Käypä hoito -suositus Munasarjasyöpä Suomen Gynekologiyhdistys Suosituksen tavoitteena on munasarjasyövän hoidon yhdenmukaistaminen ja tulosten parantaminen keskittämällä hoito asiantunteviin yksiköihin Suomessa. Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erikoissairaanhoitoon. Epidemiologia Ilmaantuvuus. Munasarjasyöpä on Suomessa neljänneksi yleisin naisten syöpä ja toiseksi yleisin gynekologinen syöpä. Siihen kuolee enemmän potilaita kuin muihin gynekologisiin syöpiin yhteensä. Taudin ilmaantuvuus lisääntyi 1950- ja 1960-luvuilla, mutta tämän jälkeen ei ikävakioitu ilmaantuvuus ole juuri muuttunut. Vuonna 1996 todettiin 445 uutta munasarjasyöpää, ja v. 1997 määrä oli 480; ilmaantuvuus oli 10,7/100 000 henkilövuotta. Munasarjasyövän ilmaantuvuus lisääntyy iän mukana, ja se on suurin 65 69-vuotiailla [1](A). Suomessa naisen elinikäinen riski sairastua munasarjasyöpään on 1,44 % (Lyly Teppo, suullinen tiedonanto). Taulukossa 1 on kuvattu munasarjasyövän histologinen jakautuma eri luokkiin. Suojatekijät. Ehkäisypillereiden käytön on todettu pienentävän riskiä sairastua munasarjasyöpään. Pillereiden käyttäjien suhteellinen riski ei-käyttäjiin verrattuna on 0,65. Riski on sitä pienempi, mitä kauemmin ehkäisypillereitä on käytetty. Muita suojaavia tekijöitä ovat raskaus ja imetys. Kolme tai useampia lapsia synnyttäneellä naisella munasarjasyövän riski on pienentynyt puoleen verrattuna synnyttämättömiin, ja myös imetyksen on todettu vähentävän riskiä 20 %:lla [2,3](A). Sterilisaation jälkeen riskikerroin on 0,33 ja kohdunpoiston jälkeen 0,67 [4](B). Laajan reproduktiivisia riskitekijöitä käsittelevän prospektiivisen tutkimuksen mukaan kuitenkin ainoastaan synnyttäneisyys on riskiä merkitsevästi vähentävä tekijä [5](B). Koska munasarjan pintaepiteelillä (ituepiteeli) ja vatsakalvolla (peritoneum) on yhteinen sikiökautinen alkuperä, alkuontelo (coeloma), ei munasarjojen profylaktinen poistokaan suojaa täysin munasarjasyövältä. Osa munasarjasyövistä onkin ns. peritoneaalista alkuperää. Munasarjojen poisto kohdunpoistoleikkauksen yhteydessä yli 40-vuotiailta naisilta vähentää väestössä munasarjasyöpätapauksia kokonaisuudessaan vain 5 10 % [6,7](B). Tämä kokonaisvähenemä on niin pieni, että sen perusteella ei katsota tarpeelliseksi poistaa naiselta munasarjoja alle 50- vuotiaana, jos yhdellä tai useammalla sukulaisella on ollut munasarjasyöpä [8]. Sen sijaan Taulukko 1. Munasarjasyöpien histologinen jakauma [24,70]. Tapauksia % Epiteliaaliset kasvaimet (karsinoomat) 3 409 92 96 Seroosi 1 817 53 Endometrioidi 472 14 Musinoosi 553 16 Kirkassolukarsinooma 209 6 Erilaistumaton 197 6 Sekamuoto 161 5 Itusolukasvaimet 1 3 Sukupienakasvaimet 3 5 2318 Duodecim 2001;117:2318 32 Hoitosuositusryhmä
naisille, joilla on suuri sairastumisriski (BRCA1), suositellaan ehkäisevää poistoa, kun lapsia on haluttu määrä tai viimeistään 35-vuotiaana [8](B). Riskitekijät. Periytyvä alttius munasarjasyöpään on harvinaista: sen on arvioitu liittyvän noin 5 10 %:iin kaikista munasarjasyöpätapauksista [9]. Jos naisen yhdellä lähisukulaisella on todettu munasarjasyöpä, hänen todennäköinen riskinsä saada munasarjasyöpä on 5 %, ja jos kahdella tai useammalla sukulaisella on todettu munasarjasyöpä, riski on 7 % [10,11]. Osa periytyvää alttiutta aiheuttavista geenimuutoksista tunnetaan: voimakkaasti rintasyövälle altistava BRCA1-mutaatio todetaan 5 %:lla munasarjasyöpäpotilaista [12], ja sen kantajilla on arvioitu olevan 28 85 %:n elinikäinen riski saada munasarjasyöpä [9 13](B). Perinnöllistä munasarjasyöpää aiheuttavat myös BRCA2 (sairastumisriski 26 %) ja perinnöllistä ei-polypoottista koolonkarsinoomaa (HNPCC) aiheuttavat periytyvät geenimutaatiot (sairastumisriski 9 %) [9 13](B). Lapsettomuus on itsenäinen munasarjasyövän riskitekijä (OR 1,5 2,1) [3,14 18](A). Lapsettomuuden hoito ilman, että hoidon seurauksena on synnytys tai synnytyksiä, suurentaa riskiä selvästi, arvion mukaan 2,5-kertaiseksi (OR 27) [3,16](A). Myös pitkäkestoinen klomifeenin käyttö (yli 12 sykliä) lisää sairastumisriskiä (OR 6,7) [17](B). Pitkäkestoinen (yli 10 vuotta) vaihdevuosien hormonikorvaushoito lisää myös hieman riskiä (OR 1,27) [19](B). tai yhdistettynä ei ole riittävän herkkä eikä spesifinen. Ei ole olemassa näyttöön perustuvaa tietoa siitä, että oireettoman väestön tai suuressa sairastumisvaarassa olevien naisten seulonnat vaikuttaisivat munasarjasyövän aiheuttamaan kuolleisuuteen näissä ryhmissä [26](A). Suuren riskin potilaille kuitenkin suositellaan vuosittaista tutkimusta [27,28](B). Jos naisen kahdella tai useammalla lähisukulaisella on todettu munasarjasyöpä, pidetään perinnöllisyysneuvontaa aiheellisena [29](D). Oireet ja diagnostiikka Diagnostiikan tavoitteena on löytää tauti niin varhaisessa vaiheessa kuin mahdollista. Munasarjasyövällä ei ole spesifistä oiretta. Tauti on aluksi täysin oireeton (10 %:lla varhais- ja 2 %:lla levinneessä vaiheessa) [30] ja kliiniset löydökset ovat vähäisiä, ja myöhemminkin taudin kulku on hiipivä. Taulukossa 2 on esitetty yleisimmät oireet ja löydökset. Munasarjasyövän diagnoosi perustuu histologisiin näytteisiin. Preoperatiivisen diagnoosin varmistamiseksi ja levinneisyyden selvittelemiseksi käytetään kasvainmerkkiaine- ja verenvirtaustutkimuksia (doppler) sekä kerros-, kaikuja magneettikuvauksia. Kasvainmerkkiaineet. Yleisimmin käytetty merkkiaine on CA 125. Määrityksen spesifisyys munasarjasyövän osoittamisessa on 60 98 % ja sensitiivisyys 88 91 % [31 38](A). Suurentuneita