4337 Katsausartikkeli ja sen diagnostiikka ERKKI SAVILAHTI IRMA JÄRVELÄ esiintyy noin puolella maapallon väestöstä ja joka kuudennella aikuisella suomalaisella. Se on yleisin vatsavaivoja aiheuttava perinnöllinen ominaisuus. Laktoosin imeytymishäiriöön liittyvä geenimuutos on äskettäin tunnistettu suomalaisperheistä kerätyn aineiston pohjalta. Muutos johtaa laktaasientsyymin säilymiseen suolessa läpi elämän. Tutkimustulos mahdollistaa potilaiden genotyypin määrittämisen pienestä EDTA-verinäytteestä. Tutkimus on helpompi kuin aiempi rasituskoe, mutta tuloksen merkityksen arvioiminen vatsavaivojen syiden selvittelyssä on edelleen haasteellista. Maidon aiheuttamat suolioireet, ilmavaivat, kivut ja ripuli yhdistetään yleensä maitosokeriin, laktoosiin, ja oireista käytetään nimitystä laktoosi-intoleranssi (taulukko 1). Vaivojen yleisyys väestössä liittynee enemmän maidon käytön määrään kuin laktoosin imeytymishäiriön yleisyyteen. Suomessa maidon käyttö on runsasta. Tutkituista väestöistä jopa 30 % tunsi saavansa oireita maidosta, mutta vain puolella heistä todettiin laktoosin imeytymishäiriö (1,2). Etelä- Italiassa, jossa laktoosin imeytymishäiriö on yleinen (67 %:lla), vain pieni osa yksilöistä, joilla on laktoosin imeytymishäiriö, tuntee saavansa maidosta oireita (3). LAKTOOSIN HAJOAMINEN JA IMEYTYMINEN Laktoosi (glukoosi-1-4β-galaktoosi) esiintyy yksinomaan imeväisten maidossa. Se on imevän poikasen tärkeä energianlähde. Ihmisen maidon laktoosipitoisuus on imeväisten suurin ja rasvapitoisuus vastaavasti pienin. Taulukko 1 Laktoosin käyttöön liittyvät käsitteet. Laktoosi-(maito)intoleranssi (malabsorptio) Selektiivinen laktaasinpuutos Synnynnäinen laktaasinpuutos Hankinnainen laktaasinpuutos Jotta laktoosia voidaan käyttää hyväksi, se täytyy pilkkoa glukoosiksi ja galaktoosiksi. Hajottamiseen erikoistunut entsyymi, laktaasi, on suolen epiteelisolujen syntetisoima molekyyli, joka kiinnittyy pienellä kan- Hankinnainen laktaasinpuutos on yleisin vatsavaivojen syy, ja siihen liittyy tunnettu perimän muutos. nalla epiteelisoluun. Suurin osa molekyylistä ulottuu suolen luumeniin. Sen kärkiosassa on laktoosia hajottava alue. Lähellä epiteelisolua sijaitseva entsyymin osa hajottaa kasvien juurien beetaglykosideja (floritsiineja). Entsyymin virallinen nimi onkin laktaasifloritsiinihydrolaasi (4). Entsyymin aktiivisuus on suurin jejunumin alussa, ja se häviää ohutsuolen loppupäähän mennessä (4). Laktoosin hajoamisesta syntyneen Laktoosi (maito) aiheuttaa oireita: vatsakipuja, ilmavaivoja, ripulia. Laktoosin imeytymättömyys: todetaan imeytymiskokeilla tai ulosteen sokeri- (laktoosi)pitoisuudella tai epäsuorasti hengityskokeilla. Ohutsuolen laktaasientsyymin aktiivisuus pienentynyt: alle 20 U/gprot ja laktaasi/sakkaraasisuhde < 0,3. Harvinainen autosomissa peittyvästi periytyvä tauti. Oireet alkavat heti maitoruokinnan alettua. Laktaasientsyymin aktiviivisuuden heikkeneminen noin 10 %:iin imeväiskauden loppuessa. Imeväisten luontainen ominaisuus.
