Hengityselimistöön vaikuttavat lääkkeet. Professori Eero Mervaala Biolääketieteen laitos Farmakologia Helsingin yliopisto

Transkriptio

1 Hengityselimistöön vaikuttavat lääkkeet Professori Eero Mervaala Biolääketieteen laitos Farmakologia Helsingin yliopisto

2 Luennon sisältö Astman lääkehoidon perusteet ja hoidossa käytettävät lääkkeet Keuhkoahtaumataudin lääkehoito

3 Astma Astma on pitkäaikainen tulehduksellinen keuhkosairaus, jota sairastaa 6-7% aikuisväestöstä Erityiskorvattavuus astmalääkkeisiin yli suomalaisella Astma on verenpainetaudin jälkeen toiseksi yleisin aikuisten ja yleisin lasten pitkäaikaissairaus

4 Astman määritelmä Hengitysteiden krooninen tulehdus Keuhkoputkien lisääntynyt supistumisherkkyys Obstruktio (=hengitysteiden ahtautuminen) Vaihteleva Laukeaa (ainakin osittain) itsestään tai lääkkeillä Vaihtelevat oireet Hengityksen vinkuna, ahdistus, yskä, limaisuus Uloshengitysvaikeus

5 Keuhkoputket eri tilanteissa Normaali keuhkoputki Tulehtunut keuhkoputki Supistunut keuhkoputki Turvonnut keuhkoputkien limakalvo

6 Spirometria L 5 4 normaali FEV 1 astma FVC sec

7 PEF = Peak Expiratory Flow

8 Astmatyypit Astman syntyyn vaikuttavat perinnölliset ja ympäristölliset tekijät Atooppinen, allerginen astma on tavallinen lapsilla ja nuorilla, aikuisista noin 50%:lla (ulkosyntyinen astma) Ei-allerginen eli sisäsyntyinen astma alkaa usein aikuisiässä Rasitusastmassa oireita vain rasituksessa

9 Astmaoireet Oireet voivat alkaa muutamassa päivässä tai kuukausien kuluessa Pitkittynyt yskä Limaneritys Uloshengityksen vinkuminen Toistuvat keuhkoputken tulehdukset Suosituskyvyn lasku Oireita usein aamuyöllä Astmaoireet alkavat usein allergeenialtistuksen, hengitystieinfektion tai fyysisen rasituksen yhteydessä Oireet tyypillisesti kohtauksittaisia, ei jatkuvia

10 Astmaoireita aiheuttaa ja pahentaa Hengitystieinfektiot Allergeenit, esim. Siitepölyt, eläinpölyt Pölyt, hajut, käryt, tupakansavu Kylmä ilma Fyysinen rasitus Tulehduskipulääkkeet Stressi Astmaoireet ovat yleensä merkki jatkuvasta astmatulehduksesta

11 Koulu, Mervaala, Tuomisto, 2012

12 Astmahoidon tavoitteet Oireettomuus Keuhkojen normaali toiminta Pahenemisvaiheiden estäminen

13 Lääkkeetön hoito Tupakoinnin lopettaminen Painon hallinta Säännöllinen liikunta Allergikoilla Allergeenien välttäminen mahdollisuuksien mukaan Siedätyshoito Muiden pahentavien sairauksien hoito Riniitti, sinuiitti, nenäpolypoosi Uniapnea refluksitauti

14 Astman lääkehoito Limakalvojen tulehdusta rauhoittavat lääkeaineet Glukokortikoidit Kromonit Omalitsumabi Keuhkoputkien supistumiseen vaikuttavat lääkeaineet, joita käytetään kohtauslääkkeinä tai säännöllisenä lisälääkityksenä Lyhytvaikutteiset sympatomimeetit Antikolinergiset lääkeaineet Pitkävaikutteiset sympatomimeetit Kysteinyylileukotrieenireseptorin salpaajat ja teofylliini Laukaisevat keuhkoputkien sileän lihaksen supistumista ja rauhoittavat tulehdusreaktiota

15 Inhaloitavat glukokortikoidit Astmahoidon kulmakivi Keuhkoputkien tulehduksen lievitys Oireiden väheneminen Oireiden poistuminen

16 Glukokortikoidien vaikutukset Koulu, Mervaala, Tuomisto, 2012

17 Glukokortikoidien vaikutusmekanismi

18

19

20 Inhaloidun glukokortikoidin farmakokinetiikka

21 Inhalaattoreita Astmapiippu Jauheinhalaattori Tilanjatkeita

22

23

24 Inhaloitavien glukokortikoidien haittavaikutuksia Paikalliset haittavaikutukset äänen käheys ja äänen käytön ongelmat Nielun ja suun hiivainfektiot yskä Epäillyt systeemiset haittavaikutukset (vain suurilla annoksilla!) Vaikutukset hypotalamus-hypofyysi-lisämunuais-järjestelmän toimintaan Kaihi ja silmänpainetauti Ihon oheneminen ja purppura Lapsilla kasvun hidastuminen Glukoosi-ja rasva-aineenvaihdunnan muutokset Osteoporoosi Psyykkiset vaikutukset Hormonaaliset vaikutukset

