Katsaus Viivästynyt unijakso Nina Apter ja Markku Partinen Nukahtamisvaikeus toivottuun kellonaikaan, vaikeus herätä aikaisin aamulla ja jatkuva päiväväsymys ovat viivästyneestä unijaksosta kärsivän tavallisimmat oireet. Oireet alkavat usein koulu- tai murrosiässä ja johtuvat viiveestä uni-valvesyklissä. Krooninen univaje vaikeuttaa sosiaalista elämää; työ, opiskelut ja harrastukset kärsivät. Usein oireet lievenevät vuosikymmenten myötä. Tässä katsauksessa käymme läpi taudin diagnostiset kriteerit sekä erotusdiagnostiikassa huomioitavat tilat. Lisäksi käsittelemme melatoniinin roolia viivästyneessä unijaksossa sekä eri hoitomuotoja. Kuvaamme kaksi potilastapausta. Viivästynyt unijakso (delayed sleep phase syndrome, DSPS) on yksi sirkadiaanisen unirytmihäiriön alatyypeistä. Muita alatyyppejä ovat vuorotyön ja aikaeron aiheuttamat unihäiriöt sekä aikaistunut unijakso. Oireet johtuvat epäsuhdasta aivojen biologisen ja sosiaalisen kellon välillä. Tästä syntyy monenlaisia ongelmia, mm. päiväväsymys, vaikeus herätä ja nukahtaa toivottuun kellonaikaan sekä vaikeuksia sosiaalisessa elämässä. Viivästynyt unijakso (VUJ) kuvattiin ensimmäistä kertaa 1970- luvun lopulla (Weitzman ym. 1979). Se on yleinen mutta kirjallisuudessa vähän käsitelty unettomuuden aiheuttaja. Diagnostiikka on helppoa ja hoitovaihtoehtoja on useita. Sopivan hoidon löytäminen on tärkeää, sillä vaiva on krooninen, vaikka oireet usein iän myötä helpottuvat. Oireet VUJ-potilaiden sisäinen uni-valvesykli on viivästynyt verrattuna muihin»tavallisen» rytmin omaaviin. Heillä on myös poikkeuksellisen huonosti siirrettävissä oleva rytmi. Uni-valvesykli on kuitenkin stabiili, se vain noudattaa omaa aikatauluaan. Tästä seuraa nukahtamisvaikeus toivottuun kellonaikaan. Nukahtamisen jälkeen unen laatu on normaalia. Kun uni ei tule ennen aamuyötä, on herääminen aamulla sosiaalisesti hyväksyttävään kellonaikaan äärimmäisen vaikeaa. Krooninen univaje aiheuttaa aamusekavuutta ja päiväväsymystä, mikä helposti johtaa vaikeuksiin työelämässä ja opiskeluissa sekä karsii harrastuksia (Joseph-Vanderpool ym. 1988). Viivästyneestä unijaksosta kärsivät ovat yövirkkuja; he työskentelevät tehokkaimmin myöhään illalla ja yöllä. Usein he ovat hakeneet apua unilääkkeistä mutta saaneet niistä vain vähän tai tilapäistä helpotusta oireisiin. Mikäli viivästyneestä unijaksosta kärsivä vapautetaan aikatauluista, ongelma ratkeaa itsestään. Diagnostiikka Viivästyneen unijakson diagnoosin kriteerit on esitetty taulukossa 1. Viivästynyt unijakso luokitellaan vakavuudeltaan lieväksi, keskivaikeaksi tai vaikeaksi oireiden mukaan. Luokittelu akuutiksi (< 3 kk), subakuutiksi (3 kk 1 v) tai krooniseksi (> 1 v) tehdään oireiden ajoittumisen ja keston perusteella (ICSD 1990). Diagnoosi voidaan tarvittaessa varmistaa unipäiväkirjanpidon kanssa samanaikaisesti tehtävällä aktigrafialla. Siinä käytetään ei-dominantissa kädessä pidettävää rannekellon kokoista laitetta, joka rekisteröi liikkeitä (kuva 1). Näin voidaan helposti ja luotettavasti seurata objektiivisella mittausmenetelmällä koehenkilön univalverytmiä kotioloissa (Pollak ym. 1998). Duodecim 1999; 115: 2747 52 2747
