Tarja Mälkönen ja Sari Suomela KATSAUS Psoriaasille on tyypillistä ihon epiteelisolujen, keratinosyyttien, hyperplasia ja toisaalta krooninen T-lymfosyyttivoittoinen tulehdus. Siksi psoriaasia on vuoroin pidetty keratinosyyttitautina ja vuoroin autoimmuunitautina. Tämänhetkisen käsityksen mukaan psoriaasissa keskeistä on immuunijärjestelmän ja ihoepiteelin solujen ja välittäjäaineiden muuntunut vuorovaikutus. Geneettisesti alttiille henkilöille psoriaasi voi puhjeta useiden ulkoisten tekijöiden seurauksena, mutta tulehduksen laukaisevaa antigeenia tai autoantigeenia ei ole identifioitu. Perinnölliset tekijät vaikuttavat erityisen voimakkaasti alle 40-vuotiaana puhkeavassa niin sanotussa tyypin I psoriaasissa. Viime vuosina geenitutkimus on paljastanut joukon uusia psoriaasin alttiusgeenejä sekä vahvistanut jo vuosikymmeniä sitten löydetyn HLA-Cw6:n aseman tärkeimpänä alttiusgeeninä. Immunopatologinen tutkimus on osoittanut Th17-lymfosyytit ja niiden tuottamat sytokiinit keskeisiksi psoriaasin synnyssä. Psoriaasi (psoriasis) on monitekijäinen krooninen tulehduksellinen ihosairaus, jota sairastaa 2 3 % suomalaisista. Yleisin psoriaasin muoto on läiskä- eli plakkipsoriaasi (psoriasis vulgaris), joka esiintyy tavallisimmin tarkkarajaisina, paksuina, hilsepintaisina läiskinä vartalolla, raajojen dorsaalipinnoilla sekä hiuspohjassa. Psoriaasin muita ilmenemismuotoja ovat taivepsoriaasi (psoriasis inversa), pisarapsoriaasi (psoriasis guttata), kämmenten ja jalkapohjien psoriaasi, märkärakkulainen psoriaasi (psoriasis pustulosa) sekä koko ihon psoriaasi (psoriasis erythrodermica). Noin puolella psoriaatikoista on myös kynsimuutoksia. Joka viidennellä potilaalla on ihosairauden lisäksi niveltulehdus, psoriaasiartriitti. Viime vuosina on yhä enemmän kiinnitetty huomiota psoriaasin liitännäissairauksiin. Sydän- ja verisuonisairauksien ja metabolisen oireyhtymän riskitekijöiden poikkeuksellisen kertymisen lisäksi vaikean psoriaasin on osoitettu olevan itsenäinen riskitekijä sydäninfarktille ja ateroskleroosille (Gelfand ym. 2006, Prodanovich ym. 2009). Elämänlaatumittauksissa vaikeaa psoriaasia sairastavien potilaiden elämänlaatu on ollut selvästi huonompi kuin muulla väestöllä ja verrannollinen jopa syöpäja masennuspotilaiden elämänlaatuun (Rapp ym. 1999). Edistysaskeleet psoriaasin perustutkimuksessa ovat luoneet perustan uusien hoitomuotojen kehittämiselle. Toisaalta tietyllä vaikutusmekanismilla toimivien lääkkeiden hyvä kliininen teho on osaltaan vahvistanut patogeneesiin liitettyjä hypoteeseja. Esimerkiksi biologisiin lääkkeisiin kuuluvien tuumorinekroositekijä alfan () estäjien alun perin oletettua parempi teho on kliinisesti osoittanut tämän sytokiinin keskeisen roolin psoriaasissa, kuten myös monissa reumatologisissa taudeissa. Psoriaasin patogeneesistä Psoriaasin keskeisimmät histologiset piirteet ovat epidermiksen hyperproliferaatio ja poikkeava erilaistuminen, tulehdussolujen kertyminen dermikseen sekä verisuonimuutokset (kuva 1). Psoriaasia on vuoroin pidetty keratinosyyttitautina ja vuoroin (auto)immuuni tautina. Tällä hetkellä ajatellaan, että psoriaa sissa keskeistä on immuunijärjestelmän ja ihoepiteelin muuntunut vuorovaikutus (kuva 2). Psoriaasin kehittymisestä on myös esitetty useita kehitysvaiheita käsittävä malli (Sabat ym. 2007). Edelleenkään ei osata varmasti sanoa, onko primaarinen vika poikkeava immunologinen aktivoituminen vai poikkeava keratinosyyttien aktivoituminen ja jakautuminen. Keratinosyyttien rooli. Psoriaasissa keratinosyyttien proliferaatio on lisääntynyt 1579 Duodecim 2011;127:1579 89
KATSAUS Neutrofiili Lymfosyytti * KUVA 1. Psoriaasin histologia. Histologisesti läiskäpsoriaasille on tyypillistä parakeratoosi (keratinosyyttien tumien säilyminen sarveissolukerroksessa) (valkoinen tähti) ja akantoosi (epidermiksen paksuntuminen), jyväiskerroksen puuttuminen, neutrofiilien kertyminen epidermikseen niin sanotuiksi Munron mikroabsesseiksi (valkoinen nuoli) ja Kogojin mikroabsesseiksi (musta nuoli), epidermiksen reteharjanteiden huomattava venyttyminen (musta tähti), T-lymfosyyttien kertyminen dermikseen (sininen nuoli) sekä angiogeneesiin liittyvä kapillaarien uudismuodostus ja kiemurtelu dermispapilloissa. Kuva: Leila Jeskanen * 1580 10 20-kertaisesti ja solusykli lyhentynyt murto-osaan normaalista. Myös