4338 S UOMEN L ÄÄKÄRILEHTI 43/2002 VSK 57 glukoosin ja galaktoosin kuljettaa epiteelisolujen aktiivinen yhteinen kuljetusjärjestelmä. Maksa muuttaa galaktoosin nopeasti glukoosiksi. Verenkiertoon joutuva galaktoosimäärä on vähäinen, ja huomattava osa siitä erittyy virtsaan, koska sitä ei kuljeteta munuaistubuluksista takaisin. Runsas laktoosin nauttiminen lisää veren glukoosia ja pienessä määrin galaktoosia. OIREIDEN SYNTY LAKTOOSIN IMEYTYMISHÄIRIÖSSÄ Jos laktaasientsyymin aktiivisuus on heikko, laktoosi ei imeydy kokonaisena terveen suolen kautta. Pieni määrä laktoosia voi kuitenkin läpäistä vaurioituneen limakalvon, esimerkiksi keliakiassa. Hankinnaisessa laktaasinpuutoksessa on aina entsyymiaktiivisuutta jäljellä yli 10 % vauvaiän tasosta, ja kohtalainen määrä laktoosia pystytään pilkkomaan. Alle 5 grammaa laktoosia vuorokaudessa tuskin aiheuttaa oireita henkilölle, jolla on hankinnainen laktaasinpuutos (5,6), ja hapanmaitotuotteissa siedettävä laktoosimäärä on suurempikin. Kun nautitaan hajottamiskyvyn ylittävä määrä laktoosia, hajoamaton laktoosi sitoo suolen luumeniin osmoottisesti vettä ja suolen maitiaisnesteen eli kyyluksen määrä kasvaa, mikä nopeuttaa suolen motoriikkaa. Seurauksena on runsaan vesi- ja laktoosimäärän kertyminen paksusuoleen. Vastasyntyneellä suolen bakteerikannat ovat kehittymättömät, joten harvinainen synnynnäinen laktaasinpuutos ilmenee puhtaana osmoottisena ripulina. Vauvaiällä ripuli onkin laktaasinpuutoksen keskeinen oire. Myöhemmällä iällä valtava paksusuolen bakteeristo käyttää sinne kulkeutuvan laktoosin energiakseen vapauttaen kaasuja, hiilidioksidia ja vetyä. Vedystä tietyt bakteerit muodostavat edelleen metaania ja lyhytketjuisia rasvahappoja, jotka imeytyvät paksusuolesta ja tulevat siten isännän hyväksi. Kaasuista syntyvät aikuisiän laktoosin imeytymishäiriön tyypillisimmät oireet, suolen venytyksestä aiheutuva kipu, suolen kurina ja ilmavaivat. LAKTAASIENTSYYMIN PUUTOKSET Laktaasin synnynnäinen puutos on Äskettäin tunnistettu laktoosin imeytymishäiriöön liittyvä DNA:n rakenne on sama kaikkialla maailmassa, koska se on normaali tila. harvinainen ja suurin osa siitä kärsivistä potilaista on kuvattu Suomesta (7). Runsas osmoottinen ripuli alkaa heti maitoruokinnan alettua ja on niin vaikea, että vauvat eivät pysty kasvamaan hyvästä ruokahalustaan huolimatta. Näitä vauvoja syntyy Suomessa harvemmin kuin yksi vuodessa. Hankinnainen laktaasinpuutos syntyy kaikilla imeväisillä siinä iässä, kun poikaset pystyvät käyttämään muita ravinnonlähteitä kuin maitoa hyväkseen. Emon maito tarvitaan seuraavalle poikueelle ja laktaasin häviäminen häätää vanhemman poikueen rinnoilta. Entsyymin aktiivisuus heikkenee noin kymmenenteen osaan (4). Havainto, että osa aikuisista ihmisistä ei pysty pilkkomaan laktoosia, tehtiin kuitenkin vasta 40 vuotta sitten, kun ihmisen laktaasientsyymipitoisutta onnistuttiin mittaamaan suolen koepaloista (8). Aikuisiän laktaasinpuutoksen esiintymistiheys vaihtelee suuresti väestöissä ja entsyymiaktiivisuuden heikkeneminen tapahtuu eri iässä (9). Laktaasin aktiivisuuden säilyminen on yleisintä pohjoisen valkoisessa väestössä, tanskalaisilla ja ruotsalaisilla 99 %, suomalaisilla 83 % (10). Se vähenee Euroopassa kohti Välimerta (Etelä-Italiassa 33 %). Aasialaisissa väestöissä laktaasin aktiivisuus ei säily käytännössä lainkaan eikä myöskään afrikkalaisissa väestöissä joitain karjaa kasvattavia heimoja lukuun ottamatta. Aasialaisilla ja afrikkalaisilla entsyymiaktiivisuus heikkenee jo kahden vuoden ikään mennessä lähes kaikilta. Suomalaisille lapsille laktoosin imeytymishäiriö kehittyy myöhemmin: koulunsa aloittavista 7-vuotiaista imeytymishäiriö oli 5 %:lla ja 15 vuoden iässä 15 %:lla (11). Suosituin teoria väestöjen erojen selitykseksi on