisia tietoja. Molemmat inaktivoituvat suureksi osaksi maksan ensikierron aikana. Beklometasonin nielty osa sen sijaan pääsee vielä aktiivisena verenkiertoon, joten se aiheuttaa suurempia systeemivaikutuksia kuin muut inhaloituvat steroidit. Tällä asialla on kuitenkin merkitystä vain käytettäessä suuria annoksia jatkuvasti. Normaaliannoksia käytettäessä (noin 1 000 µg / vrk tai vähemmän) ei markkinoilla olevien valmisteiden välillä ole kliinisessä käytössä oleellisia eroja (Pedersen ja O Byrne 1997). Kun arvioidaan inhaloitavien steroidien sivuvaikutuksia, on muistettava, että inhaloitavilla steroideilla saavutettavan hyödyn suhde haittavaikutuksien voimakkuuteen on aina edullisempi kuin systeemisteroideilla. Inhaloitavien steroidien sivuvaikutusten kliiniset ilmentymät ovat samat kuin kortikosteroideilla yleensä, esimerkiksi osteoporoosi, ihon oheneminen, mustelmataipumus ja lapsilla pituuskasvun hidastuminen (Puolijoki ja Tala 1993). Osa sivuvaikutuksista on korjaantuvia ja ne häviävät annosta pienennettäessä (Pedersen ja O Byrne 1997). Kohonneen silmänpaineen ja inhaloitavien steroidien yhteyksistä kiistellään, mutta silmänpaineen tarkistus on aika ajoin aiheellista, kun potilas käyttää suuria annoksia (Garbe ym. 1997). Suuhun ja nieluun joutuva lääkeosa edistää paikallista hiivainfektiota. Potilasta on neuvottava joka lääkkeenottokerran jälkeen huuhtomaan suuta, kurlaamaan nielua perusteellisesti ja sylkemään huuhteluveden pois. Inhaloitavien steroidien toinen tavallinen sivuvaikutus on äänen käheys, joka johtuu mm. kurkunpäähän jääneen lääkkeen vaikutuksesta kurkunpään lihaksistoon (Puolijoki ja Tala 1993). Lääkkeen jäämistä kurkunpäähän ei luonnollisestikaan voi estää kurlaamalla ja huuhtomalla. Sen sijaan kurkunpään ärsytystä on mahdollista (kliinisen kokemuksen mukaan) vähentää hengittämällä fysiologista keittosuolaliuosta jokaisen hoitokerran jälkeen sumuttimen avulla. Tähän tarkoitukseen on saatavissa pieniä käsin ohjattavia laitteita. Kurkunpäähän kohdistuvat inhaloitavien steroidien haittavaikutukset ovat usein ongelma työssään ääntään käyttäville astmapotilaille, ja tilanne saattaa vaatia lääkitykseen epätavallisia ja monimutkaisia järjestelyjä, jotka on viisainta toteuttaa erikoislääkärin valvonnassa. Erityisesti ammattilaulajia hoidettaessa on noudatettava suurta varovaisuutta inhaloitavien steroidien pitkäaikaisessa käytössä. Kromoglikaatilla ja nedokromiililla on kokeellisesti voitu estää rasituksen, allergeenialtistuksen sekä erilaisten välittäjäaineiden ja ärsyttävien aineiden aiheuttama astma (Salonen 1991). Niillä voidaan myös estää välittäjäaineiden vapautumista syöttösoluista, ja etenkin nedokromiili vaimentaa sensorisia, mm. yskänrefleksiä välittäviä hermopäätteitä. Nedokromiililla on kokeellisissa tutkimuksissa ollut tehokkaampi antiastmaattinen vaikutus kuin kromoglikaatilla 906 B. Stenius-Aarniala