Kuva 2. VUJ-potilaan aktigrafia. Kuvasta käy ilmi, että nukahtamisaika on vaihdellut kello yhden ja kolmen välillä. Potilas on herännyt kello yhdeksän ja yhdentoista välillä, viikonloppuna myöhemmin. Viivästynyt unijakso voidaan diagnosoida vuorokauden pituisella lämpötilamittauksella. Tämän potilaan nadir eli matalin lämpötila yöllä ajoittuu noin puoli seitsemään. 2748 N. Apter ja M. Partinen
Taulukko 1. Viivästyneen unijakson diagnostiset kriteerit kansainvälisen unihäiriöluokituksen mukaan. Minimikriteerit muodostuvat kohdista A, B, C, D ja E. A) Vaikeus nukahtaa tai herätä toivottuun kellonaikaan tai liiallinen väsymys. B) Viive uni-valverytmissä. C) Oireet kestäneet vähintään kuukauden. D) Mikäli potilaan ei tarvitse noudattaa määrättyä aikataulua on uni laadultaan ja kestoltaan normaalia, potilas herää itsestään, ja uni-valvesykli on pituudeltaan 24 tuntia mutta viivästynyt. E) Kahden viikon unipäiväkirjasta tulee näkyä viive univalverytmissä. F) Näyttö uni-valvesyklin viiveestä joko vuorokauden mittaisella polysomnografialla tai lämpötilarekisteröinnillä. G) Muiden nukahtamisvaikeutta tai väsymystä aiheuttavien unihäiriöiden kriteerit eivät täyty. Erotusdiagnostiikka Viivästynyt unijakso on erotettava uni-valverytmin ja aikataulun muutoksien aiheuttamista normaaleista reaktioista. Kyseessä on pysyvä häiriö joka aiheuttaa selvää sosiaalista haittaa. Oireet alkavat usein jo lapsuudessa tai teini-iässä. Nuorilla usein esiintyvä vapaaehtoinen myöhään valvominen (harrastukset, koulutyö, itsenäistyminen, iltatyöt jne.) synnyttää myös unen puutetta, heräämisvaikeutta ja päiväväsymystä, mikä tulee erottaa viivästyneestä unijaksosta (Carskadon ym. 1998). Viivästyneeseen unijaksoon liittyy jonkinasteisen psykopatologian suurentunut riski. Kirjallisuudessa on raportoitu lähinnä persoonallisuushäiriöitä sekä masennusta (Regestein ja Monk 1995). Psykiatriseen häiriöön liittyvää unirytmin häiriötä ei yleensä diagnosoida erikseen viivästyneeksi unijaksoksi. Mm. masennus, kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia ja bipolaarinen mania voivat aiheuttaa viivästyneen unijakson kaltaisia oireita. Erilaisten aineiden käyttö häiritsee myös univalvesykliä. Kofeiini (Lucas ja Scheving 1982) ja nikotiini aiheuttavat iltaisin käytettyinä nukahtamisviivettä. Alkoholi vähentää melatoniinieritystä (Ekman 1997) ja aiheuttaa unettomuutta. Unilääkkeiden käyttö keskellä yötä taas vaikeuttaa heräämistä aikaisin aamulla sekä aiheuttaa päiväväsymystä ja sekavuuden tunnetta. Myös oikea unihygienia on tärkeää. Elämäntilanne tulee huomioida (työpaineet, avio-ongelmat, jne.) ja pyrkiä eliminoimaan ulkoiset häiriötekijät, kuten melu. Alkoholin ja unilääkkeiden käyttöön, unenaikaisiin hengityshäiriöihin sekä levottomat jalat -oireyhtymään liittyvä unettomuus on suhteellisen yleistä. Vaikeasti hoidettavan pseudoinsomnian mahdollisuus tulee muistaa (potilas kokee valvovansa öisin kertoo usein valvoneensa vuosikausia vaikka unirekisteröinnissä on todettavissa unta). Omat potilaat Potilas 1 on 20-vuotias