keratinosyyttien kypsyminen ja hilseily ovat muuntuneet. Epidermiksen hyperplasiaa lisää myös keratinosyyttien vähentynyt apoptoosi eli ohjelmoitunut solukuolema. Keratinosyytit pystyvät HLA-luokan II molekyylien avulla toimimaan antigeenien esittelijöinä T-lymfosyyteille. Vaikka keratinosyytit eivät pysty itsenäisesti aktivoimaan T-lymfosyyttejä, ne lisäävät jo aktivoituneiden T-lymfosyyttien antigeenispesifistä immuunivastetta. Keratinosyytit erittävät proinflammatorisia sytokiineja, kuten IL-1:tä, IL-6:ta, :aa, kemokiineja, kuten IL-8:aa, CXCL10:tä ja CCL20:tä, sekä useita antimikrobisia peptidejä, kuten β-defensiiniä, S100A7:ää (psoriasiini) ja katelisidiinia (LL-37). Viimeksi mainituilla on antimikrobiaalisen tehon lisäksi kemotaktisia ja muita immuunivastetta muokkaavia ominaisuuksia. Keratinosyytit ovat myös muiden solujen erittämien sytokiinien vaikutuksen kohteena: T-soluista ja dendriittisoluista peräisin olevista sytokiineista erityisesti interferonit IL-17 ja IL-22 lisäävät keratinosyyttien aktivaatiota ja proliferaatiota. Psoriaasin immunopatologia: pääosassa dendriittisolut ja T-lymfosyytit. Jo 1970-luvulla psoriaasia epäiltiin immunologiseksi taudiksi runsaiden tulehdussolujen vuoksi. Sittemmin tieteellinen näyttö on vahvistanut käsitystä psoriaasista autoimmuunitautina. Hypoteesi psoriaasin immunologisesta etiologiasta tukevat erityisesti ihoon kertyvät T-lym fosyytit ja dendriittisolut sekä näiden erittämät sytokiinit. Psoriaasi on myös parantunut luuydinsiirron jälkeen (Kanamori ym. 2002), ja toisaalta tauti on siirtynyt luuydinsiirron mukana vastaanottajalle (Gardembas- Pain ym. 1990). Lisäksi immuunijärjestelmään kohdistuvat psoriaasin hoidot ovat osoittautuneet tehokkaiksi, ja valtaosa löydetyistä psoriaasin alttius geeneistä liittyy tavalla tai toisella immuunijärjestelmään. Psoriaasiplakin synty alkaa, kun monosyytti-makrofagi-linjaan kuuluva dendriittisolu, joko epidermiksen Langerhansin solu tai dermiksen plasmasytoidi dendriittisolu, tunnistaa antigeenin. Antigeenina voi toimia esimerkiksi keratinosyytin DNA:n ja katelisidiinin (LL37) muodostama kompleksi, jonka plasmasytoidi dendriittisolu tunnistaa. Ihossa ei normaali- T. Mälkönen ja S. Suomela
tilanteessa ole plasmasytoideja dendriittisoluja, mutta niitä tavataan psoriaasin ja ihon herpesinfektioiden lisäksi myös punajäkälässä ja SLE:n ihomuutoksissa (Palatsi ja Hägg 2011). Aktivoitunut dendriittisolu vaeltaa ihosta paikalliseen imusolmukkeeseen, jossa antigeenin esittely naiiville T-solulle käynnistää T-solun aktivaation ja kypsymisen muun muassa Th1- tai Th-17-soluiksi. Samalla T-solut alkavat ilmentää CLA:ta (cutaneus leukocyte antigen), joka mahdollistaa T-solun siirtymisen ihoon. T-solut siirtyvät verenkierrosta ihokudokseen uudissuonien kohdalla dermispapilloissa, joihin ne muodostavat tiiviin soluinfiltraatin. Leukosyyttien vaeltaminen verenkierrosta ihon tulehdusalueelle on tarkoin säädelty prosessi ja keskeinen psoriaasiplakin kehittymisessä (Sabat ym. 2007) (kuva 3). T-solujen siirryttyä verenkierrosta ihoon dendriittisolujen ja muiden antigeeneja esittelevien solujen erittämä interferoni-α (IFN-α) saa aikaan voimakkaan T-solujen uudelleenaktivoitumisen ja proliferaation. Dendriittisolujen, muun muassa psoriaasille ominaisen TIP-dendriittisolun ( and ino produc ing), tuottamat IL-12 ja IL-23 saavat aikaan Th1-ja Th17-solujen proliferaation ja niille tyypillisen sytokiinituotannon (kuvat 2 ja 4) (Nestle ym. 2009a, Roberson ja Bowcock 2010). Verenkierrosta kemokiinivaikutuksen avulla ihoon siirtyvät monosyytit aktivoituvat makrofageiksi ja alkavat erittää huomattavia määriä TNF α:aa, mikä lopulta yhdessä muiden sytokiinien kanssa johtaa täysimittaiseen tulehdukseen. CD4-positiivisia auttaja-t-lymfosyyttejä on eniten dermiksen yläosassa, mutta tappaja- CD8-positiiviset T-lymfosyytit voivat edetä epidermikseen. T-lymfosyyttien sijoittumista ihossa ohjaavat integriinit, esimerkiksi T-solu pystyy liikkumaan dermiksestä epidermikseen T-solun tuottamien α1β1-integriinien reagoidessa tyvikalvon kollageeni IV:n kanssa. Lisäksi keratinosyyttien tuottama IL-8 houkuttelee kemotaktisesti neutrofiilejä ja lymfosyyttejä epidermikseen. T-solujen pysymistä Taulukko 1. Keskeisimmät sytokiinit psoriaasissa yksinkertaistetusti. Sytokiini Tuottajia