Tapausselostus Alaonttolaskimon anomalia ja laskimotromboosi nuorella miehellä Pauli Karhapää, Erkki Kaukanen, Irma Koivula ja Riitta Lassila Alaonttolaskimon anomaliat ovat harvinaisia kehityshäiriöitä, joihin voi liittyä muitakin poikkeavuuksia. Veren virtauksen hidastumisen takia nämä potilaat ovat alttiita saamaan syviä laskimotukoksia nuorella iällä. Artikkelilla kuvattavalla nuorella miehellä oli vasemmalla lantion alueen laskimoissa tromboosi, joka hoidon aikana levisi myös oikealle. Lisäongelmana oli vaikea kuumeilu. Tromboosille altistavina tekijöinä totesimme alaonttolaskimon lähes täydellisen puuttumisen, plasman suuren homokysteiinipitoisuuden ja todennäköisen infektion. Alaonttolaskimon anomaliat ovat harvinaisia kehityshäiriöitä, joihin voi liittyä muita epämuodostumia, kuten polysplenia, asplenia ja situs inversus (Campbell ym. 1967, Chuang ym. 1974). Alaonttolaskimo saattaa puuttua kokonaan tai osittain. Laskimoveri pääsee tällöin virtaamaan alaraajoista yläonttolaskimoon laajentunutta vena azygosta pitkin, ja potilaat ovat useimmiten oireettomia (kuva 1). Veren virtaus laskimoissa on kuitenkin hidasta, minkä takia alttius syviin laskimotukoksiin jo nuorella iällä on merkittävä (Chee ym. 2001, Ruggeri ym. 2001, Obernosterer ym. 2002). Kuvaamme potilaan, jolla oli etenevä laaja-alainen lantion alueen laskimotromboosi. Samaan aikaan hänellä esiintyi pitkittynyttä, vaikeaa kuumeilua. Tromboosille altistavina tekijöinä totesimme alaonttolaskimon lähes täydellisen puuttumisen, todennäköisen infektion ja plasman suuren homokysteiinipitoisuuden. Pohdinnassa esittelemme kirjallisuuden lisäksi potilastapauksemme diagnostisia piirteitä ja vaikean tromboosin hoitoa, erityisesti harvoin kuvattua hoitoa lepirudiinilla. Maksalaskimot Munuaislaskimot Alaonttolaskimo Yläonttolaskimo Vena azygos ja hemiazygos Kuva 1. Kaavio alaonttolaskimon anomaliaan liittyvästä oheisverenkierrosta. 402 Duodecim 2004;120:402 7 P. Karhapää ym.
Oma potilas Potilas on 27-vuotias mies, jolla on aikaisemmin ollut lievästi kohonnut verenpaine ja kylmäallergiaan liittyvää urtikariaa. Hän ei tupakoi, ja alkoholinkäyttö on vähäistä. Potilas lähetettiin sairaalaan neljä päivää aikaisemmin alkaneen vasemmanpuoleisen alaselkäkivun ja kuumeen takia. Potilaan yleistila oli hyvä hänen tullessaan sairaalaan. Hänen ruumiinrakenteensa oli hoikka. Kainalolämpö oli 38,7 astetta ja verenpaine 140/80 mmhg. Alavatsalla oli hentoa, pienisyheröistä ihottumaa. Vatsan palpaatiossa todettiin vasemmassa nivustaipeessa aristusta. Alaraajoissa ei ollut turvotusta. Hemoglobiinipitoisuus oli 150 g/l, veren valkosolumäärä 10,4 x 10 9 /l ja verihiutaleet 208 x 10 9 /l. Seerumin CRP-pitoisuuus oli 100 mg/l. Virtsassa ei ollut valkosoluja, punasoluja eikä albumiinia. Seerumin kreatiniinipitoisuus oli 