25

26 Systeemiset glukokortikoidit Prednisoloni ja metyyliprednisoloni Akuutti hoito p.o., i.v. prednisoloni mg vrk Vaikea astma p.o predinosoloni 5-15 mg/vrk Lyhyen, alle vrk kestävän systeemisen hoidon voi lopettaa kerralla Pidempien hoitojen jälkeen asteittainen purku

27 Systeemisen glukokortikoidihoidon haittavaikutukset psyyken muutokset harmaakaihi katabolia (iho, verisuonet, lihakset, luu) hyperglykemia hypertensio rasvakudos infektioalttius stressin sieto lasten kasvu kuukautishäiriöt

28 Astman pahentuminen ( aspirin-induced asthma ) 10-20% astmaatikoista saa keuhkoputkien supistumisreaktion tulehduskipulääkkeistä Kyseessä on tulehduskipulääkkeisiin liittyvä luokkavaikutus Kyseessä ei ole allergia vaan leukotrieenien vaikutuksen lisääntymisestä 28

29 Tulehduskipulääkkeet ja astma Cell membrane arachidonic acid (AA) NSAID Zileutin 5-LO COX LTA 4 - hydrolase LTC 4 - synthase - PGE 2 PGI 2 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 zafirlukast montelukast Chemotaxis Bronchoconstriction Bronchodilatation

30 Kysteinyylileukotrieenien vaikutuksia keuhkoissa

31 Leukotrieeniantagonistit Tsafirlukasti ja montelukasti Salpaavat syöttösolujen ja eosinofiilien Cys- LT 1 -reseptorit à Sileän lihaksen relaksaatio à tulehdusreaktio vaimenee Helppo annostelu tabletteina Lisälääkkeenä vaikeassa astmassa ja etenkin ASA-herkillä potilailla Hyvin siedettyjä; päänsärky, nielutulehdus

32 Anti-IgE-vasta-aine omalitsumabi Geeniteknologisesti tuotettu humanisoitu monoklonaalinen IgE-vasta-aine Estää IgE:n sitoutumista syöttösolujen pinnalle hillitsee allergisen reaktion syntyä Käyttö allergisessa astmassa vaikean astman (IgE+) lisähoitona Vähentää astman pahenemisvaiheita suurten glukokortikoidiannosten pienentäminen subkutaaninen annostelu muutaman viikon välein Ei ole astmakohtauslääke

33 Omalitsumabin vaikutusmekanismi

34 Kromonit (natriumkromoglikaatti ja nedokromiili) Vähentävät eosinofiilisten ja neutrofiilisten valkosolujen toimintaa (kemotaksis) ja välittäjäaineiden vapautumista tulehdussoluista Vähentävät astmatulehduksessa myös ns. aksonirefleksiä Vaikutus heikompi kuin glukokortikoideilla Vaikutusmekanismia ei tunneta; kloridikanavien salpaus??

35 Kromonit Säännöllisesti käytettyinä vähentävät astmaan liittyvää keuhkoputkien hyperreaktiivisuutta Käyttö lievässä astmassa, erityisesti lapsilla Rasitus- ja kylmäaltistuksen aiheuttamien oireiden hoito Inhalaatioina astmassa, allergioissa myös silmätippoina ja nenäsumutteena Haittavaikutukset vähäisiä, hyvin siedetty

36 Keuhkoputkia laajentavat lääkeaineet: β 2 -sympatomimeetit "Avaavat lääkkeet", kohtausten hoitoon Tärkein vaikutus sileän lihaksen relaksaatio Voivat lisäksi vähentää tulehdusvälittäjäaineiden vapautumista limakalvoturvotusta parantaa mukosiliaarista puhdistumaa Annostellaan pääasiassa inhalaatioina

37 β 2 -sympatomimeettien vaikutusmekanismi

38 β 2 -sympatomimeetit Lyhytvaikutteiset (3-6 h) salbutamoli terbutaliini fenoteroli Pahenemisvaiheen/kohtausten ensiapuhoito Oireiden ehkäisyyn ennen rasitusta Säännöllinen käyttö pitkäaikaishoidossa voi olla haitallista

39 β 2 -sympatomimeetit Pitkävaikutteiset (12 h) Salmeteroli Formoteroli Indakateroli Keskivaikean ja vaikean astman säännöllinen hoito Yhdessä glukokortikoidien kanssa Yöllisten astmaoireiden hoitoon

40

41 β 2 -sympatomimeettien haitat Inhalaatioiden haitat melko vähäisiä Suuret annokset (systeeminen anto, per os) Lihasvapina (suora vaikutus lihasten β2-reseptoreihin) Sydämen tykytys ja palpitaatio (hoidon alussa) Rytmihäiriöt, iskemia, sydäninfarkti Verenpaineen lasku Rauhattomuus Hypokalemia (glukoosin ja insuliinin nousu aikaansaa kaliumin sisäänoton lihakseen)