arvoja aiheuttavat myös muut syövät, hyvän- Seulonta Seulonnan tavoitteena on löytää munasarjasyöpä varhaisvaiheessa, koska syövän levinneisyysaste toteamisen aikaan vaikuttaa oleellisesti ennusteeseen: munasarjoihin rajoittuneen syövän viisivuotiselossaoloennuste on 80 90 % [20 25](A), mutta levinneessä munasarjasyövässä se on vain 18 30 % [23 25]. Seulonnan lopullinen tarkoitus on vähentää kuolleisuutta. Seulonnassa käytössä olevat menetelmät ovat gynekologinen rektovaginaalinen palpaatiotutkimus, transvaginaalinen kaikukuvaus ja CA 125 -määritys. Mikään näistä menetelmistä yksinään Taulukko 2. Munasarjasyövän aiheuttamia oireita ja kliinisiä löydöksiä levinneisyyden mukaan [30,70]. Varhaisvaihe Levinnyt vaihe (%) (%) Lantion tai vatsan kasvain 40 75 Vatsan turpoaminen (askites) 27 24 30 Vatsakipu 17 11 Suolisto-oireet 14 24 (pahoinvointi, ummetus) Verenvuoto 12 12 Virtsavaivat 10 5 Heikotus tai kuume 4 15 Hengenahdistus tai selkäkipu 2 8 Laihtuminen 7 Väsymys ei tietoa Munasarjasyöpä 2319
laatuiset munasarjakasvaimet, raskaus, endometrioosi, tulehdukset ja leikkaus [33 43](A). Musinoosisen kasvaimien osoittamisessa TATImäärityksen spesifisyys on 47 83 % ja sensitiivisyys 85 95 % [35,44 47](A). Alfafetoproteiinin (AFP) ja istukkagonadotropiinin (hcg) määritykset ovat merkittäviä itusolukasvainten osoittamisessa [48 50]. Granuloosasolukasvaimet tuottavat suuria määriä inhibiiniä, mutta tämän aineen määrityksen merkitys taudin diagnostiikassa on epävarma [51 53](C). Kaikukuvaukset. Transvaginaalisten kaikukuvausten avulla voidaan erottaa luotettavasti munasarjakasvain kohtukasvaimista ja muutoksen laatu (hyvän- vai pahanlaatuinen muutos) [54 58](B). Yksilokeroisista munasarjakystista vain 0,3 % on pahanlaatuisia, kun taas monia lokeroita taikka kiinteitä tai papillaarisia rakenteita sisältävistä kasvaimista 36 % on sellaisia [56,57]. Tutkimuksen ongelmana on väärien positiivisten löydösten suuri osuus [58 61]. Dopplertekniikalla tehtävät verenvirtausmittaukset eivät olennaisesti paranna kaikukuvauksella saatujen rakennekuvauksien antamaa erotusdiagnostista informaatiota [62]. Lisäksi verenvirtausmittausten ongelmana ovat yleisesti hyväksyttyjen raja-arvojen puute ja huono toistettavuus [62,63](B). Kerros- ja magneettikuvaukset ovat samantasoisia tai hieman huonompia lantion alueen kasvaimen erotusdiagnostiikassa kuin kaikukuvaus [64 67](C). Kohdun sivuelinten kasvaimet Huolellisen anamneesin, kliinisen tutkimuksen, kaikukuvauksen ja CA 125 -määrityksen avulla voidaan päästä 79 87 %:n osuvuuteen erotusdiagnoosissa (hyvän- vai pahanlaatuinen muutos) [68,69](B). Naisista 5 10 % joutuu elämänsä aikana leikkaukseen pahanlaatuiseksi epäillyn sivuelinkasvaimen vuoksi [70]. Hoitopäätökseen (seuranta vai leikkaus) vaikuttaa olennaisesti naisen ikä: 60 69-vuotialla naisella riski, että sivuelinkasvain on pahanlaatuinen, on 12-kertainen verrattuna 20 29-vuotiaaseen [69]. Sivuelinkasvain ennen menopaussia. Toispuolista alle 10 cm:n kokoista, kaiutonta, kystistä ja oireetonta sivuelinkasvainta seurataan kliinisin tutkimuksin ja kaikukuvauksin, koska 70 80 % niistä häviää hoidotta seurannan aikana [57,71](D). Leikkauksella tulee hoitaa alle 10 cm:n kystinen kasvain, joka ei häviä 4 6 kuukauden seurannassa, määrittämättömän kokoinen kasvain, josta aiheutuu oireita, kystinen kasvain, jonka kaiuston epäillään kaikututkimuksessa viittaavan pahanlaatuisuuteen tai joka muuttuu epäilyttäväksi, sekä yli 10 cm kokoinen kasvain [72]. Leikkaus on ensisijainen hoito molemminpuolisissa sivuelinkasvaimissa. Alle 40-vuotiailla naisilla leikkauksen laajuudeksi riittää kasvaimen poisto (kystisen muutoksen kuorinta tai munasarjan osapoisto), kun taas yli 40-vuotiailla on viisainta poistaa kasvaimen puoleiset sivuelimet [72]. Sivuelinkasvain menopaussin jälkeen. Ellei kaikukuvauksessa havaita viitteitä pahanlaatuisuudesta, poistetaan avoimessa tai tähystysleikkauksessa kasvaimen puoleiset sivuelimet, otetaan sytologiset näytteet ja tarvittaessa tehdään jääleiketutkimus. Vain toispuolista yksilokeroista kystistä sivuelinkasvainta, josta ei aiheudu oireita ja johon ei liity poikkeavaa CA 125 -arvoa, voidaan seurata [73,74]. Seurannan pituudesta ja turvallisuudesta ei ole riittävää tietoa [73 75](B). Semimalignit eli borderline-kasvaimet Munasarjojen borderline-kasvaimet ovat epiteliaalista alkuperää olevia kasvaimia, jotka sijoittuvat histologisesti hyvän- ja pahanlaatuisten väliin. Kaikista munasarjojen epiteliaalisista pahanlaatuisista kasvaimista 15 % on tällaisia [76,77](B). Säyseästä histologisesta kuvasta huolimatta 10 15 % näistä kasvaimista käyttäytyy karsinooman tavoin leviten ympäristöön, ja ne voivat myös lähettää etäpesäkkeitä. Tämän perusteella borderline-kasvaimien levinneisyysluokitus tehdään samojen periaatteiden mukaan kuin munasarjasyövässä (taulukko 3). Diagnoosin aikaan tauti on vain 6 15 %:ssa tapauksista levinneessä vaiheessa (levinneisyysaste III tai IV). Peritoneaalisista implanteista 18 % on invasiivisia [76,77]. Borderline-kasvainten ennuste on hyvä ja poikkeaa varsinaisen munasarjasyövän 2320 Hoitosuositusryhmä