aikaisemmin terve nainen. Oireina hänellä esiintyi vaikeutta nukahtaa toivottuun kellonaikaan, vaikeaa päiväväsymystä ja hankaluuksia aikaisin aamulla heräämisessä. Oireet alkoivat noin 14 vuoden iässä. Ennen ensimmäistä käyntiä vastaanotolla nukahtamisvaikeuteen oli kokeiltu tsopiklonia ja loratsepaamia, mutta molempien käyttö lopetettiin tehottomana. Potilas kertoi unensa olevan syvää, yhtäjaksoista ja väsymyksen vievää. Muussa anamneesissa ja kliinisessä tutkimuksessa ei todettu poikkeavaa. Aktigrafiassa ja unipäiväkirjassa näkyi VUJ-potilaalle tyypillinen vuorokausirytmi. Nukahtaminen tapahtui noin kello kaksi ja herääminen viikonloppuisin kello 14 15. Kokoyön laajassa polysomnografiassa unen tehokkuus (sleep efficiency, unen prosenttinen määrä vuoteessa vietetystä ajasta) nukahtamisen jälkeen oli 92 %. Lämpötilamittauksessa todettiin sekä akrofaasi (lämpötilan huippu illalla) että nadir (matalin lämpötila yöllä) viivästyneiksi (kuva 2). Illalla tasatunnein kerätyistä sylkinäytteistä todettiin melatoniinierityksen käynnistyminen (dim light salivary melatonin onset, DLSMO) kello yhdeltä eli viivästyneenä. Kuva 1. Aktigrafiaranneke rekisteröi ei-dominantin käden liikkeitä ja erottaa niiden perusteella unen valveesta kotioloissa tehdyssä mittauksessa. Viivästynyt unijakso 2749
Potilas 2 on 22-vuotias yleensä terve mies. Nukahtamisvaikeus alkoi 15 vuoden iässä. Jatkuva päiväväsymys ilmenee passiivisuutena ja tarmon puutteena. Aikaisin herääminen on potilaalle erittäin vaikeaa. Hän kertoi, että uni on syvää ja että hän ei heräile öisin. Tsolpideemiä ja tsopiklonia oli kokeiltu huonolla menestyksellä. Muussa anamneesissa ja kliinisessä tutkimuksessa ei todettu poikkeavaa. Kokoyön laajassa polysomnografiassa unen tehokkuus oli 98 %. Aktigrafiassa nukahtaminen tapahtui keskimäärin kello kolmelta ja herääminen viikonloppuisin kello yhdeltätoista. DLSMO todettiin kello yksi. Lämpötilamittauksessa todettiin akrofaasi ja nadir viivästyneiksi. Melatoniinin rooli viivästyneessä unijaksossa Kehonsisäinen kello eli sirkadiaaninen järjestelmä on käpylisäkkeen säätelemä (Laitinen ja Porkka-Heiskanen 1999). Käpylisäke syntetisoi tryptofaanista serotoniinia (5-HT), josta asetylaation ja metylaation kautta syntyy melatoniinia (N-asetyyli-5-metoksitryptamiini) (Axelrod ja Weisbach 1961). Käpylisäke erittää melatoniinia syklisesti öisin. Melatoniinin rooli univalverytmin säätelijänä on tunnettu, ja sen vaikutus tapahtuu suprakiasmaattisessa tumakkeessa melatoniinireseptoreiden kautta. Melatoniinin oikein ajoitettu nauttiminen suun kautta siirtää biologista kelloa joko eteen- tai taaksepäin ottoajankohdan mukaan. Melatoniini säätelee myös kehon lämpötilan vuorokausivaihtelua. Melatoniinipitoisuuden kasvaessa yötä kohden kehon lämpötila laskee samanaikaisesti. Valo toimii biologisen kellon tärkeänä tahdistajana. Valon osuessa silmään välittyy verkkokalvolta impulssi retinohypotalaamisen hermoradan kautta suprakiasmaattisiin tumakkeisiin, mistä aiheutuu melatoniinin tuoton ja erityksen estyminen, ja melatoniinin pitoisuus veressä pienenee. Pimeässä estomekanismi