(Barnes ym. 1995). Molemmat ovat kortikosteroideja heikompia anti-inflammatoriselta teholtaan. Koska teho riippuu annoksesta, on valmisteiden vertailu kuitenkin vaikea. Kromonien vaikutusta keuhkoputkien limakalvoon pitkäaikaisessa hoidossa ei ole riittävästi tutkittu. Monessa kliinisessä tutkimuksessa astmaoireisto on saatu hallintaan nedokromiililla, mutta näiden lääkkeiden vaikutus astmapotilaan hyperreaktiivisuuteen on edelleen epäselvä (Holgate 1996). Kromonien etu on niiden turvallisuus: merkittäviä sivuvaikutuksia ei juuri ole, ja terapeuttinen alue on hyvin leveä (Salonen 1991). Kromoneja voidaan käyttää joko säännöllisesti tai lisälääkkeenä ennen rasitusta tai allergeenialtistusta. Nedokromiililla voidaan myös usein rauhoittaa astmaan liittyvä hoitoresistentti ja inhalaatiosteroideihin reagoimaton yskä esimerkiksi virusinfektion jälkeen (Barnes ym. 1995). Nedokromiili voidaan lisätä muuhun astman hoitoon ja siten saada vaikean astman oireet lievittymään (Svendsen ja Jörgensen 1991, Salonen 1991). Sen avulla on voitu vähentää inhalaatiosteroidin annosta (Holgate 1996). Nedokromiilin vuorokausiannos on yleensä alussa 16 mg jaettuna kahteen tai neljään annokseen ja kromoglikaatin 40 80 mg. Hoidon jatkuessa määritetään pienin ylläpitoannos, jolla potilas pysyy oireettomana. Ennen altistumista allergeenille tai rasitukselle potilas voi ottaa kerta-annoksena 8 mg nedokromiilia tai 20 mg kromoglikaattia. Leukotrieenien estäjät. Suomessa on markkinoilla kaksi leukotrieenien (LT) estäjää, tsafirlukasti ja montelukasti. Ne toimivat salpaamalla leukotrieenien astman tulehdusprosessissa tärkeiden välittäjäaineiden reseptorit. LT:n estäjillä on voitu hillitä kokeellisesti rasituksen ja allergeenialtistuksen aiheuttamia reaktioita lievää astmaa potevilla (Männistö ja Haahtela 1996, Kelloway 1997). Niillä on myös saatu hyvä teho lievässä alkavassa astmassa, jopa verrattuna pieneen annokseen inhaloitavaa steroidia (Larsen ja Jackson 1996, Laitinen ym. 1997, Reiss 1997). Ei ole myöskään riittävästi tutkimuksia siitä, missä määrin vaikeaa astmaa potevat hyötyvät muuhun hoitoon lisätyistä LT:n estäjistä. Toistaiseksi niiden vaikutusta on pidettävä lähinnä ehkäisevänä. Sivuvaikutuksiltaan ne ovat turvallisia (Kelloway 1997). Koska LT:n estäjiä otetaan suun kautta, ne sopivat sellaisillekin astmapotilaille joille inhalaatiolääkitys ei sovi tai jotka eivät pysty sitä toteuttamaan. LT:n estäjien asema astman hoidossa ei kuitenkaan ole Suomessa vakiintunut. Anti-inflammatorisen ylläpitohoidon valinta Anti-inflammatorinen lääkitys tulisi yleensä aloittaa tehokkaasti ja sellaisella annoksella, jolla on saavutettavissa hyvä teho muutamassa viikossa. Inhaloitava steroidi on varmin vaihtoehto hoidettaessa alkavaa astmaa. Jos jostain syystä halutaan välttää steroidihoitoa, voidaan aloittaa kromonilla tai mahdollisesti LT:n estäjällä. Jos astma on täysin rauhoittunut ja potilas pidetään tarkassa seurannassa, on anti-inflammatorinen hoito usein mahdollista lopettaa joksikin aikaa, kunhan potilas on opetettu havaitsemaan tilanne, jossa lääkitys taas on aloitettava. Pahenemisvaiheet hoidetaan ottamalla käyttöön inhaloitava steroidi tai suurentamalla sen annosta. Mikäli potilaalla hyvin toteutetusta ylläpitohoidosta huolimatta esiintyy pahenemisvaiheita esimerkiksi respiratoristen virusinfektioiden aikana, tulisi ensisijaisesti tehostaa anti-inflammatorista hoitoa. Lyhyitä hoitoja systeemisteroideilla ei pidä pelätä, ja niissä voidaan pienentää annoksia asteittain (aluksi 40 mg prednisolonia) tai antaa 30 40 mg