Pääasiallinen vaikutus Muuta IFN-a IFN-g TNF-a dendriittiset solut, makrofagit T-lymfosyytit, keratinosyytit T-lymfosyytit, makrofagit, dendriittiset solut, syöttösolut, keratinosyytit T-solujen proliferaatio ja aktivaatio keratinosyyttien aktivaatio, ICAM-tuotannon lisääminen keratinosyyteissä ja endoteelisoluissa, Th1-solujen proliferaatio keratinosyyttien aktivaatio, proliferaatio ja sytokiinituotanto, APC-solujen aktivaatio, angiogeneesi IL-1 fibroblastit, keratinosyytit keratinosyyttien proliferaatio ja erilaistuminen, T-solujen aktivaatio IL-6 IL-8 dendriittiset solut, keratinosyytit, T-lymfosyytit, fibroblastit keratinosyytit, makrofagit, syöttösolut, neutrofiilit makrofagien aktivaatio, T-solujen aktivaatio, proliferaatio ja kemotaksis keratinosyyttien proliferaatio, neutrofiilien ja T-solujen migraatio epidermikseen, angiogeneesi IL-12 dendriittiset solut Th1-solujen proliferaatio IL-17 Th17-lymfosyytit keratinosyyttien aktivaatio, proliferaatio ja sytokiinituotanto IL-22 Th17-lymfosyytit, Th22-lymfosyytit keratinosyyttien aktivaatio, proliferaatio ja sytokiinituotanto IL-23 dendriittiset solut Th17- ja Th22 -solujen proliferaatio APC = antigeenia esittelevä solu, ICM = intracellular adhesion molecule T-solujen pääsytokiineja T-solujen pääsytokiineja tarvitaan Th17-solujen maturaatiossa keskeinen Th17-sytokiini keskeinen Th17-sytokiini 1581
KATSAUS Ympäristö, esim. Stressi, trauma Mikrobit Sytokiinit Lääkkeet Geenit, esim. PSORS1 IL23R, IL12B LCE SYNTYVAIHE stressaantuneet keratinosyytit Langerhansin solu Epidermis Dermis DNA-LL-37 komplekseja IL-1α, IL-6 Plasmasytoidi DC Aktivaatio IFN-α Dermaalinen DC IL-1β TGF-β IL-6 Th17 Verisuoni IL-12 Naiivin T-solun Th1 aktivaatio imukudoksessaatgf-β Treg KROONINEN VAIHE β-defensiinejä Neutrofiileja B Akantoosi Antimikrobiset peptidit Kemokiinit Epidermis IL-1β IL-6 Dermaalinen DC IFN-γ Kerotinosyyttien proliferaatio ja aktivaatio IFN-γ IFN-γ IFN-γ, IFN-α IL-12 IL-23 ino Kemokiineja TIP- DC IL-23 IL-22 IL-17 Dermis Verisuoni 1582 T. Mälkönen ja S. Suomela
KUVA 2. Hypoteesi psoriaasin patogeneesistä. Ympäristötekijät saavat aikaan psoraasin kehittymisen geneettisesti alttiille henkilölle. Psoriaasiläiskän syntyvaiheessa A) stressaantuneet tai ärsyyntyneet keratinosyytit vapauttavat solun omaa DNA:ta, joka muodostaa kompleksin antimikrobisen peptidin, katelisidiini LL-37:n, kanssa. Nämä kompleksit aktivoivat plasmasytoidin dendriittisolun, jonka erittämä IFN-a yhdessä keratinosyyttien tuottamien sytokiinien (IL-1b, IL-6, TNF-a) kanssa aktivoi dermaalisen dendriittisolun. Se kulkeutuu paikalliseen imusolmukkeeseen, jossa se aktivoi naiiveja auttaja-t-soluja. Esiteltävän, toistaiseksi tuntemattoman antigeenin (elimistön oma tai esim. mikrobin rakenne) lisäksi T-solun ja dendriittisen solun interaktiossa tarvitaan useita muita stimulaatiota vahvistavia signaaleja. T-solut erilaistuvat sytokiinien ohjaamina edelleen Th1- tai Th17-tyypin auttajasoluiksi tai immuunivastetta sääteleviksi ja vaimentaviksi säätelijä-tsoluiksi. Erilaistuneet T-solut siirtyvät spesifisen pintamarkkerin ohjaamina verenkiertoon ja edelleen ihoon. Kroonisessa vaiheessa B) Th1- ja Th17-solut siirtyvät verenkierrosta dermikseen. Dendriittisolujen ja muiden antigeeneja esittelevien solujen erittämä interferoni-a (IFN-a) saa aikaan voimakkaan T-solujen uudelleenaktivoitumisen. Dendriittisolujen, muun muassa TIP-dendriittisolun, tuottamat IL-12 ja IL-23 saavat aikaan Th1- ja Th17-solujen proliferaation. TIP-dendriittisolujen tuottamat ino, IL-23 ja TNF-a vaikuttavat myös keratinosyytteihin. Th1-sytokiinit (IFN-g, TNF-a, IL-2) aktivoivat dermaalista dendriittisolua sekä keratinosyyttejä, jotka puolestaan omien sytokiiniensa välityksellä aktivoivat dendriittisolua. Th17-solujen tuottamat sytokiinit IL-17 ja IL-22 vaikuttavat keratinosyytteihin lisäämällä antimikrobisten peptidien ja kemokiinien tuottoa sekä aiheuttamalla proliferaatiota ja akantoosia. Keratinosyyttien tuottamat kemokiinit puolestaan houkuttelevat epidermikseen neutrofiilejä, ja defensiinit lisäävät valkosolujen kemo taksista. Kaiken kaikkiaan inflammatoriset solut aiheuttavat keratinosyyttien aktivoitumista ja proliferaatiota ja keratinosyytit puolestaan voimistavat ja ylläpitävät kroonista tulehdusta. (Muokattu Nestle ym. 2009b ja Roberson ym. 2010 