98 mg/l. Koska potilaalla epäiltiin SI-nivelten tulehdusta, hänelle tilattiin magneettikuvaus, ja siinä nähtiin yllättäen vasemmassa vena iliacassa iso trombi (kuva 2). Potilaalle alettiin antaa enoksapariinia ihon alle ja varfariinia suun kautta. Kasvainten ja tulehduspesäkkeiden pois sulkemiseksi tehtiin vatsan tietokonekuvaus (TT). Siinä todettiin vasemman vena iliaca communiksen olevan tukoksen ympäriltä oudon paksu, mikä sopi tromboflebiittiin tai infektioon. Thoraxkuva oli normaali. Potilaalle aloitettiin suonensisäinen kefuroksiimilääkitys 1,5 g x 3, koska infektiota pidettiin todennäköisenä. Venografiassa alaonttolaskimon todettiin puuttuvan tai olevan tukossa, eikä paikalliseen liuotushoitoon ollut mahdollisuutta. Myöhemmin oikean reisilaskimon kautta tehty venografia varmisti alaonttolaskimon puuttuvan palleatasolta iliaca communiksen tasolle asti. Laskimoverenkierto alaraajoista tapahtui valtavasti laajentuneen vena azygos -systeemin kautta (kuva 3). Enoksapariinilääkitys lopetettiin viikon kuluttua, kun varfariinihoito oli ollut INR:n perusteella hoitoalueella (2,5 3,3) yli kaksi vuorokautta. Potilas kuumeili, mutta CRP-pitoisuus pieneni alle arvon 100 mg/l. Kuume jatkui sahaavana, ja CRP-pitoisuus suureni yli arvon 200 mg/l, minkä takia seitsemäntenä sairaalapäivänä alettiin antaa meropeneemia 1 g x 3 ja vankomysiiniä 1 g x 2. CRParvo alkoikin pienentyä selvästi, mutta kuume jatkui edelleen korkeana ja parin päivän kuluttua CRP-pitoisuus oli jälleen yli 200 mg/l. Enoksapariinihoito aloitettiin uudelleen, koska INR oli pienentynyt arvoon 1,8. Vatsan TT uusittiin ja tromboosin todettiin levinneen myös oikeaan vena iliaca communikseen ja vena femoralikseen varfariinihoidon aikana (kuva 4). Potilaan yleisvointi huononi edelleen, vasen reisi turposi, ja kuumetta oli lähes 40 C. Hänelle alettiin antaa metyylipredinosolonia 64 mg x 1 suun kautta, jolloin kuume laski nopeasti, ja CRP-arvo normaalistui. Antibioottihoito lopetettiin kolme päivää myöhemmin. Enoksapariinin rinnalla (80 mg x 2) alettiin antaa asetyylisalisyylihappoa (ASA, 250 mg x 1) ja varfariinilääkitys lopetettiin. Potilas kotiutettiin kolmen viikon hoidon jälkeen hyväkuntoisena. Posttromboottisen syndrooman estämiseksi hänelle määrättiin lääkinnälliset tukihousut. Suuren- Kuva 2. Tulovaiheen magneettiangiografiakuvassa näkyy tromboosia alaonttolaskimossa ja vasemmalla vena iliaca communiksen tasolla. Kuva 3. Alaonttolaskimon tukoksen ohittava vena azygoksen ja hemiazygoksen muodostamien kollateraalisuonien verkosto venografiassa. Alaonttolaskimon anomalia ja laskimotromboosi nuorella miehellä 403