laktaasientsyymin pysyvyyden liittyminen karjan hoitoon. Laktaasientsyymin säilyvyys antaisi niukoissa oloissa eläville yksilöille lisääntymisedun: maito on arvokas kalsiumin, energian ja nesteen lähde (12). Pohjoisen alueen heikko auringonvalo vielä vähentää alueen ihmisten kykyä muodostaa D-vitamiinia ja huonontaa kalsiumin hyväksikäyttöä. Laktaasientsyymin pysyvyys periytyy vallitsevana ominaisuutena (13). Sekundaarinen laktaasinpuutos on seurausta suolen epiteelisolujen poikkeavan nopeasta uusiutumisesta. Epäkypsät epiteelisolut ekspressoivat disakkaridaaseja heikosti. Keliakia on yleisin sekundaarisista puutoksista ja hoitamattomassa taudissa yli 80 %:lla on heikko laktaasiaktiivisuus. Hyvät keliakian seulontakokeet osoittavat piilevää tautia olevan noin 1 %:lla suomalaisesta väestöstä (14), ja Suomessa todetuista laktoosin imeytymishäiriöistä noin 5 % johtuu keliakiasta. Entsyymin tilapäisen vähenemisen aiheuttavat infektioripulit, kuten rotavirusripuli. Kliinisesti merkittävää laktoosinsiedon heikkenemistä esiintyy suomalaisilla lapsilla akuutissa ripulissa harvoin, eikä sen hoitoon suositellakaan maidon rajoitusta. Akuutin ripulin jälkeisten pitkittyneiden oireiden aiheuttajana ohimenevä, joitain viikkoja kestävä laktaasinpuutos tulee pitää mielessä. LAKTAASINPUUTOKSEN DIAGNOSTIIKKA Vastasyntyneisyyskaudella ulosteisiin tulee runsaasti laktoosia (yli 1 g/l). Virtsamittauksiin tehdyt pikatestit ovat käyttökelpoisia sokerin toteamiseen ulosteesta. Jos oireisto viittaa synnynnäiseen laktaasinpuutokseen ja ulosteessa on runsaasti pelkistäviä aineita, laktoosipitoisten maitojen korvaus laktoosittomalla korvikkeella (Almiron Pepti, Nutramigen, Pepti-Junior, Pregestimil, Profylac) poistaa ripulin vuorokauden kuluessa. Diagnoosi varmistuu tarkimmin mittaamalla suolen laktaasientsyymin aktiivisuus 6 kuukauden iässä. Yksinkertaisin ja yleisimmin käytetty hankinnaisen laktaasinpuutoksen diagnosointikeino on suolen oireiden ja laktoosin käytön yhteyden analysointi. Mikäli kohtalainen laktoosin rajoitus (alle 5 g/vrk) pitää vatsavaivat poissa, ei muu tutkiminen ole tarpeen. Oireiden samankaltaisuus ärtyvän suolen oireyhtymän
4339 Taulukko 2. Laktoosimalabsorption totemiseen käytettävät diagnostiset menetelmät. Testi Suoritustapa Mittaus Normaalialue Muuta Laktoosin imeytymiskoe Paaston jälkeen nautitaan Verenglukoosimittaus Verensokerin nousu Oireiden seuranta 50 g laktoosia 0, 20, 40 ja 60 min yli 1,1 mmol/l kokeen aikana lisää (2 g/kg lapsilla) kuluttua kokeen arvoa Laktoosin imeytymiskoe 15 minuuttia ennen Veren galaktoosi ja Galaktoosin nousu etanolin kanssa laktoosia nautitaan glukoosi 0, 20, 40 ja yli 0,2 mmol/l etanolia 300 mg/kg 60 minuutin kuluttua Virtsan galaktoosin 50 g laktoosia ja 150 mg/kg 40 minuutin kuluessa Virtsan galaktoosimääritys etanolia nautitaan paaston erittynyt virtsa pitoisuus yli 2 mmol/l jälkeen, rakon tyhjennys kerätään ja siitä mitataan galaktoosi Ulosteen sokerien ja ph:n Potilaan nautittava laktoosi- Ulosteen pelkistävät Pelkistäviä sokereita Käyttökelpoisia vain tutkiminen pitoista maitoa muutamien sokerit ja ph vastasyntyneellä vauvoilla tuntien kuluessa ennen koetta maitoruokinnan aikana < 1 %, ph yli 6 Hengitysilman vetypitoisuus Annetaan laktoosia 20 50 g Uloshengitysilman Vetypitoisuuden nousu vetypitoisuus 0, 30 ja yli 20 ppm 60 minuutin ja 2 ja 4 tunnin kuluttua Ohutsuolikoepalan