prednisolonia päivittäin 7 10 päivän ajan, minkä jälkeen hoito lopetetaan ilman asteittaista vähentämistä (O Driscoll 1993, Kava 1997). Yleensä tehokas ja potilaalle miellyttävä steroidikuuri on seuraava: alkupäivinä otetaan 40 mg prednisolonia aamuisin, kunnes astmaoireet selvästi helpottuvat ja PEF-arvot alkavat suurentua, ja sen jälkeen vähennetään annosta 10 5 mg päivässä. Systeemisteroideilla voidaan nopeasti ja halvalla estää muuten ehkä vaarallisen vaikeaksi kehittyvä astmakohtaus. Astman pahenemisvaiheeseen kuuluu infektion kaltaisia oireita, kuten runsaita kellertäviä ysköksiä ja auskultoitaessa voi kuulua sekä limarahinoita että vinkunoita. Eritteiden muodostus kuuluu kuitenkin astman peruspiirteisiin, ja niiden keltainen väri johtuu useimmiten eosinofiliasta. Antibiootteja määrätään aivan liian usein. Niitä toki on käytettävä tarvittaessa, mutta 907
T a u l u k k o 1. Eräiden jauhemuodossa inhaloitavien astmalääkkeiden sekä leukotrieenien estäjien hintavertailu (Pharmaca Fennica 1998). Annokset ovat tavallisia ylläpitoannoksia, mutta verratut annokset eri lääkeryhmien sisällä eivät vastaa täysin toisiaan. Taulukko on tarkoitettu vain esimerkiksi ja karkeaksi ohjeeksi. Vaikuttava aine Vuorokausiannos, mg Hinta, mk Inhaloitavat steroidit Beklometasoni 0.8 1.0 4.40 6.90 Budesonidi 0.8 6.30 7.60 Flutikasoni 0.5 6.00 7.10 Kromonit Kromoglikaatti 80 7.20 Nedokromiili 16 15.80 Leukotrieenien estäjät: Tsafirlukasti 40 9.50 Montelukasti 5 13.40 Pitkävaikutteiset sympatomimeetit Formoteroli 0.024 8.90 Salmeteroli 0.1 9.30 10.00 on muistettava, ettei antibioottihoito yksinään tehoa astmasairauden aiheuttamaan tulehdukseen. Vaikeissa astmatapauksissa voidaan anti-inflammatorisen hoidon tehostamiseksi vielä harkita kullan, solunsalpaajien tai immunoglobuliinin käyttöä (Moss 1995). Tällaiset potilaat kuuluvat erityissairaanhoidon piiriin. Ponnekaasuaerosoli vai jauheinhalaattori? Astmaa pyritään hoitamaan inhaloitavien lääkkeiden avulla, mikäli se on mahdollista. Uusia hoitoja aloitettaessa pyrkimyksenä on välttää freonipohjaisia ponnekaasuja niiden ilmakehää vahingoittavien ja hengitysteitä ärsyttävien vaikutusten takia (Haahtela 1998, Holmalahti 1998). Vaikka ympäristönäkökohdat ovatkin tärkeitä, ei valmisteita kuitenkaan tule vaihtaa väkisin. Varsinkin iäkkään potilaan yksilölliset tarpeet, tottumukset ja hoitomyöntyvyys saattavat puoltaa hoidon jatkamista vanhalla tutulla annosaerosolimuotoisella lääkityksellä. Hoidon tehon varmistamiseksi on tällöin aina käytettävä tilalaajenninta (ns. spaceria) anti-inflammatorista lääkettä otettaessa ja yleensä aina, kun se on mahdollista. Inhalaatiolaitteen avulla otetun lääkkeen tehoon vaikuttaa se, miten lääkeaine jakautuu laitteeseen, suuonteloon ja nieluun sekä pienempiin keuhkoputkiin, joihin vaikutuksen toivotaan kohdistuvan (O Byrne 1997). Inhalaattoritarjonta on kirjavaa, ja laitteiden ominaisuuksista on vaikeaa saada tietoa. Eri laitteita on tutkittu menetelmillä, joita ei voida verrata toisiinsa, eikä joitakin lääkeaineita pystytä lainkaan tutkimaan. Myös lääkkeen hiukkaskoko ja potilaan sisäänhengitysvirtaus vaikuttavat lääkkeen joutumiseen kohdeelimeen. Jos potilaan hengityslihakset ovat heikot tai keuhkotilavuudet