lakkaa toimimasta ja eritys kiihtyy. Tätä hyödynnetään kirkasvalohoidossa, biologista kelloa tahdistettaessa. Ihmisillä, joilla on normaali uni-valverytmi, melatoniinin endogeeninen eritys lisääntyy vähitellen illalla, saavuttaa huippunsa keskiyön jälkeen ja vähenee taas aamua kohti. VUJ-potilailla eritykseen liittyvät vaiheet tapahtuvat usean tunnin viiveellä. Useat lääkkeet vaikuttavat melatoniinipitoisuuksiin. Bentsodiatsepiinien tiedetään estävän melatoniinin synteesiä ja eritystä. Beetasalpaajat taas estävät melatoniinin tuoton sitoutumalla käpylisäkkeen beeta-adrenoreseptoreihin. Mm. nämä lääkeryhmät tulisi huomioida selvitettäessä vanhusten nukahtamisvaikeuksia (Garfinkel ym. 1995). Myös alkoholi vähentää melatoniinin yöllistä eritystä (Ekman 1997). Eksogeenisella melatoniinilla on terapeuttinen vaikutus viivästyneeseen unijaksoon. Melatoniinilla on akuutti hypnoottinen vaikutus, joka ilmenee noin tunnin kuluessa nauttimisesta. Toisaalta säännöllisesti käytetty melatoniini tahdistaa biologista kelloa (Zhdanova ym. 1997). Suun kautta otetun melatoniinin pitoisuus seerumissa on huipussa noin 20 minuutissa, minkä jälkeen se vähenee nopeasti. Suun kautta otettu 0.5 mg:n annos vastaa suunnilleen endogeenisen melatoniinin pitoisuuksia plasmassa (Sack ym. 1997). Suosittelemme aloitusannokseksi 0.5 mg:aa, ja tarvittaessa määrää voidaan suurentaa vasteen mukaan 2 mg:aan. Melatoniinin puoliintumisaika on noin 40 50 minuuttia, joten illalla otetun annoksen seuraavana päivänä koetut sivuvaikutukset jäävät kovin vähäisiksi (lisääntyvät annosta suurennettaessa). Melatoniini metaboloituu maksassa ja 85 % erittyy virtsaan. Hoitomuodot Viivästyneen unijakson ongelman ydin on biologisen kellon erilainen rytmitys verrattuna ympäristöön. Häiriön etiologia on tuntematon, mutta geneettinen tausta on mahdollinen. Sirkadiaanisia geenejä tutkittaessa havaittiin CLOCK-geenissä ero, kun ns. iltaihmisiä verrattiin aamuihmisiin (Katzenberg ym. 1998), mikä voisi olla yhdistettävissä myös VUJ-potilaisiin. Ensimmäisenä hoitomuotona yritettiin tahdistaa sisäistä kelloa. Tarkoituksena oli siirtää vähitellen sekä nukkumaanmeno- että ylösnousuaikoja aikaisempaan suuntaan, kunnes saavutettaisiin toivottu uni-valvesykli (Hoelscher ym. 1992). Toinen vaihtoehto on biologisen kellon siirto eteenpäin. Tämä tehdään asteittain myö- 2750 N. Apter ja M. Partinen
häistämällä nukkumaanmeno- ja heräämisaikoja päämääränä biologisen ja sosiaalisen kellon synkronointi. Czeisler ym. (1981) nimittivät biologisen kellon eteenpäinsiirtoa kronoterapiaksi. Valo keskeyttää melatoniinin erityksen. Tähän perustuu aamuinen kirkasvalohoito. Kaksi tuntia kirkasvalohoitoa aamuisin yhdistettynä valon välttämiseen iltaisin aikaistaa kehon lämpötilan vuorokausimuutoksia ja nukahtamista illalla (nukahtamisviive lyhenee) (Rosenthal ym. 1990). Kirkas valo illalla pahentaa viivästyneen unijakson oireita. B 12 -vitamiinista on väitetty olevan apua univalverytmihäiriöissä. Yhdistettynä kirkasvalohoitoon, kronoterapiaan ja hypnootteihin sillä on todettu olevan positiivista vaikutusta viivästyneeseen