Tukos varfariinista huolimatta mikä avuksi? Riitta Lassila

Transkriptio

1 Tromboosi Riitta Lassila Varfariinihoidon toteutumisessa on edelleen parantamisen varaa. INR-arvo on suunnitellulla tasolla vain noin 70 %:lla tässä hoidossa olevista potilaistamme. Vaikka varfariinihoito olisikin asianmukaista, idiopaattinen laskimotukos voi uusia. Näin käy jopa 5 %:lle potilaista, ja asialle löytyy usein syykin. Syöpään ja fosfolipidivasta-aineoireyhtymään liittyy niin voimakas tukostaipumus, ettei varfariini pysty pitämään sitä kurissa. Erityisesti varfariinihoitoa aloitettaessa, kun luonnollisten antikoagulanttien proteiinien C ja S pitoisuudet pienenevät lyhyen puoliintumisajan vuoksi, syntyy protromboottinen vaikutus. Samanaikainen hepariinihoito on tällöin avuksi. Edellä mainittujen proteiinien tarve saattaa olla suurentunut inflammaatioon, autoimmuunireaktioihin ja syöpään liittyvän kontrolloimattoman hyytymisaktivaation hallitsemisessa, eikä varfariini ole eduksi kaikille potilaille. On raportoitu, että jopa % näistä potilaista ei hyödy varfariinista ja siksi heille on suositeltu pysyvää hoitoa pienimolekyylisellä hepariinilla. Tulevaisuudessa hoitoarsenaaliin on tulossa uusia vaihtoehtoja niin varfariinin kuin hepariininkin tilalle, joten antikoagulaatiolääkitys monipuolistuu mahdollistaen hoidon täsmällisen kohdentamisen eri syistä johtuvaan tromboosiin. Varfariinihoidon aiheet ovat kiistattomia tekoläppäleikkauksen jälkeen, eteisvärinän tai sydämen vajaatoiminnan yhteydessä sekä toistuneiden tromboembolisten komplikaatioiden ja laskimotukosten tai keuhkoembolian jälkeen. Varfariini ei kuitenkaan aina estä tukoksen syntyä. Yleisin syy tähän on tietysti hoitotavoitteen alittuminen (INR alle 2,0 tai 2,5 läppäpotilailla). INR-arvo on vain noin 70 %:lla varfariinihoitoa saavista potilaista tavoitellulla hoitoalueella. Lisäksi tavoite alittuu lähes kolmasosan hoitoajasta (Palareti ym. 1996). Idiopaattiset tukokset uusivat kaikkein helpoimmin ilman asianmukaista antikoagulanttihoitoa jopa yli 15 %:lla tukospotilaista vuoden seurannassa. Toisaalta noin 5 % saa yllättäen tukoksen, vaikka INR-arvo olisikin asianmukainen (The Columbus Investigators 1997). Tähän on yleensä syynä syöpä tai fosfolipidivasta-aineoireyhtymä. Jälkimmäisessä tapauksessa varfariinihoidon on raportoitu epäonnistuvan tukosprofylaksiassa jopa puolella potilaista (Bick ja Baker 1999). Antikoagulaation jatkaminen pienimolekyylisellä hepariinilla on mahdollinen hoitovaihtoehto näillä potilailla. Varfariinihoidon aloitus ja seuranta Kun varfariinihoito aloitetaan, on syytä noudattaa tiettyä varovaisuutta. Akuuttia tukosta hoidettaessa hepariinihoidon aloittaminen on ensisijaista eikä varfariinin käytön aloittamisella ole kiire. Jos esimerkiksi potilaalla on vaikea infektio ja epäillään kehittymässä olevaa disseminoitunutta suonensisäistä koagulaatiota, proteiinien C ja S tarve on lisääntynyt ja varfariini Duodecim 2001;117: R. Lassila