Duodenumin lopun tai Homogenaatin kyky Yli 20 U/gprot, Referenssitutkimus entsyymimittaus alkujejunumin koepalan osa hajottaa laktoosia laktaasi/sakkaraasi- yhdessä suolen homogenoidaan mitataan suhde yli 0,3 rakenteen ja muiden entsyymien tutkimisen kanssa DNA variantin toteaminen 2 5 ml EDTA-verinäyte, PCR ja minisekven- C/C = laktoosin Testi kerran elämässä, ilman esivalmisteluja sointi imeytymishäiriö, ei luotettavuusrajoja C/T, T/T terve kanssa (15) ja niiden liittyminen hyvin vähäisten laktoosimäärien syömiseen ovat syitä, jotka vaativat kuitenkin usein laboratoriodiagnostiikkaa tilanteen selvittämiseksi. Lasten oireiden yhteyttä syömiseen ja laktoosimääriin on vanhempien vaikea kuvata. Usein lasten hoitopaikat eivät tyydy vanhempien kuvauksiin lapsiensa ruokaintoleransseista ja vaativat todistuksia erikoisruokavalioiden tarpeesta, ja tämä taas luo tarvetta tutkia esimerkiksi laktoosin imeytymistä. Testit eivät kuitenkaan anna mitään lisäarvoa arvioitaessa lapsen intoleranssia. Yleisimmin on käytetty imeytymiskoetta, jossa mitataan verensokeritason nousu runsaan laktoosin annon jälkeen (taulukko 2). Koe antaa myös tiedon laktoosin aiheuttamista oireista. Kokeen herkkyys ja spesifisyys ovat yli 75 % (16), mutta lapsilla vääriä positiivisia tuloksia on paljon, jopa 30 % (17). Tutkittavan kannalta testi on työläs; se vaatii paaston ja sen jälkeen useita verensokerimäärityksiä. Vähäinen etanolin anto joko ennen laktoosia tai sen kanssa samaan aikaan lisää selvästi testin herkkyyttä ja spesifisyyttä (16), jopa Laktoosin sieto imeväisiän jälkeen on nisäkkäälle epänormaali tila, mutta ihmisellä on vuosituhansia sitten tapahtunut perimän muutos laktaasientsyymin säilyttäväksi ja laktoosia sietäväksi. lähelle 100 %:a (18). Verenkierrossa ei normaalisti ole mitattavaa määrää galaktoosia, ja niinpä yksittäisellä, 40 minuutin kuluttua laktoosin annosta tehdyllä veren galaktoosipitoisuuden mittauksella päästään hyvään herkkyyteen ja spesifisyyteen (19). Etanolia ei voi antaa lapsille eikä sen anto aikuisellekaan ole aina suotavaa. Testin voi tehdä myös käyttäen virtsan galaktoosin mittausta (16). Hengitysilman vedyn mittaukseen on saatavana useita helppokäyttöisiä ja halpoja laitteita. Imeytymättömästä laktoosista bakteerikäymisen tuloksena muodostuneesta vedystä osa erittyy hengitysilmaan. Osalla suolen bakteerit muodostavat vedystä metaania, jolloin vedyn pitoisuus laskee ja ilman samanaikaista metaanin mittausta saadaan väärä negatiivinen tulos. Metaanin mittausmahdollisuus on vain osassa laitteista. Tutkimus vaatii pitkän seurannan ja useita näytteitä, koska laktoosin kulkuaika paksusuoleen vaihtelee suuresti. Kokeen luotettavuutta heikentävät tilanteet, joissa potilaalla ei ole suolessaan laktoosia hajottavia bakteereita, kuten huomattavalla osalla eli 20 %:lla antibioottien annon jälkeen (20) tai jopa 84 %:lla infektioripulin jälkeen (21). Tällöin koe antaa vääriä negatiivia tuloksia. Epäinvasiivisena koetta on käytetty paljon seulontatutkimuksena ja väestötutkimuksiin. Entsyymiaktiivisuuden mittaus suolen koepalasta on kultainen standardi hankinnaisen ja synnynnäisen laktaasinpuutoksen toteamiseen. Normaali morfologinen löydös sulkee pois sekundaarisen puutoksen mahdollisuuden, ja kun samanaikaisesti mitataan sakkaraasi- ja maltaasipitoisuudet, voidaan laktaa-