ovat pienentyneet, on parasta ottaa lääke annosaerosolina tilalaajentimella tai nestesumuttimella. Inhalaatiohoidon edellytys on, että potilas osaa käyttää laitteitaan. Riittävän virtauksen aikaansaamiseksi sisäänhengitystä voidaan harjoitella myynnissä olevalla helppokäyttöisellä laitteella. Joskus joudutaan vaihtamaan annostelulaitetta useitakin kertoja, ennen kuin potilaalle parhaiten sopiva löytyy. Hoitavan lääkärin, sairaanhoitajan ja farmaseutin tulisi osata opastaa potilasta inhaloitavaan lääkkeeseen liittyvissä käytännön asioissa. On parasta määrätä potilaalle eri lääkkeet otettavaksi samantyyppisestä inhalaatiolaitteesta, jotta potilaan ei tarvitse opetella monen eri laitteen käyttöä. Yhdistelmähoito Sympatomimeetteja, antikolinergeja, teofylliiniä, inhaloitavia steroideja, kromoneja ja leuko- 908 B. Stenius-Aarniala
trieenien estäjiä voidaan astmaa hoidettaessa yhdistää erilaisista syistä, kuten astman vaikeuden tai yksittäisten lääkkeiden sivuvaikutusten vuoksi. Tällainen menettely vaatii kuitenkin potilaalta hyvää hoitomyöntyvyttä ja laitteiden hallitsemista. On tärkeä arvioida hoitokokeilun tuloksia huolellisesti siten, ettei jokin lääke jää käyttöön, vaikka siitä ei olisi oleellista hyötyä. Usein esiintyy sellainen tilanne, että potilaalla on monen eri astmalääkkeen reseptit, mutta hän ei ymmärrä lääkkeiden käyttötarkoituksia. Nyrkkisääntönä on, että valtaosa astmapotilaista voidaan hoitaa kahdella lääkkeellä: anti-inflammatorisella lääkkeellä ja lyhytvaikutteisella sympatomimeetilla. Yli kolmen lääkkeen yhdistelmään on suhtauduttava varauksellisesti. Toisaalta valistunut potilas saattaa erikoislääkärin valvonnassa oppia valitsemaan suuresta lääkevalikoimasta aina tilanteen mukaan sopivan hoidon ja siten pystyä optimoimaan astman hallintaa ja välttämään pahenemisvaiheita. Entä hoidon hinta? Astman hoito lyhytvaikutteisella beeta 2 -sympatomimeetilla ja inhaloitavalla steroidilla on yleensä halvin vaihtoehto. Pitkävaikutteisten sympatomimeettien, kromonien ja LT:n estäjien lisääminen säännölliseen hoitoon nostaa kustannuksia usein huomattavasti. Hintavertailua vaikeuttaa se, ettei eri tavalla vaikuttavien lääkeiden annoksia voida täsmällisesti verrata toisiinsa ja että uuden lääkkeen lisääminen hoitoon saattaa pienentää entisten annoksia. Hintaan vaikuttavat pakkauskoko, laitteesta lähtevän kerta-annoksen suuruus sekä se, minkätyyppinen inhalaatiomuoto potilaalle valitaan. Inhaloitavan steroidin käyttö annostelulaitteella, jonka kerta-annos on suuri, saattaa olla halvin vaihtoehto, mutta tällöin menetetään mahdollisuus hoidon hienosäätöön ja annosten vähittäiseen pienentämiseen. Taulukossa 1 on vertailtu yleisluonteisesti eri lääkeryhmien hintoja, ja jokainen voi Pharmaca Fennican avulla tarkistaa määräämänsä hoidon hinnan. Lääkityksen määräaikainen tarkistaminen ja potilaan tarkka ohjaus saattavat vähentää hoitokustannuksia. Lopuksi Astman kokonaisvaltaisen hoidon pääpirteet on esitelty muutama vuosi sitten Astmaohjelmassa, suomenkielisessä oppikirjassa, sekä Kavan ja Haahtelan käytännönläheisissä artikkeleissa (Haahtela 1992, Astmaohjelma 1994, Kava 1997, Laitinen 1997b). Astman vaikeusaste vaihtelee potilaittain suuresti, ja oireet vaihtelevat