Taulukko 3. Munasarjasyövän levinneisyysluokittelu (FIGO). Luokka Aste I IA IB IC Aste II IIA IIB IIC Aste III IIIA IIIB IIIC Aste IV Levinneisyys Kasvain rajoittunut munasarjoihin Kasvain vain toisessa munasarjassa, munasarjan kapseli ehjä, pinnassa ei kasvainta, ei kasvainsoluja askiteksessa eikä huuhtelunäytteissä Kasvain molemmissa munasarjoissa, munasarjojen kapselit ehjät, pinnassa ei kasvainta, ei kasvainsoluja askiteksessa eikä huuhtelunäytteissä Kasvain yhdessä tai kummassakin munasarjassa sekä lisäksi munasarjan kapseli revennyt tai kasvainta munasarjan pinnassa tai askiteksessa taikka huuhtelunäytteissä kasvainsoluja Kasvain yhdessä tai kummassakin munasarjassa sekä lantion alueella Kasvain levinnyt kohtuun tai munanjohtimiin, ei kasvainsoluja askiteksessa eikä huuhtelunäytteissä Kasvainta muissa lantion kudoksissa, ei kasvainsoluja askiteksessa eikä huuhtelunäytteissä Kasvain levinnyt muihin lantion elimiin ja kasvainsoluja askiteksessa tai huuhtelunäytteissä Kasvain yhdessä tai kummassakin munasarjassa, kasvainta peritoneumissa lantion ulkopuolella tai alueellisissa imusolmukkeissa, maksassa pinnallisia etäpesäkkeitä Primaarikasvain lantion alueella ja mikroskooppisesti varmistettu leviäminen lantion ulkopuolelle peritoneumiin, ei kasvainkudosta imusolmukkeissa Vatsaontelon pesäkkeet kooltaan alle 2 cm, ei kasvainkudosta imusolmukkeissa Vatsaontelon pesäkkeet kooltaan yli 2 cm tai kasvainkudosta imusolmukkeissa Kasvain yhdessä tai molemmissa munasarjoissa, etäpesäkkeet vatsaontelon ulkopuolella, pleuranesteessä kasvainsoluja, maksassa parenkyymipesäkkeitä ennusteesta, mutta se on huonompi kuin yleisväestön ennuste. Tämän vuoksi borderline-kasvaimia ei pidä yhdistää varsinaiseen epiteliaaliseen munasarjasyöpään hoitotuloksia arvioitaessa. Leikkaushoito. Hedelmällisyyden säilyttävä säästävä leikkaus tule kyseeseen tapauksissa, joissa tauti on rajoittunut vain toiseen munasarjaan (levinneisyysaste I A). Tällöin hoidoksi riittää kasvaimenpuoleisten kohdun sivuelinten poisto tai pelkkä kasvaimen poisto. Lisäksi on tehtävä levinneisyyden määritys (staging: vatsaontelon huuhtelunäytteet, vatsapaidan osapoisto ja valikoivasti kudosnäytteitä vatsakalvosta ja imusolmukkeista). Terveennäköisen vastakkaisen munasarjan biopsia ei ole tarpeen [78 85](B). Levinneissä taudeissa ja naisille, jotka ovat saaneet haluamansa määrän lapsia, suoritetaan kohdun ja sen sivuelinten poisto, vatsapaidan osapoisto sekä vatsakalvon ja imusolmukkeiden selektiivinen biopsia [78 85](B). Ellei radikaalileikkaus ole mahdollinen, suoritetaan»debulking»-leikkaus [77,79 83]. Solunsalpaajahoidon todellista hyötyä ei ole voitu osoittaa borderline-kasvaimissa. Sitä voidaan harkita, jos kliininen levinneisyysaste on vähintään II tai kaikkea kasvainkudosta ei ole voitu poistaa primaarileikkauksessa, kasvainsolukossa on soluatypiaa, solujen mitoottinen aktiivisuus on lisääntynyt tai kasvaimen DNA on aneuploidinen [78,84 86]. Virtaussytometristen tutkimusten ennusteellinen merkitys on kuitenkin epävarma [87 89](D). Sädehoito. Liitännäissädehoidon hyödystä ei ole selvää hyvää näyttöä [87,90](D) borderlinekasvaimissa. Ennuste. Taudin ennuste on hyvä: viiden ja seitsemän vuoden suhteellinen elossaolo-osuus levinneisyysasteessa I on 98 99 %, levinneisyyasteessa II 92 94 % ja levinneisyysasteissa III ja IV 79 92 % [78,91](A). Kuitenkin 10 20 % potilaista menehtyy taudin myöhäisen uusiutumisen takia, minkä vuoksi suositellaan pitkää seurantaa [77]. Epiteliaalinen munasarjasyöpä Primaarileikkaus. Avoleikkaus on munasarjasyövän tärkein hoito, ja siihen myös perustuu jatkohoito, joka on yleensä solunsalpaajalääkitys. Laparoskopialla on merkitystä ainoastaan munasarjasyövän diagnostiikassa. Jos ennen leikkausta vahvasti epäillään pahanlaatuista kasvainta, suositellaan avoleikkausta, koska laparoskopia saattaa aiheuttaa taudin leviämistä pistokanaviin [92,93](B). Tavoitteena on diagnoosin histologinen varmistus, taudin levinneisyyden määritys ja kasvaimen täydellinen poisto, ja ellei siihen kyetä, pyritään kasvainmassan maksimaaliseen vähentämiseen (sytoreduktio eli»debulking»). Levinneisyyden määritys (tauluk- Munasarjasyöpä 2321
Taulukko 4. Munasarjasyövän primaarileikkaus [94,95]. Leikkauskertomuksessa tulee kuvata selkeästi tilanne laparotomian alussa (askites, kasvaimen ja etäpesäkkeiden koko ja sijainti) ja leikkauksen tulos (suurimman jäännöskasvaimen koko ja sijainti, kasvainimplanttien määrä ja mahdollinen peritoneaalinen karsinoosi). (A) Alakeskiviilto riittävän näkyvyyden takaamiseksi. (B) Peritoneaalinesteen määrä mitataan ja siitä otetaan sytologiset näytteet. Jos askitesta ei ole, otetaan huuhtelunäytteet (fossa Douglasi, parakoliset ja palleakaarten alaiset tilat). Näytteet voidaan tutkia erillisinä tai yhdessä. (C) Kaikki peritoneumpinnat visualisoidaan ja palpoidaan huolellisesti metastaattisen taudin toteamiseksi, samoin palleakaaret, suoliston seroosa ja suolilieve. Kaikista epäilyttävistä kohdista (myös arpikiinnikkeistä) otetaan biopsianäyte. (D) Vatsapaita tarkastetaan huolellisesti ja ainakin infrakolinen osa poistetaan. (E) Kohdun ja sen sivuelinten poisto ekstrafaskiaalisesti. (F) Jos mahdollista, resekoidaan kaikki jäljellä oleva kasvainkudos. (G) Jos kasvain on alun perin vain lantion tai munasarjojen alueella ja kaikki kasvainkudos on saatu poistettua, otetaan lisäksi 1. peritoneumbiopsiat a. fossa Douglasista b. molemmin puolin lantion sivuseinämistä c. molemmin puolin parakolisista tiloista d. palleakaarista 2. näytteet lantion ja para-aortaalialueen imusolmukkeista. (H) Näytteet lantion ja para-aortaalialueen imusolmukkeista tulisi ottaa aina, jos 1. makroskooppista tautia ei jää levinneisyysasteesta riippumatta 2. makroskooppinen tauti jää vain lantion alueelle 3. makroskooppinen tauti lantion alueen ulkopuolella on alle 1 cm. ko 3) perustuu