mukaan). DC = dendriittinen solu, IL = interleukiini, Th = T-auttajasolu, TNF = tuumorinekroositekijä, IFN = interferoni, Treg = säätelevä (regulaatoorinen) T-solu, TIP = TNF-a:aa ja indusoituvaa typpioksidia erittävä dendriittinen solu, ino = indusoituva typpioksidi. epidermiksessä puolestaan edistää lymfosyytin LFA:n (lymphocyte function associated protein) ja keratinosyyttien ICAM-1:n (intercellular adhesion molecule 1) välinen vuorovaikutus. Sytokiinit viestinviejinä. Sytokiineilla on keskeinen asema psoriaasissa. Taudin kannalta keskeiset solutyypit T solut, dendriittisolut ja keratinosyytit kommunikoivat monitahoisella sytokiinien verkostolla (taulukko 1). Oleellisimpina syto kiineina on perinteisesti pidetty IFN-α:aa, IFN-g:aa ja :aa (Nestle ym. 2009a). :n keskeistä roolia psoriaasissa tukeekin :n estäjien tehokkuus vaikean psoriaasin hoidossa. Viime vuosien tutkimuksessa erityisesti IL-23-reitti ja Th17-solut ovat saaneet paljon huomiota (taulukko 1, kuvat 2 ja 4). Th1-solujen proliferaatioon tarvitaan IL-12:n vaikutusta ja Th17-solujen sekä hiljattain löydettyjen Th22-solujen (Harper ym. 2009, Nograles ym. 2009) proliferaatioon puolestaan IL-23:n läsnäoloa (kuva 4). Toisin kuin IL-12, IL-23 on lisääntynyt psoriaasi-ihossa (Lee ym. 2004). Geneettisistä syistä psoriaatikot saattavat tuottaa normaalia suurempia määriä IL-23:a, ja IL-23:n ja IL-12:n yhteiseen osaan sitoutuva vasta-aine ustekinumabi onkin tehokas psoriaasilääke (Papp ym. 2008). Th17-solujen tuottamat IL-17 ja IL-22 pystyvät aiheuttamaan keratinosyyteissä tyypillisiä psoriaasimuutoksia (kuva 2). INF-α:n, INF-g:n ja interleukiinien 12, 23 ja 22 vaikutus välittyy JAK-STAT-reitin ( Janus kinases and signal transducers and activators of transcription) kautta ja :n vaikutus NF-κB-reitin välityksellä (Nestle ym. 2009a). On mahdollista, että tulevaisuudessa psoriaasin täsmähoidot kohdistuvat näiden signaalireittien molekyyleihin. Angiogeneesi. Inflammaation ja keratinosyyttien hyperproliferaation lisäksi psoriaasia luonnehtii lisääntynyt verisuonimuodostus. Dermispapillojen verisuonet ovat tavanomaista kiemurtelevampia ja pinnallisempia, minkä vuoksi psoriaasileesiot hangattuna vuotavat herkästi verta. Vaskulaarista endoteelistä kasvutekijää (VEGF) sekä angiopoietiinia pidetään tärkeimpinä verisuonimuutosten aiheuttajina. 1583
KATSAUS Verisuonen luumen Valkosolu CLA E-selektiini Kemokiinit Proteoglykaani LFA ICAM Endoteelisolu 1. Kieriminen: selektiinit 2. Aktivaatio: kemokiinit, integriinit 3. Adheesio: integriinit 4. Migraatio: integriinit KUVA 3. Leukosyyttien siirtyminen verenkierrosta ihoon. Kyseessä on dynaaminen prosessi, joka edellyttää monia ligandi-reseptori-interaktioita. Vain osa interaktioista on esitetty. Leukosyytti kierii verisuonen luumenissa ja on kontaktissa verisuonen endoteelisolun pinnan kanssa. Tätä vaihetta ohjaa endoteelisolun pinnalla olevat selektiiniperheen adheesiomolekyylit, joista endoteelin E-selektiinin ja lymfosyytin CLA:n välinen interaktio on keskeinen. Myös kemokiinit (erityisesti CCL27) liittyneinä endoteelisolujen proteoglykaaneihin ovat oleellisia migraation aktivoitumisvaiheessa. Adheesiovaihe riippuu integriiniperheen adheesiomolekyyleistä. Näistä lymfosyytin LFA1:n ja endoteelisolun ICAM-1:n välinen vuorovaikutus on tärkein. Proinflammatoriset sytokiinit interferoni 1 ja IL-1 lisäävät huomattavasti ICAM-1:n tuotantoa. Integriinit ohjaavat diapedeesia eli leukosyyttien siirtymistä kudokseen endoteeliseinämän läpi. CLA = cutaneus lymphocyte antigen, LFA1 = lymphocyte function associated protein, ICAM = intercellular adhesion molecule 1. 1584 Onko psoriaasiantigeenia olemassa? Psoriaasin laukaisevaa tai sitä ylläpitävää spesifistä antigeenia tai autoantigeenia ei ole löytynyt. Streptokokkiangiina pisarapsoriaasin laukaisijana on tuttu ilmiö mielenkiintoista kyllä, muut streptokokkitaudit eivät puhkaise psoriaasia. On esitetty, että psoriaasissa T-solujen stimulaatio on aluksi bakteerin superantigeenin laukaisema ja krooninen tauti syntyy tavallisten antigeenien aiheuttamasta T-soluaktivaatiosta ja oligoklonaalisesta lisääntymisestä. Streptokokin seinämän peptidoglykaanilla ja M-proteiinilla on huomattavaa sekvenssihomologiaa keratiinien 16 ja 17 kanssa, ja molemmat ensin mainitut sitoutuvat HLA-Cw6:n proteiinituotteeseen ( Johnston ym. 2004). Infektion tai ihotrauman seurauksena keratinosyyttien erittämä antimikrobinen peptidi, katelisidiini (LL37), sitoutuu omaan DNA:han tai RNA:han ja pystyy aktivoimaan plasmasytoidin dendriittisolun Tollin kaltaisten reseptorien 7 ja 9 (TLR7, TLR9) avulla (Lande ym. 2007). Täten elimistön oma DNA/RNA voidaan tulkita proinflammatoriseksi ärsykkeeksi, mikä johtaa immunologisen toleranssin murtumiseen ja autoimmunisaatioon. Myös pelkkä DNA:n paljastuminen ihohaavassa voi aktivoida plasmasytoidien dendriittisolujen interferonituotannon (Gregorio ym. 2010). Imikimodi-lääke on TLR7- agonisti, jonka psoriaasia aktivoiva vaikutus voi selittyä dendriittisolun aktivoitumisen kautta (Lande ja Gilliet 2010). Psoriaasin perinnöllisyys ja alttiusgeenit Geneettiset tekijät vaikuttavat erityisen voimakkaasti psoriaasin puhkeamiseen niin sanotussa tyypin I psoriaasissa, johon sairastutaan alle 40-vuotiaana. Tähän liittyy vaikea psoriaasi ja nivelsairaus useammin kuin myöhemmällä iällä puhkeavaan tyypin II psoriaasiin (Gudjonsson ym. 2002). Tyypin I psoriaasia sairastavan ensimmäisen asteen sukulaisilla on kymmenkertainen ja tyypin II psoriaasia sairastavan lähisukulaisilla 1 2-kertainen todennäköisyys sairastua psoriaasiin verrattuna T. Mälkönen ja S. Suomela
IL-12 INF-γ IFN-γ IL-2 IL-12 Th1-solu Naiivi T-solu IL-6 IL-1 IL-6 Th17-solu IL-23 IL-23 IL-17A IL-17F IL-21 IL-22 IL-22 Th22-solu KUVA 4. Th-lymfosyyttien erilaistuminen ja sytokiinituotanto. Dendriittisten solujen erittämä IL-12 on välttämätön Th1-solujen proliferaatiolle ja IL-23 puolestaan Th17- ja Th22-solujen proliferaatiolle. IL-23, mutta ei IL-12, on lisääntynyt psoriaasi-ihossa. TNF-a:n lisäksi tärkeimpiä näiden solujen tuottamia sytokiineja ovat IL-17 ja IL-22. IL-12:n ja IL-23:n estävällä yhteisellä vasta-aineella voidaan estää kaikkien Th-solujen proliferaatio. Th = T-auttajasolu, IL = interleukiini. muuhun väestöön (Elder ym. 2001). Psoriaasin puhkeamiseen ja pahenemiseen liittyviä ympäristötekijöitä ovat esimerkiksi ihotrauma, infektiot (erityisesti nielun streptokokkiinfektio, HIV ja hammasinfektiot) ja lääkkeet (mm. litium, klorokiini, interferonit ja imikimodi). Elämäntapoihin kytkeytyviä tekijöitä, jotka vaikuttavat psoriaasiin, ovat alkoholin suurkulutus, tupakointi ja stressi. HLA-Cw6. Monitekijäisen taudin geenien identifiointi on haastavaa. Jo 1970-luvulla suomalaiset osoittivat ensimmäisenä psoriaasin vahvan assosiaation HLA-C-geenin (human leukocyte antigen) Cw6-alleeliin (Tiilikainen ym. 1980). Pohjoiseurooppalaisista psoriaatikoista noin puolella on tämä geenialleeli. Koska HLA-molekyylit osallistuvat antigeenien esittelyyn, niiden on ajateltu olevan osallisia autoimmuunitautien synnyssä. HLA-Cw6- alueen assosiaatio pätee voimakkaimmin pisarapsoriaasiin, joka usein puhkeaa sairastetun streptokokkitonsilliitin jälkeen ja heikoimmin palmoplantaaripustuloosiin (Asumalahti ym. 2003). Pelkkä HLA-Cw6-kantajuus ei kuitenkaan yksinään riitä psoriaasin puhkeamiseen, sillä vain noin 10 % geenialleelin kantajista sairastuu psoriaasiin (Elder ym. 1994). Geenitutkimusta ei nykyisellään hyödynnetäkään diagnostiikassa, vaan tutkimuskäytössä sen avulla pyritään ymmärtämään, miksi psoriaasi puhkeaa, kuka on vaarassa sairastua vaikeaan psoriaasiin ja kuka hyötyisi juuri tietyntyyppisestä lääkityksestä. Tarkoituksena on myös kehittää tämän tiedon pohjalta uusia, turvallisempia ja tehokkaampia täsmälääkkeitä psoriaasin hoitoon. Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset. 2000-luvulla yleinen geeniteknologian kehitys on luonut mahdollisuuden genominlaajuisiin assosiaatiotutkimuksiin (GWAS). Näillä pystytään genotyypittämään 100 000 1 000 000 yhden emäksen muunnosta (SNP, single nucleo tide polymorfism) tuhansilta ihmisiltä. Myös GWAS-tutkimuksissa vahvin assosiaatio on osoitettu HLA-Cw*0602-alleelin ja pso riaasin välillä. GWAS-tutkimuksissa on saatu lisänäyttöä myös muista psoriaasin alttius geeneistä (taulukko 2) (Roberson ja 1585