sekä luonteeltaan että voimakkuudeltaan myös samalla potilaalla. Kuvassa 1 on esitetty kaavamaisesti joitakin astman hoitomalleja. Astman pahenemisvaihetta ei saa liian kauan yrittää hoitaa kotioloissa. Astman hoito vaatii jatkuvaa yhteyttä potilaan ja hoitavan lääkärin välillä. Vähitellen hoito vakiintuu ja potilas oppii itse lisäämään ja vähentämään lääkeannoksiaan. Lääkärin tapaaminen kerran vuodessa on kuitenkin vähimmäisvaatimus hoidon optimoimiseksi. Taudinkuvan vaihtelevuuden takia anamneesi ja oireiden seuraaminen PEF-mittausten ja oirepäiväkirjan avulla ovat parhaat tutkimuskeinot. Tutkimushetken auskultaatiolöydös saattaa olla täysin harhaanjohtava kokonaistilannetta kartoitettaessa. Anamneesissa selvitetään lyhyesti, miten astma vaikuttaa yöuneen, työntekoon, sosiaaliseen elämään ja fyysiseen suorituskykyyn. Viikon tai kahden viikon aikana ennen käyntiä potilas seuraa kotonaan PEF-arvoja, merkiten lomakkeeseen lääkityksen, jonka aikana seuranta on tehty. Vaikeampaa astmaa sairastava voi lisäksi tehdä PEF-käyrään, päivyriinsä tai erityiseen astmapotilaan päiväkirjaan laajempia merkintöjä sairastetuista hengitystieinfektioista, työstä poissaoloista ja lääkityksen muutoksista. Merkinnät käydään yhdessä läpi, ja lääkitykseen tehdään tarvittaessa muutoksia, potilaan inhalaatiotekniikkaa tarkistaen. Lyhyt avoin kysymys, esimerkiksi»mitä pidät tästä hoidosta», saattaa paljastaa sivuvaikutuksia tai muita hoitoon liittyviä hankaluuksia tai pelkoja, jotka vaikuttavat ratkaisevasti hoitomyöntyvyyteen. Lääkemääräykseen on syytä kirjoittaa määrä, joka riittää seuraavaan tapaamiseen, sekä määritellä selvästi vaihteluväli, jonka puitteissa potilas voi itse päättää annoksen suuruudesta. Esimerkiksi steroidia varten voidaan antaa ohje: 2 4 hengenvetoa 2 kertaa vuorokaudessa, jolloin pienin annos on tavallinen ylläpitoannos ja suurin se annos, johon potilas saa omin 909
Hyvin lievä astma: lyhytvaikutteinen sympatomimeetti Sympatomimeetin tarve lähes päivittäistä: Inhaloitava steroidi 500 1 000 µg/vrk Edelleen yöllisiä, aamuisia tai rasitusoireita ja/tai PEF-käyrässä jatkuvasti yli 20 %:n vuorokausivaihtelu tai sympatomimeettivaste: Lisää pitkävaikutteinen sympatomimeetti tai teofylliini Hoito aiheuttaa ongelmia kuten suun sammasta tai käheyttä: Vaihda steroidi kromoniin tai leukotrieenien estäjään Oireeton potilas: määritä pienin tehokas annos tai lopeta hoito kokeeksi Oireet pahenevat: aloita inhaloitavan steroidin käyttö Astman pahenemisvaihe: yö-, rasitus- ja aamuoireita, sympatomimeettien tarve tihenee ja teho heikkenee, aamun PEF-arvot pienenevät noin 30 50 % potilaan parhaasta: kaksinkertaista inhaloitavan steroidin annos ja aloita tarvittaessa pitkävaikutteinen sympatomimeetti tai teofylliini käyttö; hoitoon voidaan lisätä nedokromiili Ei selkeää hoitovastetta 1 2 päivässä: aloita systeemisteroidikuuri. Potilas ei pysty olemaan pitkällään, puhe on katkonaista, liikkuminen ahdistaa ja/tai PEF on alle 50 % potilaan parhaasta: toimita potilas päivystyspoliklinikkaan. K u v a 1. Astman porrastettu hoito. Kaaviossa on esitetty muutama astman mahdollinen vaihe ja ehdotus sen hoidoksi. Oireiden arvioinnilla on yhtä suuri merkitys kuin PEF-mittauksella. Katso myös