4340 S UOMEN L ÄÄKÄRILEHTI 43/2002 VSK 57 sin selektiivinen vähäisyys todeta. Liian proksimaalisesti otetusta koepalasta saadaan vääriä tuloksia, yleensä kaikkien kolmen entsyymin vähäisyys: laktaasin pitoisuus keskiduodenumissa on vain kymmenesosa alkujejumin huippuarvosta (4). GEENIMUUTOS TUNNISTETTU Olemme äskettäin tunnistaneet ihmisen perimästä laktaasiaktiivisuuden säilymiseen liittyvän yhden emäksen muutoksen: sytosiinin muuttumisen tymidiiniksi (C > T). Hankinnaisessa laktoosin imeytymishäiriössä esiintyy genotyyppi C/C, laktaasia sietävillä esiintyy joko C/T tai T/T. Muutos sijaitsee 14 kiloemäksen päässä laktaasientsyymiä tuottavasta geenistä (22). Emäsmuutos liittyy hankinnaiseen laktaasinpuutokseen 100-prosenttisesti. Jatkotutkimuksissa olemme todenneet C/T-genotyyppisillä henkilöillä eron laktaasientsyymin RNA-määrissä eri alleelien välillä. C/C-genotyyppisiltä tällaista eroa ei löytynyt. Tutkimus osoittaa, että tunnistettu polymorfia liittyy laktaasientsyymin aktiivisuuden säätelyyn RNA-tasolla (Kuokkanen Mikko, julkaisematon havainto). Tutkimustulos mahdollistaa laktaasiaktiivisuuden säilyttävän alleelin solubiologiset tutkimukset, muutoksen iän määrittämisen sekä geenitestauksen. Toteamamme DNA-muutoksen analyysi voidaan tehdä monistamalla pistemutaation sisältämä alue polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ja mittaamalla sen jälkeen laktaasiaktiivisuuden säilyttävän alleelin suhde laktaasiaktiivisuuden hävittävään alleeliin pienestä määrästä perifeeristä verta. Tulos on yksiselitteinen: genotyyppi on joko C/C, C/T tai T/T. GENEETTISEN TESTAUKSEN MERKITYS Geneettinen testi antaa aikuista tutkittaessa yksiselitteisen vastauksen, onko hänellä laktoosimalabsorptioon liittyvä genotyyppi. Geenitestin etuna on sen tekninen helppous ja tuloksen ehdottomuus. Testin tulos on pysyvä. Laktaasinpuutoksen aiheuttavasta perimästä on kuitenkin pitkä matka oireiden syntyyn. Siihen vaikuttavat ainakin jäljellä olevan entsyymin määrä, syödyn laktoosin määrä, suoliston bakteerikannat ja Terve kantaja C/T C/C C/T C/T T/T Laktoosin imeytymishäiriö Kuvio 1. Esimerkki laktoosin imeytymishäiriön periytymisestä. Mikäli vanhemmat ovat laktoosia sietäviä heterotsygootteja (C/T), heidän lapsistaan 25 %:lta voi puuttua laktoosinsieto ja 75 % voi olla laktoosia sietäviä. English summary Terve kantaja C/T Lactose malabsorption and its diagnosis yksilön herkkyys aistia impulsseja suolesta. Hankinnaisen puutteen kehittymisikä vaihtelee eri väestöissä, mikä edelleen vaikeuttaa lasten tuloksen tulkitsemista; Suomessa geneettinen koe osoittaa laktaasinpuutoksen luotettavasti vasta 20 ikävuoden jälkeen. Ärtyvän suolen oireyhtymä on yleisin kroonisia suolisto-oireita aiheuttava tila (15). Vaikka laktoosin imeytymishäiriö ei ole siitä kärsivillä yleisempi kuin muussa väestössä (2), laktoosi voi aiheuttaa oireita, jos laktoosimalabsorptio ja ärtyvän suolen oireyhtymä on samalla henkilöllä. Koska laktoosin imeytysmishäiriö on yleinen, voi osa ärtyvästä suolesta kärsivistä (23), jopa 20 % (24), saada apua oireistoonsa välttämällä laktoosia. Siten laktoosin imeytymishäirön tunnistaminen on tärkeää tässä potilasryhmässä. Lasten vatsakipujen aiheuttajana laktoosin imeytymishäiriön osuus on pieni, muutamia prosentteja (25). ja sen aiheuttama ravitsemustottumusten muutos voi johtaa normaalia vähäisempään kalsiumin saantiin ja sitä kautta osteoporoosin syntyyn (9,26). Toisaalta