KATSAUS Taulukko 2. Psoriaasin alttiusgeenejä. Geenin funktionaalinen luokka Kromosomi Geeni tai lokus Tehtävä tai rooli Muut tautiassosiaatiot Inflammaatioon liittyvä Epidermikseen liittyvä 6p21 HLA-C 5q33 IL12B IL-12/23-reitti,T-solujen erilaistuminen 1p31 IL23R IL-12/23-reitti, T-solujen erilaistuminen 12q13 IL23A IL-12/23-reitti, T-solujen erilaistuminen Crohnin tauti, nivel psoriaasi, astma, MS-tauti, atopia Crohnin tauti, nivelpso riaasi, selkärankareuma 6q23 TNFAIP3 TNF-a- ja NF-kB-reitti nivelpsoriaasi, nivelreuma, SLE, tyypin I DM 5q33 TNIP1 TNF-a- ja NF-kB-reitti 8p23 b-defensiini immuunisolujen attraktio, keratinosyyttien proliferaatio Crohnin tauti 5q31 IL4/IL13 T-solujen erilaistuminen Crohnin tauti, nivelpso riaasi, astma, atopia 20q13 ZNF313 Ubikitinylaatio, T-soluaktivaatio 6p21 korneodesmosiini normaali hilseily 6p21 CCHCR1 keratinosyyttien proli feraatio 1q21 LCE3B/C sarveistunut suojakerros SLE = systeeminen lupus erythematosus, DM = diabetes mellitus, MS = multippeliskleroosi 1586 Bowcock 2010, Genetic Analysis of Psoriasis and the Wellcom Trust Case Consortium 2, Strange ym. 2010). Kaksi uusinta GWAStutkimusta (yhteensä 10 934 psoriaatikkoa ja 18 586 verrokkia) ovat osoittaneet tulehdusvasteisiin liittyvän ERAP1:n (endoplasmic reticulum aminopeptidase 1) assosioituvan psoriaasiin useissa väes töissä mutta vain HLA-Cw*0602-alleelin kantajilla tyypin I psoriaasissa (Strange ym. 2010, Sun ym. 2010). Muut inflammaatioon liittyvät alttiusgeenit. IL-23-reitillä on useita geenejä, joiden polymorfia assosioituu psoriaasiriskiin. Näitä ovat polymorfiat IL-12B-geenissä (koodaa IL-12:n ja IL-23:n yhteistä p40-osaa), IL-23:n reseptorin IL23R-geenissä sekä IL23A-geenissä (koodaa vain IL-23:ssa esiintyvää p19-alaosaa) (Nair ym. 2009). Nämä havainnot ovat sopusoinnussa viimeaikaisten immunopatogeneettisten tutkimustulosten kanssa. - ja NF-κB-reitillä vaikuttavien geenien TNFAIP3 (-induced protein 1) ja TNIP1 (TNFAIP3-interacting protein 1) NF-κB-signaalia voimistavat variantit sekä ZNF313-geenin (zinc-finger protein 313) variantit assosioituvat myös psoriaasiin (Nair ym. 2009). Luontaiseen immuniteettiin kuuluvan antimikrobiaalisen peptidin, β-defensiinin, geeni ilmentyy 2 12 geenikopiota sisältävänä klusterina. Psoriaatikoilla β-defensiinigeenikopioiden lukumäärä on suurempi kuin verrokkiväestöllä (Hollox ym. 2008). Psoriaasissa keratinosyyttien tuottama β-defensiini houkuttelee tulehduspaikalle T-soluja ja dendriittisoluja sekä lisää keratinosyyttien omaa proliferaatiota ja kemokiinituotantoa. Tämä vaikuttaa keskeisesti psoriaasiplakin pysyvyyteen. β-defensiinien, luonnon omien antibioottien, lisääntyminen sopii kliiniseen ha- T. Mälkönen ja S. Suomela
vaintoon, jonka mukaan psoriaasileesiot eivät helposti infektoidu. Ihon läpäisyesteeseen liittyvät alttiusgeenit. Myös ihon läpäisyesteeseen ja epidermikseen liittyviä alttiusgeenejä on löydetty. EDCgeeni alue (epidermal differentiation complex, epidermiksen erilaistumiseen liittyvä kompleksi) sisältää useita geenejä, joiden proteiinituotteiden ilmentyminen on muuntunut psoriaasissa. LCE3B- ja LCE3C-geeneissä (late cornified envelope protein, sarveiskerroksen proteiini) tapahtunut deleetio assosioituu psoriaasiin (Zhang ym. 2009). Arvellaan, että deleetio johtaa ihon keratinosyyttien erilaistumisen häiriöön. Lisäksi kromosomissa 6p21 sijaitsee tiukassa kytkentä epä tasapainossa HLA-Cw6:n kanssa kaksi epidermikseen liitettyä geeniä, CCHCR1 (Tiala ym. 2008, Suomela ym. 2009) ja korneodesmosiini (Simon ym. 2008). Näiden geenien ilmentyminen on muuntunut psoriaasileesion keratinosyyteissä. Mielenkiintoista on, että ihon läpäisyesteen vaurio liittyy erityisesti toiseen tulehdukselliseen ihosairauteen, atooppisen ekseemaan, jossa sarveiskerroksen filaggriini-geenin mutaatio altistaa atooppiselle ekseemalle (Sandilands 2009). Yhteys muihin autoimmuunisairauksiin. Osa psoriaasin alttiusgeeneistä liittyy myös muihin autoimmuunitauteihin (taulukko 2). Samat IL23R-geenin psoriaasin suhteen epäilyttävät variantit liittyvät myös Crohnin tautiin, nivelpsoriaasiin ja selkärankareumaan. NF-kB-reitin TNFAIP3 taas assosioituu muun muassa nivelreumaan ja systeemiseen lupukseen, mutta alttiusvariantit ovat toiset kuin psoriaasissa. Tämä voi kuvastaa epäspesifisempää, yleistä immuunijärjestelmän aktivoitumista. Hiirimallit patogeneesiä mallintamassa Luontaisesti psoriaasia esiintyy vain ihmisellä. Kokeellisissa hiirimalleissa on vaikutettu keratinosyyttien, endoteelisolujen tai leukosyyttien kasvutekijöihin, transkriptiotekijöihin tai epidermiksen matriksin proteiineihin. Huomattavaa on, että osassa