tuneen homokysteiinipitoisuuden takia lääkitykseen liitettiin B-vitamiinin ja foolihapon yhdistelmä (Berex). Kortisonihoitoa jatkettiin yhteensä noin kaksi kuukautta. Suunnilleen kolmen kuukauden enoksapariini- ja ASAhoidon jälkeen TT-kuvauksessa todettiin, että vena iliaca communis ja externa olivat molemmin puolin edelleen trombin täyttämät (kuva 4). Koska fibrinolyysin merkkejä ei näkynyt, hoitoa päätettiin tehostaa suoralla trombiininestäjällä; potilaalle annettiin lepirudiinia (0,15 mg/kg) kaksi viikkoa laskimoon ja sen jälkeen vielä kaksi viikkoa ihon alle 25 mg x 2. Tämän hoidon jälkeen tehdyssä magneettikuvauksessa todettiin, että oikean puolen vena iliaca oli avautunut täysin ja vasemmalla trombia näkyi enää vähän (kuva 5). ASAn tilalle vaihdettiin klopidogreeli (75 mg x 1) ja enoksapariinilääkitystä jatkettiin. Vaikean tromboosin ja pitkittyneen kuumeilun takia tutkimuksia tehtiin runsaasti. SPR:n tekemän tukosalttiustutkimuksen tulos oli normaali. Hyytymistekijä VIII:aa ei tutkittu. Plasman homokysteiinipitoisuus oli viitealueen ylärajaan verrattuna kaksinkertainen, 22 mmol/l. Veriviljelyissä ja virtsassa ei todettu bakteerikasvua. ASTA-arvo oli suurimmillaan 4,0 IU/ml, ja se normaalistui seurannan aikana. Vaskuliitteihin viittaavaa ei todettu: seerumin komplementit (C3 ja C4), tumavasta-aineet ja antineutrofiilivasta-aineet olivat kaikki viitealueella. Sydämen kaikukuvauslöydös oli normaali. Seurannassa potilas on ollut hyväkuntoinen eikä merkkejä laskimoverenkierron häiriöistä alaraajoissa ole todettu. Noin kymmenen kuukauden kuluttua sairastumisesta aloitettiin uudelleen varfariinilääkitys ja lopetettiin enoksapariinin käyttö. Lääkityksenä ovat nyt varfariini ja klopidogreeli (75 mg x 1). Potilas on sietänyt hyvin tämän hoidon. INR:n tavoitetaso on 2,5 3,5. Antitromboottisesta hoidosta on suunniteltu pysyvää. Homokysteiinipitoisuus on normaalistunut, mutta potilaalle on suositeltu kuukauden mittaista B-vitamiinikuuria kolme kertaa vuodessa. Kuva 4. Tietokonetomografiakuva osoittaa kummassakin vena iliaca communiksessa tromboosia (nuolet) antikoagulaatiohoidosta huolimatta. Pohdinta Alaonttolaskimon anomaliat johtuvat sikiökehityksen häiriöstä 6. 9. raskausviikolla. Seurauksena voi olla osittainen tai täydellinen alaonttolaskimon puuttuminen eri tasoilla (Muelheims ja Mudd 1962, Chuang ym. 1974). Aikuisväestössä laskimoanomalioiden esiintyvyydeksi on arvioitu 1 %, ja alaonttolaskimon anomalioiden osuus on noin puolet tästä (Eifert ym. 2000). Potilaat ovat useimmiten oireettomia, ja tila todetaankin radiologisten tutkimusten tai vatsakirurgian yhteydessä, pääosin sattumalöydöksenä (Dougherty ym. 1996, Tiesenhausen ym. 1999). Alaonttolaskimon anomalia on harvinainen: Medline-haku vuodesta 1965 lähtien tuotti vain noin 25 tapausta. HYKS:n hyytymishäiriöyksik- Kuva 5. Lepirudiinihoidon jälkeisessä magneettiangiografiakuvassa näkyy jäännöstromboosia (nuoli). Oikea vena iliaca on auki (avoin nuoli). 404 P. Karhapää ym.