maidon välttäminen voi olla edullista yksilön rasva-aineenvaihdunnalle (27) tai estää sepelvaltimotaudin kehittymistä (28). Imeytymiskyvyn säilymisen ja veren galaktoosipitoisuuden on spekuloitu lisäävän vanhuuden kaihen esiintyvyyttä (4) ja munasarjasyöpää (29). Geenitutkimus on omiaan tällaisten yhteyksien analysointiin. Maidonsiedon tarkka analyysi on Lactose malabsorption (adult-type hypolactasia) is the most common enzyme deficiency. It is present in about one half of the worlds population and in 17 % of the Finns. It is also the most common cause of abdominal pains inherited in an autosomal recessive fashion. Moderate consumption of lactose (> 5 g/day) causes for the majority of adult-type hypolactasia patients abdominal swelling, flatulence and, in some rare cases, diarrhoea. The DNA-variant underlying adult-type hypolactasia has recently been identified in the Finnish families. It is a single nucleotide polymorphism (SNP) C > T residing about 14 kb from the 5'end of the lactase phlorizin hydrolase (LPH) gene. This change causes the life-long lactase persistence of lactase in the intestine. Identification of the DNAvariant facilitates genetic testing of the patients from a 2 5 ml EDTA-blood. It is a more comfortable means of testing for the patients than lactose tolerance tests (LTT). It is also more rapid and more easily interpreted in the laboratory compared to LTTs. However, the interpretation of the genetic test results in clinics is still a challenge. ERKKI SAVILAHTI docent, specialist, Helsinki University Central Hospital, Hospital for Children and Adolescents, E-mail: erkki.savilahti@hus.fi IRMA JÄRVELÄ docent, specialist, Helsinki University Central Hospital, Laboratory of Molecular Genetics
4341 vaikea haaste. Äskettäin tunnistamamme DNA-muutoksen analyysi (22) mahdollistaa aikuisen yksiselitteisen luokituksen joko laktaasientsyyminsä säilyttäväksi tai kadottavaksi (kuvio 1). Paljon tutkimusta tarvitaan, ennen kuin muut mekanismit maidon aiheuttamien oireiden taustalla on selvitetty. Tarkka tieto laktoosinsietokyvyn säilymisestä mahdollistaa epidemiologiset tutkimukset säilyvän tai häviävän entsyymin merkityksestä tiloissa, joihin sillä on oletettu olevan yhteys. KIRJALLISUUTTA 1 Jussila J. Milk intolerance and lactose malabsorption in hospital patients and young servicemen in Finland. Ann Clin Res 1969;1:199 207. 2 Vesa TH, Seppo LM, Marteau PR, Sahi T, Korpela R. Role of irritable bowel syndrome in subjective lactose intolerance. Am J Clin Nutr 1998;67:710 5. 3 Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, D'Amico D, Alabrese L, Iacono G. Intolerance to hydrolysed cow's milk proteins in infants: clinical characteristics and dietary treatment. Clin Exp Allergy 2000;30:1597 603. 4 Semenza G, Auricchio S. Small-intestinal disaccharidases. Kirjassa: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, toim. Metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2000:1623 50. 5 Suarez FL, Savaiano DA, Levitt MD. A comparison of symptoms after the consumption of milk or lactosehydrolyzed milk by people with self-reported severe lactose intolerance. N Engl J Med 1995;333:1 4. 6 Vesa TH, Korpela RA, Sahi T. Tolerance to small amounts of lactose in lactose maldigesters. Am J Clin Nutr 1996;64:197 201. 7 Savilahti E, Launiala K, Kuitunen P. Congenital lactase deficiency. Arch Dis Childhood 1983;58:246 52. 