unijaksoon (Yamadera ym. 1996). Pelkällä B 12 -vitamiinihoidolla ei ollut (Okawan ym. (1997) tutkimuksessa huomattavaa tehoa viivästyneen unijakson oireisiin verrattuna lumelääkkeeseen. Unihygienian merkitystä tulisi painottaa potilaille. Säännölliset herätykset vaativat päättäväisyyttä, usein myös apua perheenjäseniltä ja muutaman herätyskellon. Sekä sedatiiveja että stimulantteja tulisi välttää. Kofeiini pidentää sisäistä sirkadiaanista jaksoa ja viivästyttää nukahtamista (Lucas ja Scheving 1982). Liikunnasta ja rentoutusharjoituksista on hyötyä. Epäsäännöllisiä päiväunia, tuhteja ilta-aterioita ja iltastimulaatiota tulisi välttää. Eksogeenisella melatoniinilla on mahdollista siirtää vuorokausirytmiä (Lewy ym. 1996). Illalla otettuna (esim. 30 90 minuuttia ennen nukkumaanmenoa) se aikaistaa biologista kelloa ja helpottaa nukahtamista. Eräässä tutkimuksessa 96.7 % VUJ-potilaista (61 koehenkilöä) koki saaneensa apua melatoniinista ilman mainittavia sivuvaikutuksia (Dagan ym. 1998). Pitkäaikaiskäytön vaikutuksista ei ole tietoa. Melatoniini aikaistaa biologista rytmiä eniten, kun se otetaan viisi tuntia ennen DLMO:ta (dim light melatonin onset) (Nagtegaal ym. 1998). Täten on sekä diagnostiikan että hoidon kannalta mielekästä määrittää VUJ-potilaiden DLMO joko seerumista tai syljestä (Nagtegaal ym. 1998). Unilääkkeiden avulla saadaan hetkittäistä helpotusta, ei niinkään pysyvää ratkaisua. Lopuksi Viivästynyt unijakso on yleinen unettomuuden ja päiväväsymyksen aiheuttaja. Oireet alkavat usein jo koulu- tai murrosikäisenä. Viivästynyt unijakso aiheuttaa selvää sosiaalista haittaa siitä kärsiville. VUJ-potilaat kokevat usein, ettei lääkäri suhtaudu heidän vaivaansa vakavasti, tai ainakaan sitä ei osata hoitaa oikein. Lääkäri taas kokee tällaisen potilaan helposti»turhaan valittavaksi, liiottelijaksi tai hankalaksi». Olisi syytä paneutua unettoman potilaan elämäntilanteeseen ja unirytmiin ennen kuin hänelle määrätään unilääkkeitä. Järkevä keino on pyytää potilasta pitämään unipäiväkirjaa parin viikon ajan ja merkitsemään siihen myös hänen käyttämänsä lääkkeet, alkoholi ja kofeiinipitoiset juomat päivittäin. Näin osa mahdollisista ongelmista tulee kartoitetuksi, ja siitä on hyvä jatkaa tarpeen mukaan spesifisiin hoitoihin. Kirjallisuutta Axelrod J, Weisbach H. Purification and properties of hydroxyinole-omethyltransferase. J Biol Chem 1961; 236: 211 3. Carskadon M A, Wolfson A R, Acebo C, Tzischinsky O, Seifer R. Adolescent sleep patterns, circadian timing, and sleepiness at a transition to early school days. Sleep1998; 8: 871 80. Czeisler C A, Richardson G S, Coleman R M, ym. Chronoteraphy: resetting the circadian clocks of patients with delayed sleep phase insomnia. Sleep 1981; 4: 1 21. Dagan Y, Yovel I, Hallis D, Eisenstein M, Raichick I. Evaluating the role of melatonin in the long-term treatment of delayed sleep phase syndrome (DSPS). Chronobiol Int 1998; 2: 181 90. Ekman A. The accute effects of evening-ingested ethanol on human nocturnal endocrine regulation systems. Oulu: Oulu University Press, 1997, s. 17 9. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541 4. Hoelscher T J, Bond T, Ware J C. Treatment of delayed sleep phase syndrome with sleep schedule manipulation. Sleep Res 1992; 21: 211. ICSD International classification of sleep disorders: Diagnostic and coding manual. Diagnostic Classification Steering Committee, Thorpy MJ, Chairman. Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association, 1990, s. 128 33. Joseph-Vanderpool J R, Kelly K G, Schultz P M, Allen R, Souetre E, Rosenthal N E. Delayed sleep phase syndrome revisited: preliminary effects of light and triazolam. Sleep Res 1988; 17: 381. Katzenberg D, Young T, Finn L, ym. A CLOCK polymorphism associated with human diurnal preference. Sleep 1998; 6: 569 75. Viivästynyt unijakso 2751
Laitinen T J, Porkka-Heiskanen T. Biologisen kellon fysiologia ja vuorokausirytmin häiriöiden yhteys sairauksiin. Duodecim 1999; 115: 565 73. Levy A J, Ahmed S, Sack R L. Phase shifting the human circadian clock using melatonin. Behav Brain Res 1996; 73: 131 4. Lucas E A, Scheving L E. Effects of total caffeine withdrawal on delayed sleep-onset insomnia. Sleep Res 1982; 11: 157. Nagtegaal J E, Kerkhof G A, Smits M G, Swart A C, van der Meer Y G. Delayed sleep phase syndrome: a placebo-controlled cross-over study on the effects of melatonin administered five hours before the individual dim light melatonin onset. J Sleep Res 1998 (a); 2: 135 43. Nagtegaal E, Peeters T, Swart W, Smits M, Kerkhof G, van der Meer G. Correlation between concentrations of melatonin in saliva and serum in patients with delayed sleep phase syndrome. Ther Drug Monit 1998 (b); 2: 181 3. Okawa M, Takahashi K, Egashira K, ym. Vitamin B12 treatment for delayed sleep phase syndrome: a multi-center double-blind study. Psychiatry Clin Neurosci 1997; 5: 275 9. Pollak C P, Stokes P E, Wagner D R. Direct comparison of two widely used activity recorders. Sleep 1998; 2: 207 12. Regestein Q R, Monk T H. Delayed sleep phase syndrome: a review of its clinical aspects. Am J Psychiatry 1995; 4: 602 8. Rosenthal N E, Joseph-Vanderpool J R, Levendosky A A, ym. Phaseshifting effects of bright morning light as treatment for delayed sleep phase syndrome. Sleep 1990; 13: 354 61. Sack R L, Hughes R J, Edgar D M, Lewy A J. Sleep-promoting effects of melatonin: at what dose, in whom, under what conditions, and by what mechanism? Sleep 1997; 20; 10: 908 15. Weitzman E D, Czeisler C, Coleman R, Dement W, Richardson G, Pollak C P. Delayed sleep phase syndrome: a biological rhythm disorder. Sleep Res 1979; 8: 221. Yamadera H, Takahashi K, Okawa M. A multicenter study of sleep-wake rhythm disorders: therapeutic effects of vitamin B12, bright light therapy, chronotherapy and hypnotics. Psychiatry Clin Neurosci 1996; 4: 203 9. Zhdanova I V, Lynch H J, Wurtman R J. Melatonin: a sleep-promoting hormone. Sleep 1997; 10: 899 907. NINA APTER, LK, tutkija apter.kaseva@megabaud.fi MARKKU PARTINEN, dosentti, ylilääkäri Haagan Neurologinen Tutkimuskeskus Mäkipellontie 15 00320 Helsinki Jätetty toimitukselle 17.6.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 23.9.1999 2752