huolelliseen leikkaustekniikkaan ja leikkauslöydösten tarkkaan kuvaamiseen. Levinneisyysluokituksessa tarvittavat toimenpiteet on kuvattu taulukossa 4 [94,95]. Levinneisyyden määritys on erityisen tärkeä silloin, kun tauti näyttäisi rajoittuvan lantion alueelle, koska histologisesti varmistetussa levinneisyysasteessa I ei tarvita kaikissa tapauksissa liitännäishoitoa [94 97](B). Imusolmukebiopsioiden sijasta eräät tutkijat suosittelevat lantion ja aortanviereisten imusolmukkeiden systemaattista poistoa levinneen taudin primaarileikkauksessa [98 103](C), koska imusolmukkeiden muoto [101] tai koko [102] ei paljasta imusolmuke-etäpesäkkeitä ja tämän vuoksi leikkauksenaikainen imusolmukkeiden palpaatio on hyvin epäluotettava [103]. Perusteluina on myös käytetty parempaa ennustetta niillä potilailla, joilta imusolmukkeet on systemaattisesti poistettu [98 100]. Sytoreduktio (debulking). Levinneessä taudissa pyritään kasvaimen mahdollisimman täydelliseen poistoon, koska primaarileikkauksessa jäävän jäännöskasvaimen koko on tärkein ennusteellinen tekijä levinneisyysasteen ja potilaan suorituskyvyn lisäksi [104 110](B). Myös asteen IV taudissa maksimaalinen sytoreduktio näyttäisi parantavan ennustetta [109]. Koska satunnaistettuja prospektiivisia tutkimuksia maksimaalisen sytoreduktion merkityksestä ei ole voitu tehdä, ei kuitenkaan tiedetä, perustuuko vähäisen jäännöskasvaimen ja hyvän ennusteen välinen korrelaatio itse leikkaukseen vai ns. tuumorin biologisiin ominaisuuksiin [110]. Imusolmukkeiden poisto. Näennäisesti (makroskooppinen vaikutelma) paikallisessa (levinneisyysaste I) taudissa kudosnäytteiden valikoiva ottaminen imusolmukkeista on paljastanut levinneen (aste III) taudin 10 18 %:ssa [111 115](C), minkä ansiosta solunsalpaajahoidot on voitu kohdistaa oikeisiin potilaisiin. Imusolmukkeiden poistoa on perusteltu myös optimaalisen sytoreduktion saavuttamisella. Satunnaistettujen prospektiivisten tutkimusten puuttuessa ei imusolmukkeiden systemaattisen poiston merkityksestä levinneen munasarjasyövän hoidossa olla kuitenkaan yksimielisiä [100,114 116]. Konservatiivinen kirurgia. Jos potilas on nuori ja haluaa saada lapsia ja kyseessä on vain toiseen munasarjaan rajoittunut hyvin erilaistunut karsinooma (aste IA G1), poistetaan vain kasvaimenpuoleiset kohdun sivuelimet, otetaan biopsianäyte toisesta munasarjasta ja kartoitetaan levinneisyys soveltuvin osin taulukon 3 mukaisesti [117,118](C). Ellei jääleikkeen perusteella saada varmuutta siitä, että kyseessä on invasiivinen munasarjasyöpä, on syytä pidättäytyä konservatiivisessa leikkauksessa ja arvioida jatkohoidon tarve lopullisen mikroskooppisen vastauksen perusteella. Koska tauti voi uusia jäljellä olevaan munasarjaan, se on syytä poistaa lastensaannin jälkeen [117]. 2322 Hoitosuositusryhmä
Uusintaleikkaukset (relaparotomiat). Levinneisyyden uusintamääritys (restaging). Jos levinneisyysluokitus on jäänyt primaarileikkauksessa puutteelliseksi, on tehtävä uusi leikkaus levinneisyyden määrittämiseksi ennen solunsalpaajahoitoa, koska huolellinen uusintaleikkaus on osoittanut korkeamman levinneisyysasteen kolmasosassa tapauksista [97,119,120](B). Intervallisytoreduktio. Ellei optimaalinen sytoreduktio (jäännöskasvaimen koko alle 1 cm) ole ensileikkauksessa mahdollinen, otetaan histologiset kudosnäytteet (eksploratiivinen laparotomia) ja tehdään uusintaleikkaus muutaman yleensä kolmen tai neljän solunsalpaajahoidon jälkeen niille potilaille, joilla kliininen hoitovaste on suotuisa. Jos uusintaleikkauksessa päästään optimitulokseen, tauditon elinaika pitenee ja pitkäaikaisennuste paranee merkitsevästi [120]. Sekundaarisella sytoreduktiolla tarkoitetaan ensivaiheen solunsalpaajahoidolla saavutetun osittaisen hoitovasteen jälkeistä jäljellä olevan tuumorin tai residiivituumorin poistoa. Tutkimustulokset siitä ovat ristiriitaisia, eikä toimenpiteellä ole osoitettu olevan vaikutusta potilaan elämän pituuteen [120 122](C). Kuitenkin noin 48 %:lla potilaista voidaan saavuttaa optimaalinen leikkaustulos ja täten parantaa elämänlaatua [122]. Poikkeuksena on pseudomyxoma peritonei, joka voi esiintyä sekä hyvän- että pahanlaatuisen musinoosin munasarjakasvaimen yhteydessä. Toistuvat laparotomiat ovat ainoa tunnettu hoitomuoto, jolla näiden potilaan elinaikaa voidaan pidentää [123]. Palliatiivinen leikkaus tehdään useimmiten suolitukoksen tai virtsatietukoksen aiheuttamien oireiden vuoksi elämänlaadun parantamiseksi. Siitä hyötyvät eniten ne potilaat, joilla on hitaasti kasvavan tuumorin aiheuttama obstruktio. Tarkistusleikkaus (second look operation) tehdään primaarihoidon jälkeen niille potilaille, joilla on todettu täydellinen kliininen hoitovaste. Sillä ei voida vaikuttaa ennusteeseen. Koska käytettävissä ei ole tehokkaita toisen linjan hoitoja, tarkistusleikkaus puolustaa paikkaansa ainoastaan hoitotutkimuksissa [124](B). Ellei primaarileikkaus ole optimaalinen ja solunsalpaajahoidon kliininen vaste on täydellinen, voi tarkistusleikkauksesta olla kuitenkin apua jatkohoidon suunnittelussa. Solunsalpaajahoito epiteliaalisessa munasarjasyövässä. Lukuun ottamatta asteen IA G1 tapauksia, munasarjasyöpäpotilaiden hoitoon liitetään aina solunsalpaajalääkitys, joka aloitetaan heti, kun on varmistuttu siitä, että potilas on toipunut leikkauksesta ongelmitta [96,97]. Ensisijainen solunsalpaajahoito on karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmä [125 127](A). Tutkimuksissa GOG-111 ja OV.010 sisplatiinin ja paklitakselin