8 Auricchio S, Rubino A, Landolt M, Semenza G, Prader A. Isolated intestinal lactase deficiency in the adult. Lancet 1963;ii:324 6. 9 Swallow DM, Hollox EJ. The genetic polymorphism of intestinal lactase activity in adult humans. Kirjassa: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, toim. Metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2000:1651 63. 10 Jussila J, Isokoski M, Launiala K. Prevalence of lactose malabsorption in a Finnish rural population. Scand J Gastroenterol 1970;5:49 56. 11 Sahi T, Isokoski M, Jussila J, Launiala K. Lactose malabsorption in Finnish children of school age. Acta Paediatr Scand 1972;61:11 6. 12 Simoons F, J. The geographic hypothesis and lactose malabsorption. Weighing of the evidence. Digest Dis 1978;23:963 80. 13 Sahi T, Isokoski M, Jussila J, Launiala K, Pyorala K. Recessive inheritance of adult-type lactose malabsorption. Lancet 1973;ii:823 6. 14 Kolho KL, Farkkila MA, Savilahti E. Undiagnosed coeliac disease is common in Finnish adults. Scand J Gastroenterol 1998;33:1280 3. 15 Silvennoinen J. Lievitystä artyvään suoleen. Suom Lääkäril 2002;57:1511 14. 16 Arola H. Diagnosis of hypolactasia and lactose malabsorption. Scand J Gastroenterol Suppl 1994;202:26 35. 17 Krasilnikoff PA, Gudman-Hoyer E, Moltke HH. Diagnostic value of disaccharide tolerance tests in children. Acta Paediatr Scand 1975;64:693 8 18 Jussila J. Diagnosis of lactose malabsorption by the lactose tolerance test with peroral ethanol administration. Scand J Gastroenterol 1969;4:361 8 19 Isokoski M, Jussila J, Sarna S. A simple screening method for lactose malabsorption. Gastroenterology 1972;62:28 32. 20 Gilat T, Ben Hur H, Gelman-Malachi E, Terdiman R, Peled Y. Alterations of the colonic flora and their effect on the hydrogen breath test. Gut 1978;19:602 5. 21 Joseph F, Jr., Rosenberg AJ. Low breath hydrogen production in post-diarrhoeic infants. Acta Paediatr Scand 1991;80:792 4. 22 Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Järvelä I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet 2002;30:233 7. 23 Parker TJ, Woolner JT, Prevost AT, Tuffnell Q, Shorthouse M, Hunter JO. Irritable bowel syndrome: is the search for lactose intolerance justified? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:219 25. 24 Bohmer CJ, Tuynman HA. The clinical relevance of lactose malabsorption in irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:1013 6. 25 Förars M. Barnet med återkommande magsmärtor- en somatisk och psykosocial studie. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1977:1 83. 26 Honkanen R, Pulkkinen P, Jarvinen R ym. Does lactose intolerance predispose to low bone density? A population-based study of perimenopausal Finnish women. Bone 1996;19:23 8. 27 Sahi T, Jussila J, Penttila IM, Sarna S, Isokoski M. Serum lipids and proteins in lactose malabsorption. Am J Clin Nutr 1977;30:476 81. 28 Segall JJ. Dietary lactose as a possible risk factor for ischaemic heart disease: review of epidemiology. Int J Cardiol 1994;46:197 207. 29 Meloni GF, Colombo C, La Vecchia C ym. Lactose absorption in patients with ovarian cancer. Am J Epidemiol 1999;150:183 6. Kirjoittajat ERKKI SAVILAHTI dosentti, erikoislääkäri HUS, Lasten ja nuorten sairaala erkki.savilahti@hus.fi IRMA JÄRVELÄ dosentti, erikoislääkäri HYKS-Laboratoriodiagnostiikka, Molekyyligenetiikan laboratorio