2 hoidon aloittaminen voi olla epäedullista. Varfariinin protromboottinen vaikutus johtuu siitä, että K-vitamiinista riippuvaisten antikoagulanttien proteiinien C ja S puoliintumisaika on alle 12 tuntia eli huomattavasti lyhyempi kuin varsinaisen antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttavien n ja hyytymistekijä X:n (1 2 vrk) (Williams ja Suttie 1998). Varfariinihoito on suositeltu aloitettavaksi yleisimmällä ylläpitoannoksella eli 5 mg:lla (Harrison ym. 1997). Jos potilas käyttää varfariinin vaikutusta heikentäviä lääkeaineita tai aiemman varfariinin käytön yhteydessä on todettu tarve suurempaan ylläpitoannokseen, tulee aloittaa suuremmalla annoksella. Yhtäaikainen hoito hepariinilla ja pienellä varfariinin aloitusannoksella auttaa välttämään varfariinihoidon alun protromboottista vaikutusta (kuva 1). Tämä seikka on erityisen tärkeä potilaille, joilla tukosmuodostusta edistää proteiinin C tai S vajaus. On suositeltu, että hepariinihoitoa jatketaan varfariinin rinnalla, kunnes INR on ollut vähintään kaksi vuorokautta tavoitellun suuruinen (Hirsh ym. 2001). Hepariinihoidon liian pikaisen lopettamisen vuoksi potilas voi joutua pian palaamaan sairaalaan tukoksen laajetessa ja oireiden vaikeutuessa. Varfariinihoitoa on yleensä totuttu seuraamaan laboratoriossa INR-mittauksin noin kerran kuukaudessa. Tällainen seuranta on kuitenkin turhan harvaa, jos INR-tason ylläpitämisessä on ongelmia, potilaalla on vaikea tukostaipumus tai vuotoalttiutta tai muussa lääkityksessä tehdään muutoksia. INR:n seurantaan on kehitetty kotimittareita, ja niiden on osoitettu parantavan hoitotuloksia. Kotiseuranta on aloitettu antikoagulanttiklinikoissa tai yksiköissä, jotka huolehtivat potilaan opetuksesta, laboratoriotulosten ja kotimittarilla saatujen tulosten riittävästä vertailusta sekä laitteen kalibroinnista. Noin 2 %:lla potilaista esiintyy kotiseurannan ja laboratoriotulosten välillä epäsuhtaa, joka kuitenkin on kokemuksen mukaan säännönmukaista (eli esim. kotimittari antaa suurempia INR-arvoja kuin laboratoriomittaus) ja voi johtua plasmatekijöistä, mm. lupusantikoagulantista (L. Stigendahl, Göteborgin antikoagulaatioklinikka, suullinen tiedonanto). Nämä virhelähteet tulee sulkea pois ennen kuin kotimittauksiin voidaan luottaa. Ulkomaisissa antikoagulaatioklinikoissa on noudatettu omaseurannan osalta mm. sitä periaatetta, että hoitorajan alittuessa potilas itse tai (koti)sairaanhoitaja antaa pienimolekyylistä hepariinia ihon alle, kunnes asianmukainen arvo on taas saavutettu. Tämä on myös tärkeää esimerkiksi hiljattain (alle kolme kuukautta sitten) keuhkoembolian sairastaneen potilaan leikkausten, traumojen tai pitkien lentomatkojen yhteydessä, jotta vältetään tukoksen uusiutuminen. Tukos voi uusia varfariinista huolimatta syynä fosfolipidivasta-aineet vai syöpä? Jos tukos ilmaantuu uudelleen INR-arvon ollessa hoitoalueella, yleisimmät syyt tähän ovat primaarinen fosfolipidivasta-aineoireyhtymä ja tiedossa oleva tai piilevä syöpä, yleisimmin adenokarsinooma. Ensin mainitun peruspiirteitä ovat tukosalttius sekä laskimoissa että valtimoissa, naispotilailla keskenmenoanamneesi, lupusantikoagulantti tai kardiolipiinivasta-aineet ja mahdollisesti beeta 2 -glykoproteiini I:een eli ankkuroivaan membraaniproteiiniin kohdistuvat vasta-aineet (Bick ja Baker 1999). Fosfolipidivastaaineoireyhtymän vaikeassa muodossa aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) on usein spontaanisti pidentynyt (noin 40 %:lla lupusantikoagulanttipositiivisista potilaista) ja myös trombosytopenia on yleistä. Fosfolipidivasta-aineet voivat ilmaantua tuntemattomasta syystä mutta myös SLE:n yhteydessä sekä infektion tai syövän laukaisemina. On viitteitä siitä, että näillä potilailla tukoksen uusiutuminen erityisesti keuhkoembolian