malleista on kyetty aikaansaamaan psoriaasiin liitettyjä muutoksia vaikuttamalla ainoastaan keratinosyytteihin ( JunB/c- Jun-knock-out-hiiri, Stat3-siirtogeeninen hiiri). Hiiren ja ihmisen ihon ja immunologian poikkeavuuksien vuoksi ksenotrans plantaatio eli psoriaasipotilaan ihon siirtäminen immunosuppressoituun hiireen on tarjonnut monen mielestä parhaan mallin tutkia ihmisen psoriaasia hiiressä (Gudjonsson ym. 2007). Ideaalista hiirimallia ei kuitenkaan vielä ole. Lopuksi YDINASIAT 88Psoriaasin patogeneesissä keskeistä on keratinosyyttien häiriintynyt proliferaatio ja erilaistuminen sekä toisaalta krooninen T-lymfosyyttivoittoinen tulehdus. 88Psoriaasin kannalta tärkeimmät solutyypit keratinosyytit, T-lymfosyytit ja ihon dendriittisolut erittävät kaikki sytokiineja, joiden yhteisvaikutuksesta psoriaasiläiskä syntyy ja tulehdus kroonistuu. 88Th17-solut ja niiden tuottamat sytokiinit ovat osoittautuneet keskeisiksi psoriaasin immunopatologiassa. 8 8 Psoriaasin tärkein alttiusgeeni, HLA-Cw6, on yli puolella kaikista psoriaatikoista ja se assosioituu erityisesti nuorena puhkeavaan psoriaasiin. Psoriaasi on T-soluvälitteisten tulehduksellisten sairauksien prototyyppi, jolle on luonteenomaista antigeenia esittelevien solujen ja Th-solujen aktivoituminen. Inflammatoriset sytokiinit ovat lisääntyneet ihon lisäksi verenkierrossa, ja siten psoriaasiin liittyvä krooninen tulehdus edesauttaa metabolisen oireyhtymän sairauksien kehittymistä. Toisaalta liha vuuteen, diabetekseen ja ateroskleroosiin liittyvä inflammaatio voi puolestaan vaikuttaa psoriaasin puhkeamiseen tai vaikeusasteeseen (Davidovici ym. 2010). Nykykäsityksen mukaan psoriaasitulehduksen tehokas hoito voi 1587
KATSAUS vaikuttaa suotuisasti sen liitännäissairauksien hoitoon. Nivelreumassa on jo osoitettukin, että TNF-estäjähoitoa saavilla potilailla sydäntautiriski on pienempi kuin niillä, jotka eivät saa biologista hoitoa (Dixon ym. 2007). Psoriaasin geeni- ja immunologinen tutkimus on ollut vilkasta, ja perustutkimuksen havainnot on pystytty nopeastikin hyödyntämään uusina lääkkeinä. Kliinisessä käytössä olevien TNF-estäjien ja IL-12/23-vasta-aineen lisäksi tutkimukset IL-17- ja IL-23-vasta-aineilla sekä JAK-estäjällä ovat jo käynnissä. Kaiken kaikkiaan psoriaasin patogeneesin tutkimus on tuottanut arvokasta tietoa yleisistä immunologian lainalaisuuksista ja antanut viitteitä muidenkin tulehduksellisten sairauksien patogeneesistä. TARJA MÄLKÖNEN, LT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäri SARI SUOMELA, LT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäri HUS Iho- ja allergiasairaala PL 160, 00029 HUS SIDONNAISUUDET Tarja Mälkönen: Asiantuntijapalkkio (Abbot, Janssen, MSD) Sari Suomela: Apuraha (Suomen Akatemia), osakeomistus (Oriola), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (MSD, Pfizer, Abbot, Janssen, Merck-Serono) Summary What do we know about pathogenesis of psoriasis? Psoriasis has been considered as a disease of the keratinocytes, or an autoimmune disease. According to the current view, altered interaction of the immune system with epithelial cells and mediators of the skin is essential in psoriasis. In genetically predisposed subjects, psoriasis may appear as a result of external factors, but no antigen or autoantigen triggering the inflammation has been identified. Genetic factors have a particularly strong effect in the so-called type I psoriasis. During the last few years, genome research has revealed a number of new susceptibility genes for psoriasis. 1588 T. Mälkönen ja S. Suomela
KIRJALLISUUTTA Asumalahti K, Ameen M, Suomela S, ym. Genetic analysis of PSORS1 distinguishes guttate psoriasis and palmoplantar pustulosis. J Invest Dermatol 2003;120:627 32. Davidovici BB, Sattar N, Jörg PC, ym. Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. J Invest Dermatol 2010;130:1785 96. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, ym. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905 12. Elder JT, Nair RP, Voorhees JJ. Epidemiology and the genetics of psoriasis. J Invest Dermatol 1994;102:24S 27S. Elder JT, Nair RP, Henseler T, ym. The genetics of psoriasis 2001: the odyssey continues. Arch Dermatol 2001;137:1447 54. Elder JT, Bruce AT, Gudjonsson JE, ym. Molecular dissection of psoriasis: integrating genetics and biology. J Invest Dermatol 2010;130:1213 26. Gardembas-Pain M, Ifrah N, Foussard C, Boasson M, Saint Andre JP, Verret JL. Psoriasis after allogeneic bone marrow transplantation. Arch Dermatol 1990;126:1523. Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB, ym. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA 2006;296:1735 41. Gregorio J, Meller S, Conrad C, ym. Plasmacytoid dendritic cells sense skin injury and promote wound healing through type I interferons. J Exp Med 2010;207:2921 30. Gudjonsson JE, Johnston A, Dyson M, Valdimarsson H, Elder JT. Mouse models of psoriasis. J Invest Dermatol 2007;127:1292 308. Harper EG, Guo C, Rizzo H, ym. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implications for psoriasis pathogenesis. J Invest Dermatol 2009;129:2175 83. Hollox EJ, Huffmeir O, Zeeuwen PL, ym. Psoriasis is associated with increased b-defensin genomic copy number. Nat Genet 2008;40:23 5. Johnston A, Gudjonsson JE, Sigmundsdottir H, Love TJ, Valdimarsson H. Peri pheral blood T cell responses to keratin peptides that share sequences with strepto coccal M proteins are largely restricted to skin-homing CD8+ T cells. Clin Exp Immunol 2004;138:83 93. Kanamori H, Tanaka M, Kawaguchi H, ym. Resolution of psoriasis following allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: case report and review of literature. Am J Hematol 2002;71:41 4. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, ym. Plasmacytoid dendritic cells sense self-dna coupled with antimicrobial peptide. Nature 2007;449:564 9. Lande R, Gilliet M. Plasmacytoid dendritic cells: key players in the initiation and regulation of immune responses. Ann N Y Acad Sci 2010;1183:89 103. Lee E, Trepicchio WL, Oestreicher JL, ym. Increased expression of interleukin 23p19 and p40 in lesional skin of psoriasis vulgaris. J Exp Med 2004;199:125 30. Nair RP, Duffin KC, Helms C, ym. Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways. Nat Genet 2009;41:199 204. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009(a);361:496 509. Nestle FO, Di Meglio P, Qin J-Z, Nickoloff BJ. Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol 2009(b);9:679 91. Nograles KE, Zaba LC, Shemer A, ym. IL- 22-producing T22 T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing T(H)17 T cells. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1244 52. Palatsi R, Hägg P. Ihon mikrobipuolustus: heikko atopiassa ja vahva psoriaasissa. Duodecim 2011;127:127 34. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, ym. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet 2008;371:1675 84. Prodanovich S, Kirsner RS, Kravetz JD, Ma F, Martinez L, Federman DG. Association of psoriasis with coronary artery, cerebrovascular, and peripheral vascular diseases and mortality. Arch Dermatol 2009;145:700 3. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB Jr, Reboussin DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol 1999;41:401 7. Roberson ED, Bowcock AM. Psoriasis genetics: breaking the barrier. Trends Genet 2010;26:415 23. Sabat R, Philipp S, Höflich C. Immunopathogenesis of psoriasis. Exp Dermatol 2007;16:779 98. Sandilands A, Sutherland C, Irvine AD, McLean WH. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease. J Cell Sci 2009;122:1285 94. Simon M, Tazi-Ahnini R, Jonca N, Caubet C, Cork MJ, Serre G. Alterations in the desquamation-related proteolytic cleavage of corneodesmosin and the other corneodesmosomal proteins in psoriatic lesional epidermis. Br J Dermatol 2008;159:77 85. Strange A, Capon F, ym. A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and and the interaction between HLA-C and ERAP1. Nat Genet 2010;42:985 90. Sun LD, Cheng H, Wang ZX, ym. Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population. Nat Genet 2010;42;1005 9. Suomela S, Elomaa O, Skoog T, ym. CCHCR1 is up-regulated in skin cancer and associated with EGFR expression. PLoS One 2009;24:e6030. Tiala I, Wakkinen J, Suomela S, ym. The PSORS1 locus gene CCHCR1 affects keratinocyte proliferation in transgenic mice. Hum Mol Genet 2008;17:1043 51. Tiilikainen A, Lassus A, Karvonen J, Vartiainen P, Julin M. Psoriasis and HLA-Cw6. Br J Dermatol 1980;102:179 84. Zhang XJ, Huang W, Yang S, ym. Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21. Nat Genet 2009;41:205 10. 1589