yhdistelmä oli parempi kuin sisplatiinin ja syklofosfamidin yhdistelmä kaikilla käytetyillä mittareilla osoitettuna (hoitovaste, tauditon ja kokonaiselossaoloaika sekä toksisuus) [125,126]. Tutkimuksessa GOG-132 verrattiin sisplatiinin ja paklitakselin yhdistelmää pelkkään paklitakseliin ja pelkkään sisplatiiniin ja todettiin, että keskimääräisessä elossaoloajassa ei ollut eroja, mutta yhdistelmän toksisuus oli vähäisempi ja hoitoaika lyhyempi [127]. Useissa tutkimuksissa ja meta-analyyseissa karboplatiinin on osoitettu olevan sisplatiinin veroinen sekä yksittäislääkkeenä että eri yhdistelmissä ja sen toksisuus on vähäisempi [128 136](A). Kirkassolukarsinooma, jolla on muita histologisia tyyppejä huonompi ennuste, hoidetaan solunsalpaajilla kaikissa tapauksissa [96,97,137, 138]. Rajoittuneen (asteet I G2-3 II) munasarjasyövän hoidoksi annetaan kolmesta kuuteen paklitakseli-platinajohdoshoitoa kolmen viikon välein [139,140](C). Levinneen munasarjasyövän hoitoon annetaan ainakin kuusi kuuria, ellei hoidon aikana todeta taudin etenemistä [141 143](A). Yhdistelmähoidossa annetaan paklitakselia 135/m 2 24 tunnin tai tunnin tai 175 mg/m 2 kolmen tunnin infuusiona, minkä jälkeen annetaan sisplatiinia 75 mg/m 2 tai karboplatiinia glomerulusfiltraation mukaan käyttäen AUC-arvoa 5 7,5 mg/ml/min. Pidempikestoinen infuusio lamaa useammin luuydintä ja lyhyempikestoinen aiheuttaa useammin hermovaurioita (neuropatia) [144 146]. Potilaille, joille yhdistelmähoitoa pidetään liian raskaana, annetaan karboplatiinia yksinään. Sisplatiinin ja paklitakselin yhteiskäyttö ai- Munasarjasyöpä 2323
heuttaa vaikeaa perifeeristä neuropatiaa 4 20 %:lle potilaista [125,145,146], joten neuropaattisiin sivuvaikutuksiin tulee kiinnittää erityistä huomiota. Parantavaan hoitoon pyrittäessä käytetään granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G-CFS) seuraavan kuurin tukena, jos potilaalla todetaan pitkittynyt tai kuumeinen neutropenia solunsalpaajakuurin jälkeen. Kantasolusiirron avulla toteutettavaa suuriannoslääkitystä on käytetty munasarjasyövän ensihoitona [147], mutta sen tehosta ei ole vielä käytettävissä yhtään satunnaistettua tutkimusta, joten käyttö tulee rajoittaa kliinisiin tutkimuksiin. Intraperitoneaalisen solunsalpaajahoidon käyttö perustuu siihen, että munasarjasyöpä leviää yleensä ensin vatsaontelon sisällä. Solunsalpaajiin, joilla saavutetaan suoraan vatsaonteloon annosteltaessa moninkertaiset intraperitoneaaliset pitoisuudet verrattuna plasmassa vallitseviin, kuuluvat sisplatiini (20-kertainen), mitoksantroni (620-kertainen) ja paklitakseli (1 000-kertainen) [148]. Intraperitoneaalisesta solunsalpaajalääkityksestä levinneen munasarjasyövän ensivaiheen hoitona on julkaistu kaksi satunnaistettua tutkimusta [148,149](B). Ensimmäisessä verrattiin intraperitoneaalista sisplatiinia ja laskimonsisäistä syklofosfamidia laskimonsisäiseen sisplatiinin ja syklofosfamidin yhdistelmään. Elossaoloaika oli merkitsevästi pidempi intraperitoneaaliryhmässä (mediaani 49 kuukautta) kuin laskimonsisäisen hoidon ryhmässä (mediaani 41 kuukautta). Myös sivuvaikutuksissa oli merkittävä ero intraperitoneaaliryhmän hyväksi [149]. Toisessa tutkimuksessa verrattiin intraperitoneaalista sisplatiinia ja suonensisäisen epirubisiinin ja syklofosfamidin yhdistelmää suonensisäiseen sisplatiinin, epirubisiinin ja syklofosfamidin yhdistelmään. Tauditon ja kokonaiselossaoloaika olivat intraperitoneaaliryhmässä hieman mutta eivät merkitsevästi paremmat [150]. Toistaiseksi intraperitoneaalista solunsalpaajalääkitystä suositellaan käytettäväksi primaarihoitoon vain kliinisissä tutkimuksissa. Sitä voidaan kuitenkin käyttää palliatiivisessa hoidossa. Sädehoito epiteliaalisessa munasarjasyövässä. Sädetyksen ja radioisotooppien merkityksestä ensivaiheen hoidossa ei ole riittävää näyttöä. Itusolukasvaimet Pahanlaatuisten itusolukasvaimien osuus kaikista munasarjasyövistä on 1 3 %. Ne ovat nuorten tauteja, sillä diagnoosin aikaan potilaat ovat keskimäärin 19 21-vuotiaita [151,152](A). Dysgerminooma, jonka osuus pahanlaatuisista itusolutuumoreista on puolet, kuuluu erilaistumattomiin itusolukasvaimiin. Levinneisyysasteessa I hoidoksi riittää pelkkä sairaan munasarjan poisto ilman liitännäishoitoja ja lisäksi otetaan levinneisyyden määritystä varten näytteet kuten epiteliaalisessa syövässä [151,152](B). Muissa levinneisyysasteissa liitännäishoitona käytetään joko sädehoitoa [151,153] tai sisplatiinia muihin solunsalpaajiin yhdistettynä (esim. etoposidi, bleomysiini) [151]. Solunsalpaajalääkityksen valintaa puoltaa se, että hedelmällisyys säilyy toisin kuin sädehoidossa [154,155]. Nykyisillä hoidolla levinneisyysasteen I viisivuotiselossaolo-osuudet ovat noin 95 % ja levinneissä taudeissa 75 % [154 156]. Muut itusolukasvaimet ruskuaispussikasvain (endodermal sinus tumor eli yolk sac tumor), epäkypsä teratooma ja embryonaalinen karsinooma leikataan kuten epiteliaaliset kasvaimet. Paikallisissa taudeissa hedelmällisyys pyritään säilyttämään. Lukuun ottamatta asteen IA G1 epäkypsää teratoomaa kaikki muut vaativat liitännäishoitona platinapohjaisen yhdistelmälääkityksen (sisplatiini, bleomysiini, etoposidi) [154,156](B). Sukupienakasvaimet Sukupienakasvainten osuus munasarjakasvaimista on 3 5 %. Ne saattavat ilmaantua kaikkina ikäkausina. Ilmaantumisen keski-ikä on 53 vuotta [157]. Niille on ominaista hormonaalinen aktiivisuus, joka voi ilmetä kliinisinä oireina. Granuloosasolu-teekasolukasvaimet leikataan kuten epiteliaaliset kasvaimet. Lasten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten leikkaukset 2324 Hoitosuositusryhmä