Haahtela 1992, Astmaohjelma 1994 ja Kava 1997. päin lisätä lääkitystään pahenemisvaiheen yhteydessä. Valitettavasti tapahtuu vielä sellaista, että astmapotilas jättää tukun lääkemääräyksiä uusittavaksi lääkäriä näkemättä, jolloin hoito jatkuu vuodesta toiseen ehkä aivan vanhanaikaisena tai virheellisesti toteutettuna. Astmalle on tyypillistä, että hitaasti pahenevaan tilanteeseen voi tottua, jolloin obstruktion aiheuttamat korjaantumattomat ja potilasta vähitellen invalidisoivat muutokset saattavat pahentua kenenkään sitä huomaamatta. Astma on hoidettavissa oleva sairaus, ja sen hoitoon kannattaa panostaa. Hyvin hoidettu työkykyinen astmapotilas on yhteiskunnalle paras ja edullisin vaihtoehto kalliistakin lääkkeestä huolimatta. 910 B. Stenius-Aarniala
Kirjallisuutta Astmaohjelma 1994 2004. Sosiaali- ja terveysministeriön työryhmän kokonaisohjelma. Suom Lääkäril 1994; 49: 2889 96. Barnes P J. Effect of beta-agonists on airway effector cells. Kirjassa: Pauwels R, O Byrne P M, toim. Beta 2 -agonists in asthma treatment. Lung Biol Health Disease 1997; 106: 35 66. Barnes P J, Holgate S T, Laitinen L A, Pauwels R. Asthma mechanisms, determinants of severity and treatment: the role of nedochromil sodium. Clin Exp Allergy 1995; 25: 771 87. Burgess C D, Beasley R, Crane J, Pearce N. Adverse effects of beta 2 -agonists. Kirjassa: R Pauwels, O Byrne P M, toim. Beta 2 -agonists in asthma treatment. Lung Biol Health Disease 1997; 106: 257 76. Derom E, Pauwels R. Bronchodilatation. Kirjassa: Pauwels R, O Byrne P M, toim. Beta 2 -agonists in asthma treatment. Lung Biol Health Disease 1997; 106: 161 78. Devoy M A B, Fuller R W, Palmer J B D. Are there any detrimental effects of the use of inhaled long acting β 2 -agonists in the treatment of asthma? Chest 1995; 107: 1116 24. Evans D J, Taylor D A, Zetterström O, Fan Chung K, O Connor B J, Barnes P J. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1412 8. Ferrari M, Olivieri M, Lampronti G, ym. Effect of once daily and twice daily sustained release theophylline formulations on daytime variation of bronchial hyperresponsiveness in asthmatic patients. Thorax 1997; 52: 969 74. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S. Inhaled and nasal glococorticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 277: 722 7. Greening A P, Ind P W, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994; 344: 219 24. Haahtela T. Astman alkuvaiheen hoito. Duodecim 1992; 108: 1409 15. Haahtela T. Freonit pois astman hoidosta. TABU 1998: 1: 6 7. Haahtela T, Herrala J, Kava T, ym. Comparison of a β 2 -agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991; 325: 388 92. Haahtela T, Lahdensuo A, Alanko K, ym. Sympatomimeetit ja astma. Asiantuntijasuositus. Suom Lääkäril 1992; 47: 506 8. Haahtela T, Sorva R. Beeta 2 -sympatomimeetit astman hoidossa. Duodecim 1995; 111: 744 8. Hardman J G, Limbird L E (toim.): Drugs in the treatment of asthma. Kirjassa: Goodman and Gilman s The pharmacological basis of therapeutics. McGraw Hill, 1996, s. 667. Heino M. Regular inhaled β 2 -agonists with steroids are not harmful in stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 80 4. Holgate S T. The efficacy and therapeutic position of