42 Kolinerginen sileän lihaksen supistumisen säätely astmassa Koulu, Mervaala, Tuomisto, 2012

43 Antikolinergit Ipatropium, tiotropium (edullisempi kinetiikka; x1/vrk) Epäselektiivisiä muskariinireseptorien salpaajia (M 1-5 ) Sileän lihaksen relaksaatio (M3) Vähentää myös hieman liman eritystä (M1, M3) Heikompi teho avaajana kuin β 2 -sympatomimeetilla Käyttö tilanteissa joissa β 2 -sympatomimeetti ei hankalien sivuvaikutusten takia sovi Synergistinen vaikutus sympatomimeettien kanssa Inhalaationa Haittavaikutukset vähäisiä Tärkein käyttöalue COPD

44 Teofylliinin vaikutuksia elimistössä

45 Teofylliini Stimuloi keskushermostoa ja palleaa, sydäntä ja luustolihasta, relaksoi sileää lihasta ja lisää virtsaneritystä Myös lievä anti-inflammatorinen vaikutus Vaikutusmekanismi edelleen epäselvä adenosiinireseptorin salpaus fosfodiesteraasin esto (camp:n nousu) solunsisäisen vapaan Ca2+:n pitoisuuden säätely histonideasetylaasien aktivaatio (è tulehdus-geenien ilmentyminen vaimentuu)

46 Teofylliinin haittavaikutuksia Mahaärsytys (mahahapon eritys!) Vapina Hikoilu Sydämen tykytys, rytmihäiriöt Pahoinvointi ja oksentelu CNS-oireet; levottomuus, tuskaisuus, unettomuus, vapina, kouristukset...

47 Teofylliini Terapeuttinen indeksi kapea tablettimuoto, i.v. lääkitys ("astmatippa") Lääkepitoisuus-mittaukset! Monet sairaudet vaikuttavat eliminaatioon Interaktioita monien lääkeaineiden kanssa Käyttöä joskus vaikeassa astmassa ja keuhkoahtaumataudin hoidon yhteydessä

48 Status asthmaticus vaikea astmakohtaus, joka ei ole lauennut kotilääkkein, potilas on tukehtumassa puoli-istuva asento +happi salbutamoli/fenoteroli + ipratropiini nebulisaattorin avulla (inhalaatiolääkitys) Metyyliprednisoloni mg i.v. jatkoksi glukokortikoidi p.o. Teofylliini i.v. mikäli obstruktio ei muuten laukea Nesteytys, ventilaatioapu Raseeminen adrenaliini inhaloiden jatkoksi p.o. prednisoloni kuuri 1-2 vk sekä tehostettu astmalääkitys

49 Astmapotilaalle hankalia lääkkeitä ACE-estäjät Beetasalpaajat Tulehduskipulääkkeet Kolinergiset silmätipat aiheuttavat harvoin ongelmia Kodeiini, morfiini ja pankuroni vapauttavat histamiinia ja aiheuttavat joskus keuhkoputkien ahtautumista

50

51 Astmalääkitys ja doping β2-mimeeteilla todettu myös anabolisia vaikutuksia Klenbuterolia käytetty karjankasvatuksessa (Kiina, Meksiko) Doping-käry Katrin Krabbe ym. DDR 1990-luku Inhaloitavat formoteroli ja salmeteroli sallittuja Fenoteroli ja terbutaliini kiellettyjä Inhaloitavat glukokortikoidit sallittuja, per os kiellettyjä Tarkista ADT-sivuilta onko lääke sallittu vai kielletty ja hae tarvittaessa erivapautta astmalääkkeen käytölle

52 Keuhkoahtaumatauti Etenevä tulehduksellinen keuhkosairaus, joka ahtauttaa keuhkoputkia pysyvästi ja tuhoaa keuhkokudosta COPD:n alatyypit: Krooninen keuhkoputken tulehdus Toistuvat pahenemisvaiheet Sekamuotoinen astma-copd Emfyseema Oikealla hoidolla vaikutetaan sairauden kulkuun ja parannetaan ennustetta sekä toimintakykyä

53 COPD:n patofysiologia Mazur ym. Duodecim 2013

54 Astman ja keuhkoahtaumataudin eroja (Käypä Hoito 2012)

55 COPD:n hoito Tupakoinnin lopettaminen! Liikunta Pitkävaikutteinen muskariinireseptorin salpaaja (tiotropium bromidi) Pitkävaikutteinen β2-sympatomimeetti (formoteroli, salmeteroli, indakateroli) Kortikosteroidi + β2-sympatomimeetti Teofylliini per os PDE4-estäjä (roflumilasti per os) Limaa irrottavat lääkkeet Lisähappi Mikrobilääkkeet tarvittaessa

56 ROFLUMILASTI Fosfodiesteraasi-4:n (PDE4) estäjä Syklisen AMP:n pitoisuus nousee soluissa Hillitsee keuhkoputkien tulehdusta Vähentää myös COPD-potilaiden oireita ja taudin pahenemisvaiheita Parantaa keuhkofunktioita Kerran päivässä tablettina Haittavaikutuksia ripuli, pahoinvointi, vatsavaivat, päänsärky Oireet lievittyvät ensimmäisten käyttöviikkojen jälkeen

57 Käypä Hoito- Suosituksia Astma Keuhkoahtaumatauti