jälkeen on fataali tai kliinisesti tavallista vaikeampi eikä varfariini estä kuin osan tukoksista. Ellei kyseessä ole nykyisin tunnettujen hyytymisalttiuteen liittyvien geenivirheiden homotsygoottinen muoto, n tai hyytymistekijä V:n mutaatiot eivät läheskään yhtä usein aiheuta tukoksen toistumista. Kun kyseessä on fosfolipidivasta-ainepositiivinen potilas, INR-tavoitetta voi suurentaa 0,5:llä, sillä fosfolipidivasta-aine voi aiheuttaa virheellisesti liian suuren INR-lukeman. Osalla fosfolipidivasta-ainepositiivisista ja läp- 2633

3 A FIX Kudostekijäaktivaatio B C FIX FX FX LMWH+ AT3 Prot C Prot S Kuva 1. A) Veren hyytyminen pähkinänkuoressa. Trombosyytin pinnassa syntyy tenaasi- (,, FX) ja protrombinaasikomplekseja (,, FII), ja lopputuloksena syntyy trombiinia (FIIa). hyydyttää veren muuttamalla liukoisen fibrinogeenin liukenemattomaksi fibriiniksi. B) Varfariinin ja pienimolekyylisen hepariinin (LMWH) vaikutusmekanismit hyytymistapahtuman estossa. Varfariini heikentää K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijöiden (, FIX, FX ja ) synteesiä, niin etteivät hyytymistekijät pysty sitoutumaan solukalvoihin ja trombiinin muodostus vähenee (punainen nuoli). LMWH tehostaa antitrombiinin estävää vaikutusta (AT3) hyytymistekijä X:een, ja muodostuvan trombiinin määrä vähenee. C) Varfariinihoito heikentää K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistä edistävien tekijöiden lisäksi myös luonnollisten antikoagulanttien, proteiinien C ja S, synteesiä. Normaalisti aktiiviset proteiinit C ja S inaktivoivat hyytymistekijöitä I ja FV vähentäen näin merkittävästi uuden trombiinin muodostusta. Varfariinihoidon alussa protromboottinen vaikutus estyy samanaikaisella LMWH:lla. = kudostekijä. päleikkauksella hoidetuista pieniannoksisen asetyylisalisyylihapon lisääminen hoitoon on osoittanut hyödylliseksi (Turpie ym. 1993, Arnout ja Carreras 1998). Tämä edellyttää tietysti INRseurannan tihentämistä, erityisesti iäkkäillä, aiemmin vuotokomplikaatioita saaneilla ja munuaisen vajaatoimintaa sairastavilla. Vaikeissa tukosalttiustiloissa, kombinoituneissa hyytymishäiriöissä sekä fosfolipidivasta-ainepositiivisten ja syöpää sairastavien potilaiden toistuvissa tukoksissa siirtyminen pitkäaikaisempaan hoitoon pienimolekyylisellä hepariinilla on varteenotettava vaihtoehto. Hepariini tulee useimmiten antaa kaksipistoshoitona, koska suuriannoksinen yksipistoshoito johtaa usein liian suureen pitoisuuteen noin 3 4 tunnin kuluttua pistoksesta ja toisaalta liian pieneen pitoisuuteen ennen seuraavaa annosta (kuva 2). Pienimolekyylisen hepariinin pitoisuutta ei yleensä tarvitse seurata, mutta hankalan vuoto- ja tukosalttiuden yhteydessä seurannasta voi olla hyötyä (Hirsh ym. 2001). Jos potilaalla on ollut vaikea vuoto, hepariinin huippupitoisuus on hyvä pitää hoitoalueella (anti--aktiivisuus 0,3 0,7 IU/ml, kromogeenisella menetelmällä mitattu hyytymistekijä Xa:n eston teho) rajoissa. Munuaisten vajaatoimintaa potevalla, jolla saattaa olla perussairauteenkin liittyvää vuotoherkkyyttä, hepariinivaikutus kumuloituu helposti. Munuaispotilaalla annoksen pienentäminen ja yksipistoshoito riittävät usein takaamaan tehokkaan antikoagulaation. Toisaalta kaksipistohoidon riittävän tehon varmistamiseksi hepariinin pienintä aktiivista pitoisuutta (noin 10 tuntia edellisestä pistoksesta) voi ajoittain mitata ennen seuraavaa