kö on ollut toiminnassa syksystä 2000, ja konsultaatioiden yhteydessä on tullut vastaan kolme tällaista tapausta. Tila on ilmeisesti alidiagnosoitu, koska syvien laskimotromboosien diagnostiikassa käytetty kaikututkimus tai alaraajojen venografia eivät paljasta kyseistä poikkeavuutta (Ruggeri ym. 2001). Kahdessa tutkimuksessa on arvioitu, että alaonttolaskimon anomalioita esiintyy noin 5 %:lla alle 40-vuotiaista reisi- ja lonkkalaskimoiden tromboosia potevista (Chee ym. 2001, Ruggeri ym. 2001), ja yhdessä tutkimuksessa osuudeksi saatiin peräti noin 16 % (Obernosterer ym. 2002). Systemaattiseen otantaan perustuvia lukuja ei kuitenkaan ole julkaistu. Edellä mainituissa kolmessa tutkimuksessa todettiin anomalia yhteensä 13 tromboosipotilaalla. Tukos oli molemminpuoleinen kuudella (44,5 %). Molemminpuolisen tromboosin etiologiana on painotettu erityisesti syöpää (Chee ym. 2001), mutta alaonttolaskimon anomaliat on pidettävä mielessä etenkin silloin, kun potilas on nuori. Alaonttolaskimon anomalia altistaa tromboosille verenvirtausta heikentämällä ilman muitakin syitä, koska edellä mainituista tutkimuksissa todettiin jokin muu altistava tekijä vain noin 50 %:lla potilaista. Pitkäaikaisseurantoihin perustuvaa tietoa trombin uusiutumisriskistä näillä potilailla ei ole. Obernostererin ym. (2002) tutkimuksessa tromboosi uusiutui kahdella potilaalla viidestä. Lyhyin raportoitu hoito on ollut kuusi kuukautta (Chee ym. 2001), mutta yleensä on käytetty useiden kuukausien kestoisia tai pysyviä hoitoja varfariinilla. Anomalia on pysyvä riskitekijä, ja tromboositaipumus lisääntyy iän myötä. Tämä puoltaa pysyvää hoitoa etenkin silloin, kun tromboosi on ollut massiivinen tai on uusiutunut tai anomalian lisäksi todetaan jokin muu altistava tekijä (Tiesenhausen ym. 1999, Schneider ym. 2002). Omalta potilaaltamme alaonttolaskimo puuttui palleatasolta munuaislaskimon tasolle. Hän oli oireeton tromboosin toteamiseen saakka. Potilaan oireettomuus, alempien alaonttolaskimon osien puuttuminen ja kollateraalien runsas kertyminen viittaavat siihen, että kysymyksessä on synnynnäinen anomalia eikä hankinnainen tukos (Obernosterer ym. 2002). Pidämme infektiota todennäköisenä laskimotromboosille altistavana tekijänä, vaikka fokusta ei löytynyt. Kuumeilu on tyypillistä laajan tromboosin yhteydessä, mutta suurentunut ASTA-arvo viittaa stafylokokin aiheuttamaan infektioon. Potilas sai laajakirjoista antibioottihoitoa, joka alkuun näytti tehoavan, mutta kuume laski vasta kortisonihoidolla. Näin ollen kuumeilu saattoi myöhemmässä vaiheessa johtua pääasiassa tromboosista. On mahdollista, että infektio pani alulle tromboosiprosessin ja tromboosi laukaisi edelleen inflammaation (Altieri ym. 1988, Levi 2003). Potilaamme kuumeen pahentuminen, CRP-arvon kasvu ja tromboosin leviäminen liittyivät ajallisesti toisiinsa. Proteiinien C ja S merkitys hyytymisjärjestelmän, infektion ja inflammaation yhteydessä on kiinnostava uusi havainto. Aktivoituneen proteiini C:n on jopa todettu vähentävän kuolleisuutta hankalassa sepsiksessä, johon liittyy DIC (Bernard ym. 2001). Tukoksen hoitoon käytettävä varfariini saattaa voimakkaan infektion yhteydessä olla haitallinen heikentäessään näiden luonnollisten K-vitamiinista riippuvaisten antikoagulanttien synteesiä, ja monet antibioottihoidot vaikeuttavat varfariinihoitoa interaktioiden kautta. Omallakin potilaallamme INR-arvo pääsi