pyritään tekemään siten, että fertiliteetti säilyy. Optimaalista liitännäishoitoa ei ole olemassa [157 159][C]. Levinneen taudin leikkaushoitoa täydennetään yleensä platinapohjaisilla solunsalpaajayhdistelmillä [118,157,158,160,161]. Sertolin- ja leydiginsolukasvaimet (androblastoomat) ovat lähtöisin kehittyvässä gonadissa olevista Sertolin ja Leydigin soluista. Ne ilmaantuvat yleensä 20 40 vuoden iässä ja ovat hyvin harvinaisia (vain 0.2 % kaikista munasarjakasvaimista). Paikallisissa taudeissa pelkkä leikkaushoito on riittävä, levinneissä on käytetty liitännäishoitona joko sädetystä tai solunsalpaajalääkitystä vaihtelevin tuloksin [159]. Toisen linjan hoito ja uusiutuneen munasarjasyövän hoito Vaikka primaarinen hoitovaste solunsalpaajayhdistelmiin saavutetaan 70 80 %:ssa tapauksista, tauti uusiutuu suurimmalla osalla potilaista [162,163]. Vähemmän kuin neljäsosa levinnyttä munasarjasyöpää sairastavista on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista [164]. Toisen linjan hoidolla tarkoitetaan munasarjasyövän hoitoa tilanteessa, jossa primaarivaiheen solunsalpaajasta (ensilinjan hoito) on teho hävinnyt. Toisen linjan hoidolla on vielä kohtalaiset mahdollisuudet saavuttaa vaste, mutta käytännössä tämä hoito ei enää paranna tautia. Kantasolusiirron avulla toteutettavaa suuriannoksista solunsalpaajalääkitystä on käytetty myös toisen linjan hoitona, mutta sen tehosta ei ole näyttöön perustuvaa tietoa, joten sen käyttö tulee rajoittaa kliinisiin tutkimuksiin. Odotettavissa olevan vasteen mukaan kasvaimet voidaan jakaa solunsalpaajille sensitiivisiin ja resistentteihin [165,166](B). Jos potilaan vaste primaarihoitoon kestää yli kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen, hänen kasvaimensa on sensitiivinen. Kasvain on resistentti, jos se etenee primaarihoidon aikana tai saavutetaan vain taudin pysähtyminen taikka saavutettu vaste kestää alle kuusi kuukautta hoidon loppumisesta. Solunsalpaajille sensitiivisten kasvainten uusiutuessa kannattaa aloittaa primaarihoidossa käytetyn yhdistelmän anto uudelleen. Jos primaarihoidon loppumisesta on alle vuosi, 30 40 %:lla potilaista saadaan aikaan hoitovaste. Jos aikaväli on yli vuosi, vaste ilmaantuu yli puolelle, ja jos se on yli kaksi vuotta, vasteosuus on yli 75 % [166,167]. Nämä tulokset on saatu pääosin potilailla, jotka ovat saaneet ensilinjan hoitona platinapohjaista solunsalpaajalääkitystä ilman paklitakselia, joten todennäköisesti paklitakseli voidaan solunsalpaajille sensitiivisen kasvaimen uusiutuessa jättää pois ilman merkittävää tehon menetystä. Solunsalpaajille resistenttien kasvainten uusiutuman hoidoksi suositellaan yksittäisiä solunsalpaajia. Näyttöön perustuvaa tietoa niiden keskinäisestä paremmuudesta on vain paklitakselin, topotekaanin ja liposomaalisen doksorubisiinin osalta. Kahden prospektiivisen, satunnaistetun tutkimuksen perusteella kaikkien niiden teho on samanveroinen (hoitovasteet 7 13 %) [168,169](B). Valitettavasti millään solunsalpaajalääkityksellä ei yleensä saada aikaan yli 20 25 %:n vasteosuuksia, ja saavutettavat vasteet ovat lyhytaikaisia lukuun ottamatta poikkeustapauksia. Näin ollen kyseessä on palliatiivinen hoito, jonka hyödyt ja haitat kannattaa punnita tarkkaan. Potilaille pitäisi mahdollisuuksien mukaan suositella osallistumista kliinisiin tutkimuksiin. Ellei tämä ole mahdollista, hoitopäätöstä tehtäessä tulee ottaa huomioon potilaan mielipide ja kunto, valittavan lääkkeen hinta ja haittavaikutukset. Suomessa tähän tarkoitukseen käytettävissä olevia solunsalpaajia ovat dosetakseli [170], epirubisiini [171], gemsitabiini [163,172], vinorelbiini [173], ifosfamidi [163], oraalinen etoposidi [163,174,175], altretamiini [163] sekä topotekaani [168,176]. Toisen linjan hoidoissa saavutettuja vasteosuuksia on koottu taulukkoon 5. Myös hormonihoidoilla on mahdollista saavuttaa noin 20 %:n hoitovaste, joka tosin on yleensä lyhytaikainen [163]. Hoitoina on käytetty tamoksifeenia (20 40 mg/vrk suun kautta) tai medroksiprogesteroniasetaattia (vähintään 200 mg/vrk suun kautta) joko yksinään tai sekventiaalisesti. Myös GnRH-johdoksilla on saavutettu vastetta [177]. Munasarjasyöpä 2325
Taulukko 5. Solunsalpaajille resistenttien kasvainten vasteita residiivimunasarjasyövän hoitoon vaiheen II tutkimuksissa Solunsalpaaja Vaste Näytön aste Viite (%) Altretamiini (oraalinen) 14 Vaihe II, (D) [163] Dosetakseli n. 30 Useita vaiheen II tutkimuksia, mutta mukana sensitiivisiä (C D) [170] Epirubisiini (suuriannoksinen) 9 Vaihe I/II, (D) [171] Etoposidi (oraalinen) 27 Vaihe II, (D) [175] Gemsitabiini n. 20 Useita vaiheen II tutkimuksia, mutta mukana sensitiivisiä (C D) [161,162,170,172] Ifosfamidi 12 Vaihe II, (D) [163] Liposomaalinen doksorubisiini 26 Vaihe II, (D) [169] Paklitakseli n. 30 Useita vaiheen II tutkimuksia, mutta mukana sensitiivisiä (C D) [168] Topotekaani n. 20 Useita vaiheen II tutkimuksia (C) [168,176] Vinorelbiini 21 Vaihe II, (D) [173] Ennuste ja ennustetekijät Viiden vuoden elossaolo-osuus on levinneisyysasteessa I 85 %, levinneisyysasteessa II 67 %, levinneisyysasteessa III 42 %, levinneisyysasteessa IV 17 %, ja kaikissa levinneisyysasteissa yhteensä 39 % [24,176 180](B). Suomessa luvut olivat vuosina 1985 1994 paikallisessa taudissa (asteet I ja II) 84 % ja levinneessä (asteet III ja IV) 18 % ja kokonaiselossaolo-osuus oli 37 % [25]. Merkittäviä ennustekijöitä