pistosta, tavoite noin 0,3 0,5 U/ml. Myös muut hemostaasiin vaikuttavat seikat on otettava huomioon hepariinihoitoa ylläpidettäessä metastasoineeseen syöpään voi liittyä vuotovaara kudostuhon vuoksi. Jos hepariinihoidon toteuttamisessa on ongelmia, antitrombiini 3:n (AT 3) pitoisuus on myös hyvä varmistaa, koska hepariinin hyytymistekijä X:ää inaktivoiva vaikutus välittyy AT 3:n tehostumisen avulla. Raju akuutin vaiheen reaktio johtaa hepariinin tehon heikkenemiseen, koska AT 3 joutuu kilpailemaan sitoutumisestaan hepariiniin muiden proteiinien kanssa. Potilaalla, jolla on osteoporoosia edistäviä tekijöitä, pitkään käytetty hepariini voi kiihdyttää luun resorptiota, joten luuntiheyttä on hyvä seurata R. Lassila

4 Anti- aktiivisuus (IU/ml) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 } tavoitealue 0, Aika (t) Kuva 2. Aktiivisen hepariinin viitteellinen estävä teho hyytymistekijä X:een (daltepariinia 100 U/kg ja enoksapariinia 1 mg/kg). Vaakasuorat viivat kuvastavat tavoitealuetta (anti- -aktiivisuus noin 0,3 0,7 U/ml). Syöpäpotilaiden lisääntynyt tukosalttius johtuu syöpäsolujen tuottamista proteaaseista tai kudostekijän lisääntyneestä synteesistä. Idiopaattiset tukokset ovat yleisiä, ja siksi esimerkiksi syöpäleikkauksen yhteydessä ja jälkeen tulee toteuttaa tiukennettu ja pidennetty tukosprofylaksia (Bergqvist 2001). Parissa suuressa potilasaineistossa todettiin tukosten uusivan noin 10 %:n taajuudella vuoden seuranta-aikana asianmukaisesta INR-tasosta huolimatta syöpäpotilailla, kun taas muilla tukospotilailla osuudet olivat alle 2 %. Kanadassa hiljattain julkaistussa retrospektiivisessa tutkimuksessa asianmukaisesti varfariinilla hoidetuista tukospotilaista noin 4 % sai uuden tukoksen (Luk ym. 2001). Heistä 63 %:lla todettiin syöpä. Hoidossa siirryttiin daltepariiniin (200 U/kg/vrk), eikä tämän lääkityksen aikana ilmaantunut tukoksia tai vuotoja, mutta potilaista 60 % menehtyi perustautiinsa. Jos hepariinin käyttö aloitetaan syöpään liittyneen tukoksen yhteydessä, on ajateltu hepariinin hillitsevän paitsi syöpään liittyvää tukosalttiutta myös mahdollisesti angiogeneesiä ja metastaattisia mekanismeja ja syövän loppuvaiheen kroonistyyppistä disseminoitunutta intravaskulaarista koagulopatiaa (DIK). Syövän ja veren hyytymismekanismien välisiä yhteyksiä on tutkittu aktiivisesti, ja tuloksia pitkäaikaisen hepariinihoidon vaikutuksista maha-suolikanavan syöpää sairastavien ennusteeseen odotellaan. Mitä vanhan rotanmyrkyn varfariinin tilalle? Varfariinin ja anglosaksissa maissa käytetyn kumariinin tilalle on pitkään yritetty kehittää muita lääkkeitä. Varfariinin eri käyttöaiheissa on meneillään satunnaistettuja tutkimuksia useammalla tuhannella potilaalla. Niissä selvitetään mm. oraalisen suoran trombiinin estäjän ksimelagatraanin turvallisuutta ja tehoa. Tromboosiprofylaksiateho on osoitettu ksimelagatraanin metaboliitilla melagatraanilla (laskimonsisäinen ja ihonalainen valmiste) tukosalttiutta lisäävän ortopedian yhteydessä (Eriksson ym. 2000). Ksimelagatraanitutkimuksista on odotettavissa ensimmäisiä pitkäaikaistuloksia vuoden kuluttua eteisvärinä- ja laskimotukospotilailla. Koska lääkkeen hyötyosuus on pieni (noin 20 %) ja vaikutus kohdistuu suoraan trombiiniin (kuva 1) eikä toiminnallisten hyytymistekijöiden määrä vähene toisin kuin varfariinihoidossa on katsottu, ettei lääkevaikutusta tarvitse seurata. Ihon alle tai laskimoon voi annostella lepirudiinia, suoraan trombiiniestäjää, joka on erittäin tehokas veressä ja hyytymän pinnassa toimiva antikoagulantti, esim. hepriinin indusoiman 2635