lyhytaikaisesti pienenemään alle kahden. Koska pienimolekyylinen hepariini on yksinään pitkäaikaishoidossa vähintään varfariinin veroinen (tukoksien esiintyvyyden riskisuhde on 0,72 ja vuotojen 0,63 hepariinin eduksi; van der Heijden ym. 2000), ei liene syytä hoidon epästabiilissa alkuvaiheessa kiirehtiä varfariinihoidon aloittamista ainakaan silloin, kun potilaalla on vaikea infektio tai tromboosi leviää. Potilaan suvussa ei ole esiintynyt laskimotulppia, eikä SPR:n tukostaipumustutkimuksissa todettu tukokselle altistavaa tekijää. Sen sijaan homokysteiinipitoisuus oli suurentunut. Plasman suuren homokysteiinipitoisuuden on todettu olevan yhteydessä sepelvaltimotaudin, laskimotromboosin, keuhkoveritulpan ja aivohalvauksen esiintyvyyteen. Hiljattain julkaistussa meta-analyysissä todettiin, että homokysteiinipitoisuuden pienentäminen määrällä 3 µmol/l vähentää laskimotromboosin riskiä 25 % (Wald ym. 2002). Aloitimme omalle potilaallemme vi- Alaonttolaskimon anomalia ja laskimotromboosi nuorella miehellä 405
tamiinisubstituution trombofiilisten potilaiden hoidosta annetun suosituksen perusteella (Seligsohn ja Lubetsky 2001). Homokysteiinin pitoisuus plasmassa onkin normaalistunut seurannassa, mutta homokysteinemia voi olla myös tromboosin seuraus eikä syy. Potilaan laskimotukos laajeni varfariinihoidon aikana, yli kaksi viikkoa sairastumisen jälkeen, minkä takia hoidoksi vaihdettiin ASA ja enoksapariini hiljattain julkaistun katsauksen mukaisesti (Lassila 2001). Yli kahden kuukauden hoidon jälkeen trombosoituneissa suonissa ei kuitenkaan todettu rekanalisoitumista, jolloin potilaalle päätettiin aloittaa lepirudiinihoito. Neljän viikon lepirudiinihoidon jälkeen laskimotukokset olivat avautuneet lähes kokonaan. Lepirudiinin etuina hepariiniin verrattuna ovat sen hyvä teho hyytymän pinnassa vaikuttavaan trombiiniin, verihiutaleiden kyvyttömyys neutraloida sen antikoagulaatiovaikutusta ja mitä ilmeisemmin endogeenisen fibrinolyysin tehostuminen (Badimon ym. 1991). Lepirudiinin jälkeen hoitoa jatkettiin enoksapariinilla ja klopidogreelilla. Klopidogreelin käyttö aloitettiin, koska tromboosi oli ollut vaikea eikä ASA-resistenssiä ollut suljettu pois, ja koska lopulta halusimme varmistaa saavutetun hoitotuloksen. Noin kymmenen kuukauden hoidon jälkeen enoksapariinin tilalle vaihdettiin varfariini, ja klopidogreelilääkitys jatkuu toistaiseksi. Valtimotukoksen estoon ja hoitoon suunnatulla klopidogreelilla on kokeellisissa tutkimuksissa havaittu olevan yllättävän hyvä laskimotukoksenkin syntyä estävä vaikutus (Herault ym. 1999). Lopuksi Alaonttolaskimon anomalia on harvinainen ja ilmeisesti alidiagnosoitu tila, johon voi liittyä alaraajojen ja lantion alueen laaja-alainen laskimoiden tromboosi ilman muita altistavia tekijöitä. Tämä poikkeavuus on pidettävä mielessä, jos nuorella potilaalla on syvä korkea laskimotukos reisilaskimoissa tai lantion alueen laskimoissa. Alaonttolaskimon anomaliat voidaan sulkea pois TT- tai magneettiangiografialla. Alaonttolaskimon anomalioihin liittyvän tromboosin hoidon kestosta ei ole tutkimukseen perustuvia suosituksia, mutta pysyvä antikoagulaatiohoito on yleensä suositeltava virtaushäiriön vuoksi. Hoito tulee aina suunnitella yksilöllisesti, ja kuten potilastapauksemme osoittaa, joskus joudutaan turvautumaan tavanomaisesta poikkeavaan hoitoon. Kirjallisuutta Altieri DC, Morrissey JH, Edgington TS. Adhesive receptor Maci-1 coordinates the activation of factor X on stimulated cells of monocytic and myeloid diffrentation: an alternative initiation of the coagulation protease cascade. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:7462 6. Badimon L, Badimon JJ, Lassila R, Heras M, Chesebro JH, Fuster V. Thrombin regulation of platelet interaction with damaged vessel wall and isolated collagen type I at arterial flow conditions in a porcine model: effects of hirudins, heparins, and calcium chelation. Blood 1991;7:423 34. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699 709. Campbell M, Deuchar DC. Absent inferior vena cava, symmetrical liver, splenic agenesis, and situs inversus, and their embryology. Br Heart J 1967;9:945 52. Chee Y-L, Culligan DJ, Watson HG. Inferior vena cava malformation as a risk factor for deep venous thrombosis in the young. Br J Haematol 2001;114:878 80. Chuang VP, Mena CE, Hospins PA. Congenital anomalies of the inferiorior vena cava. Review of embryogenesis and presentation of a simplified classification. Br J Radiol 1974;47:206 13. Dougherty MJ, Calligaro KD, DeLaurentis DA. Congenitally absent inferior vena cava presenting in adulthood with venous stasis and ulceration: a surgically treated case. J Vasc Surg 1996;23:141 6. Eifert SM, Villavicencio J, Leonel J, Kao T, Taute B, Rich NM. Prevalence of deep venous anomalies in congenital vascular malformations of venous predominance. J Vasc Surg 2000:31:462 71. Herault JF, Dol F, Gaich L, Bernat A, Herbert JM. Effect of clopidogrel on thrombin generation in platelet-rich plasma in the rat. Thromb Haemost 1999;81:957 66. Lassila R. Tukos varfariinista huolimatta mikä avuksi. Duodecim 2001; 117:2632 6. Levi M. Cross-talk between coagulation and inflammation. Biomed Prog 2003;1:8 14. Muelheims GH, Mudd JG. Anomalous inferior vena cava vein. Am J Cardiol 1962;945 52. Obernosterer A, Ashauer M, Schnedl W, Lipp WP. Anomalies of the inferior vena cava in patients with iliac venous thrombosis. Ann Intern Med 2002;136:37 41. Ruggeri M, Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Congenital absence of the inferior vena cava: a rare risk factor for idiopathic deepvein thrombosis. Lancet 2001;357:441. Schneider JG, Eynatten MV, Dugi KA, Duex M, Nawroth PP. Recurrent 406 P. Karhapää ym.
deep venous thrombosis caused bt congenital interrupion of the inferior vena cava and heterozygous factor V Leiden mutation. J Int Med 2002;252:276 280. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1222 31. Tiesenhausen K, Amann W, Thalhammer M, Aschauer M. Aplasia of vena cava inferior as a cause for recurring thrombosis of the lower extremities and pelvic veins. Vasa 1999;28:289 92. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. Br Med J 2002;23:1 7. Van der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. Vitamin K antagonists of low-molecular-weight heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev CD002001. The Cocharane Library, 4, 2000. PAULI KARHAPÄÄ, LT, apulaisylilääkäri pauli.karhapaa@kuh.fi IRMA KOIVULA, LT, apulaisylilääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, 70211 Kuopio ERKKI KAUKANEN, LL, erikoislääkäri KYS, kliininen radiologia PL 1777, 70211 Kuopio RIITTA LASSILA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, Meilahden sairaala, sisätautien toimiala ja Wihurin tutkimuslaitos PL 340, 00029 HUS 407