nedocromil sodium. Respir Med 1996; 90: 391 4. Holmalahti J. Astmalääkkeiden uudet ponneaineet. TABU 1998; 8 11. Kava T. Astman hoidon aloitus perusterveydenhuoltoon. Käyt Lääk 1997; 3: 115 8. Kelloway J-S. Zafirlukast: the first leukotriene-receptor antagonist approved for the treatment of asthma. Ann Pharmacother 1997; 31 (9); 1012 21. Laitinen L A, Laitinen A, Haahtela T. A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and of a β 2 -agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 32 42. Laitinen L A, Naya I-P, Binks S, Harris A. Comparative efficacy of zafirlukast and low dose steroids in asthmatics on prn beeta 2 -agonists. Eur Res J 1997(a); 10 Suppl 25: 419S 420S. Laitinen L A, Stenius-Aarniala B, Haahtela T. Astma: Lääkehoito. Potilaan seuranta ja ohjattu omahoito. Astmapotilas ja muut sairaudet lääkehoidon ongelmia. Vaikeutunut astma ja sen hoito. Kirjassa: V Kinnula, P Tukiainen, L A Laitinen, toim. Keuhkosairaudet. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 1997(b), s. 276 91. Larsen J S, Jackson S K. Antileukotriene therapy for asthma. Am J Health-System Pharmacy 1996; 53 (23): 2821 30. Moss R B. Alternative pharmacotherapies for steroid-dependent asthma. Chest 1995; 107: 817 25. Männistö J, Haahtela T. Leukotrieenireseptorien salpaajat ja leukotrieenisynteesin estäjät, uusia lääkkeitä astman hoitoon. Suom Lääkäril 1996; 27: 2731 5. O Driscoll B R, Kalra S, Wilson M, ym. Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993; 341: 324 7. O Byrne P M. Delivery and the importance of the inhalation device in asthma therapy. Eur Respir Rev 1997; 7 (50) 362 5. Page C P. Theophylline as an anti-inflammatory agent. Eur Respir Rev 1996; 6: 34: 74 8. Pauwels R A, Löfdahl C-G, Postma D S, ym. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405 11. Pedersen S, O Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997; 52 Suppl 39: 1 34. Pharmaca Fennica 1998. Lääkevalmisteet. Rauma: Lääketietokeskus, 1988. Puolijoki H, Tala E. Inhalaatiosteroidien sivuvaikutusriskit astman hoidossa. Suom Lääkäril 1993; 48 (6) 457 60. Reiss T F, Sorkness C A, Stricker W, ym. Effects of montelukast (MK-0476), a potent cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic subjects treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax 1997; 52: 45 48. Salonen R O. Nedokromiili uusi anti-inflammatorinen astmalääke. Suom Lääkäril 1991; 15: 1472 5. Steffensen I, Faurschou P, Riska H, ym. Inhaled formoterol dry powder in the treatment of patients with reversible obstructive airway disease. Allergy 1995; 50: 657 63. Stenius-Aarniala B. Vaikeutunut astma. Kirjassa: Luomanmäki K, Elonen E, Vuoristo M, toim. Meilahden akuuttihoito-opas. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 1997; s. 113 6. Svendsen U G, Jørgensen H. Inhaled nedocromil sodium as additional treatment to high dose inhaled corticosteroids in the management of bronchial asthma. Eur Respir J 1991; 4: 992 9. Van Noord J A, Smeets J J, Raaijmakers J A M, Bommer A M, Maesen F P V. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur Respir J 1996; 9: 1684 88. BRITA STENIUS-AARNIALA, apulaisprofessori HYKS:n sisätautien klinikka, keuhkosairauksien yksikkö PL 340 00029 HYKS 911