5 trombosytopenian yhteydessä. Sen annostelu perustuu APT:n seurantaan. Ihon alle annettava pentasakkaridi (fondaparinuksi) on myös uusi mahdollisuus tukosprofylaksiaan ortopedian ja luunmurtumien yhteydessä (Lassila ja Leinonen tässä numerossa). Pentasakkaridi on hepariinissa esiintyvä pienin yksikkö, joka sitoutuu AT 3:een ja tehostaa hyytymistekijä X:n inaktivointikykyä. Pentasakkaridin teho tukosprofylaksissa on osoitettu kaksinkertaiseksi enoksapariiniin verrattuna viidessä noin potilasta kattaneessa tutkimuksessa (Prandoni 2001). Pentasakkaridi on hyvin AT 3- spesifinen eikä sitoudu hepariinin tavoin muihin proteiineihin, joten sen vaikutus tehostuu. Toisaalta siitä puuttuvat hepariinin muut, esimerkiksi tulehdusta hillitsevät vaikutukset. DIK:n hoitoon odotellaan aktiivista proteiini C:tä sisältävää rekombinanttivalmistetta ja tukosten ja varfariininekroosin hoitoon proteiini C -valmistetta potilaille, joilla on pieni proteiini C:n pitoisuus. Antikoagulaatiohoidon uusien vaihtoehtojen myötä valinnat käyvät entistä haasteellisemmiksi, ja tukospotilaan laboratoriodiagnostiikan merkitys korostuu (ks. Syrjälä ja Rasi, samassa numerossa). Kirjallisuutta Arnout J, Carreras L. The antiphospholipid syndrome. Kirjassa: Verstraete M, Fuster V, ja Topol E, toim. 2.painos. Cardiovascular thrombosis: ttrombocardiology and thromboneurology. Lippincott- Raven, 1998, s Bergqvist D. Venous thromboembolism and cancer: prevention of VTE. Thromb Res 2001;102:V Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid syndrome and thrombosis. Semin Thromb Hemost 1999;25: Eriksson B, Lindbratt JS, Kalebo P, ym. Methro II: dose-response study of the novel oral, direct thrombin inhibitor, H376/95 and its subcutaneous formulation melagatran compared with dalteparin as thromboembolic prophylaxis after total hip and total knee replacement. Haemostasis 2000;30(Suppl 1):20 1. Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5 mg and 10 mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997;126: Hirsh J, Warkentin T, Shaughnessy SG, ym. Heparin and low-molecularweight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119:64S 94S. Luk C, Wells PS, Andersen D, Kovacs MJ. Extended outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of recurrent venous thromboembolism despite warfarin therapy. Am J Med 2001;111: Palareti G, Leali N, Coccheri S, ym. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study of Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet 1996;348: Prandoni P. Heparins and venous thromboembolism: current practice and future directions. Thromb Haemost 2001;86: Turpie AGG, Gent M, Laupacis A, ym. A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart valve replacement. N Engl J Med 1993;329: The Columbus Investigators. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337: Williams EC, Suttie JW. Vitamin K antagonists. Kirjassa: Verstraete M, Fuster V, Topol E, toim. Cardiovascular thrombosis: thrombocardiology and thromboneurology. 2. painos. Lippincott-Raven, 1998, s RIITTA LASSILA, dosentti riitta.lassila@hus.fi HYKS, Meilahden sairaala Sisätautien toimiala Wihurin tutkimuslaitos PL 340, HUS 2636