ovat FIGO-levinneisyysaste, histologinen tyyppi ja erilaistumisaste, jäännöskasvaimen määrä, potilaan suorituskyky ja ikä [178]. Monimuuttujaanalyysissä tärkeimmiksi ennustetekijöiksi jäävät jäännöskasvaimen koko ja sisplatiinin käyttö liitännäishoidossa [179]. Kirkassolukarsinoomalla on selvästi muita huonompi ennuste sekä varhaisessa että levinneessä vaiheessa [180,181]. Musinoosille syövälle on tyypillistä muita parempi ennuste varhaisvaiheessa ja toisaalta muita huonompi ennuste myöhäisvaiheessa [180]. Kasvaimen erilaistumisasteen merkitys on selkein syövän varhaisvaiheessa [181]. Palliatiivinen hoito. Kun taudin parantaminen ei ole mahdollista, pyritään jäljellä olevan elämän pidentämiseen ja taudin aiheuttamien oireiden lievittämiseen. Tällöin korostuu paras mahdollinen elämänlaatu. Pääasialliset myöhäisongelmat tulevat lantion elinten, vatsaontelon yläosan, keuhkojen ja virtsateiden taholta. Suolitukoksen oireita voidaan lievittää ohitus- ja resektioleikkauksilla [182](C). Myös lääkehoito auttaa oireisiin. Kyseeseen tulevat morfiini ja pahoinvoinnin estolääkkeet sekä kortikosteroidit. Nenä-mahaletku helpottaa suoliston painetta mutta on potilaalle epämiellyttävä. Hyvä vaihtoehto on perkutaaninen gastrostooma [183,184][C]. Askiteksen aiheuttamia paineoireita helpottavat punktiot, joita voidaan toistaa useasti [185](C). Hengenahdistus johtuu useimmiten pleuranesteestä. Pleurapunktion lisäksi sklerosoiva hoito eli pleuralehtien liimaaminen toisiinsa (pleurodeesi) talkin tai doksisykliinin avulla auttaa pleuranesteen kertymisen estossa [186 188](C). Hoidossa tulee muistaa myös morfiinin hengenahdistusta lievittävä vaikutus [189]. Tavallisin virtsatieongelma on virtsanjohdintukoksesta johtuva hydronefroosi. Sen hoidossa käytetään joko kystoskopiassa laitettavaa ureterstenttiä tai nefrostoomaa. Kivun hoito voidaan aloittaa tulehduskipulääkkeillä WHO:n porrastetun hoitokaavion mukaisesti [190,191](B). Näihin voidaan yhdistää opioidi, esimerkiksi dekstropropoksifeeni ja kodeiini tai tramadoli. Suuri osa potilaista tarvitsee kuitenkin vahvempia opioideja, buprenorfiinia, morfiinia [190] oksikodonia tai hydromorfonia. Morfiini ja oksikodoni voidaan antaa paitsi suun kautta myös ihonalaisena infuusiona automaattipumpulla. Fentanyyli annetaan yleensä ihon läpi laastarin avulla [191]. Neuropaattisen kivun liitännäishoitona voidaan käyttää masennuslääkkeitä ja kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä [192 193](C). Luustoperäistä kipua voidaan hoitaa pienellä sädeannoksella [194](C) ja myös bifosfonaatilla [195](C) tai kalsitoniinilla [196](D). Kivun ärsykkeitä (tu- 2326 Hoitosuositusryhmä
lehdukset, psyykkinen levottomuus, masentuneisuus) tulee pyrkiä poistamaan. Opioideja käytettäessä tulee muistaa niiden ummetusta aiheuttava vaikutus. Hoidon porrastus Koska hoitotulokset ovat riippuvaisia sairaalan ja yksittäisen lääkärin hoitamien potilaiden lukumäärästä, on hoidon keskittäminen perusteltua [197]. Munasarjasyövän ja borderline-kasvainten osalta on osoitettu, että levinneisyyden määritys osuu oikeaan sitä paremmin, mitä perehtyneempi leikkaaja on gynekologiseen onkologiaan [198 200]. Parhaat tulokset saavutetaan silloin, kun hoito on keskitetty sairaaloihin, joissa potilaiden määrä on riittävän suuri ja leikkauksesta vastaavat gynekologisten syöpien hoitoon erikoistuneet ja leikkaustoimintaan perehtyneet lääkärit ja joissa on lisäksi monipuoliset muut valmiudet syövän hoitoon (liitännäishoidot) [201 203]. Parhaat elossaololuvut on saavutettu silloin, kun ensileikkauksen on tehnyt gynekologiseen onkologiaan ja kirurgiaan hyvin perehtynyt lääkäri [198,204,205]. Keskuksen väestöpohjaksi on suositeltu 800 000:ta asukasta, ja siellä tulisi hoitaa vuosittain noin 200 uutta gynekologista syöpää [206]. Psykososiaalinen tuki ja kuntoutus Munasarjasyöpään sairastuminen aiheuttaa vaikean psyykkisen kriisin, joka heijastuu muutoksena kaikilla elämän osa-alueilla. Ulkopuolinen apu on usein tarpeen. Vakava sairaus ja raskaat hoidot vaikuttavat potilaan minäkuvaan naisena, seksuaaliseen identiteettiin, parisuhteeseen ja perhe-elämään. Sopeutumiseen vaikuttavat ratkaisevasti taudin luonne, kulku, ennuste, potilaan ikä ja elämäntilanne ja aiemmat psyykkiset voimavarat. Myös syöpään sairastuneen omaiset tarvitsevat usein tukea. Syöpäjärjestöjen ylläpitämät neuvontapalvelut (puhelinpalvelut, vastaanotot), ensitietokurssit, sopeutumisvalmennuskurssit ja kuntoutuspalvelut muodostavat psykososiaalisen tuen ja kuntoutuksen perustan. Seuranta Tavoitteena ovat taudin uusiutumisen varhainen toteaminen, ensihoitojen aiheuttamien haittojen havaitseminen ja hoitaminen sekä potilaan psykososiaalinen tukeminen. Oireettomien potilaiden optimaalisesta seurannasta ei ole olemassa tutkittuun tietoon perustuvaa suositusta [207,208](D). Seurantakäyntien sisältöön kuuluvat anamneesi, yleistutkimus ja gynekologinen sisätutkimus, kasvainmerkkiaineiden määrittäminen (CA 125 tai se merkkiaine, jonka määrä oli diagnoosivaiheessa suurentunut) ja yksilölliset kuvantamistutkimukset [207,208]. Seurantakäyntien optimaalista tiheyttä ei ole kyetty määrittämään. Yleisen käytännön mukaisesti potilaat käyvät vastaanotolla kahden vuoden ajan 2 4 kuukauden välein, seuraavat kolme vuotta 4 6 kuukauden välein ja 5 10 vuoden aikana kerran vuodessa. Alkuvaiheen tiheämpi seuranta perustuu siihen, että useimmat uusiutumat ilmenevät kolmen vuoden kuluessa hoidon alusta ja puolet 18 kuukauden kuluessa diagnoosista [207,209](C). Yli kolme neljäsosaa uusiutumisista sijaitsee vatsakalvolla (45 %) tai retroperitoneaalisissa imusolmukkeissa (36 %) ja vain alle 20 % muualla [207]. Vaikka CA 125 -arvon kasvu voi ilmetä useita kuukausia ennen taudin kliinistä uusimista [210], ei toisen linjan hoidon aloittamisajankohdasta (heti CA 125 -pitoisuuden kasvaessa tai kliinisten löydösten tai potilaan oireiden perusteella) ole olemassa yhteisymmärrystä [211,212]. Uusiutunut tauti (yli 2 cm:n kokoiset kasvaimet) voidaan löytää kerros- ja kaikukuvauksilla aiemmin kuin kliinisellä tutkimuksella [64 66]. Fossa Douglasin huuhtelunäytettä on myös käytetty taudin uusiutumisen diagnostiikassa; 26 33 %:ssa tapauksista positiivinen sytologinen näyte oli ainoa tai ensimmäinen viite taudin uusiutumisesta [213,214](C). Nykytietämyksen valossa ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että intensiivinen seuranta ja sen avulla aiemmin löydetyn uusiutuneen taudin hoitaminen vaikuttaisivat suotuisasti taudittomaan tai kokonaiselossaoloaikaan tai elämänlaatuun [207]. Seurannan tulee tapahtua keskuksessa, jossa on monialaiset mahdollisuudet syövän diagnostiikkaan ja hoitoon [215]. Munasarjasyöpä 2327
HOITOSUOSITUSTYÖRYHMÄ Puheenjohtaja PENTTI LEHTOVIRTA, dosentti pentti.lehtovirta@hus.fi HUS, HYKS:n naistensairaala PL 140, 00029 HUS ARTO LEMINEN, dosentti, osastonylilääkäri arto.leminen@hus.fi HUS, HYKS:n naistensairaala PL 140, 00029 HUS Sihteeri SIRKKA-LIISA ALA-FOSSI, LT, erikoislääkäri (Käypä hoito -toimittaja) sirkka-liisa.ala-fossi@epshp.fi Etelä-Pohjanmaan keskussairaala, naistentaudit ja synnytykset Hanneksenrinne 7, 60220 Seinäjoki Jäsenet BRUNO CACCIATORE, dosentti, erikoislääkäri bruno.cacciatore@hus.fi HUS, HYKS:n naistensairaala PL 140, 00029 HUS SEIJA GRENMAN, dosentti, erikoislääkäri seija.grenman@tyks.fi TYKS:n naistenklinikka 20520 Turku TAPIO KUOPPALA, LKT, erikoislääkäri tapio.kuoppala@tays.fi TAYS:n naistenklinikka PL 2000, 33521 Tampere JOHANNA MÄENPÄÄ, dosentti, osastonylilääkäri johanna.maenpaa@tays.fi TAYS:n naistenklinikka PL 2000, 33251 Tampere ULLA PUISTOLA, dosentti, osastonylilääkäri ulla.puistola@ppshp.fi OYS:n naistenklinikka PL 22, 90221 Oulu TUULA SALMI, professori, osastonylilääkäri tuula.salmi@tyks.fi TYKS:n naistenklinikka 20520 Turku HELENA SUNDSTRÖM, LKT, ylilääkäri helena.sundstrom@kass.fi Kainuun keskussairaala, naistentaudit ja synnytykset 87140 Kajaani ESKO TAINA, dosentti, ylilääkäri esko.taina@satshp.fi Satakunnan keskussairaala, naistentaudit ja synnytykset Sairaalantie 3, 28500 Pori PEKKA VENESMAA, LKT, osastonlääkäri pekka.venesmaa@kolumbus.fi Peijaksen sairaala, naistentaudit Sairaalakatu 1, 01400 Vantaa MAARIT VUENTO, LT, erikoislääkäri maarit.vuento@tays.fi TAYS:n naistenklinikka PL 2000, 33251 Tampere RIITTA RISTOLAINEN, LL, ylilääkäri riitta.ristolainen@tuusula.fi Tuusulan terveyskeskus PL 90, 04301 Tuusula Kirjallisuutta 1. Cancer incidence in Finland 1996 and 1997. Cancer statistics of the national research and developement centre for welfare and health. Cancer Society of Finland. Public. No 61, Helsinki, 2000. 2. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Spencer TL, Rosner B, Stampfer MJ. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992;80:708 14. 3. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of twelve U.S. casecontrol studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 1992; 136:1184 203. 4. Hankinson SE, Hunter DJ, Colditz GA, ym. Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer. A prospective study. JAMA 1993;270:2813 8. 5. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, ym. A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer 1995;76:284 90. 6. Sightler SE, Boike GM, Estape RE, Averette HE. Ovarian cancer in women with prior hysterectomy: 14-year experience at the University of Miami. Obstet Gynecol 1991;681 84. 7. Boike GM, Averette HE, Hoskins WJ, ym. National survey of ovarian carcinoma. III. Cancer 1993;15:1629 38. 8. Averette HE, Nguyen HN. The role of prophylactic oophorectomy in cancer prevention. Gynecol Oncol 1994;55(3 Pt 2):S38 41. 9. Claus EB, Schwartz PE. Familial ovarian cancer. Update and clinical applications. Cancer 1995;76:1998 2003. 10. Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG. Should woman with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol 1993;81:315 6. 11. Auranen A, Pukkala E, Mäkinen J, ym. Cancer indicence in the first-degree relatives of ovarian cancer patients. Br J Cancer 1996;74:280 4. 12. Stratton JF, Gayther SA, Russell P, ym. Contribution of BRCA1 mutations to ovarian cancer. N Engl J Med 1997;336:1125 30. 13. Burke W, Daly M, Garber J, ym. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. JAMA 1997;277:997 1003. 14. Shu XO, Brinton LA, Gao YT, Yuan JM. Population-based casecontrol study of ovarian cancer in Shanghai. Cancer Res 1989;49:3670 4. 15. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of twelve U.S. casecontrol studies. IV. The pathogenesis of epithelial ovarian cancer. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 1992; 136:1212 20. 16. Harris R, Whittemore AS, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of twelve U.S.casecontrol studies. III. Epithelial tumors of low malignant potential 2328 Hoitosuositusryhmä
in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 1992;136:1204 11. 17. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Slef SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331:771 6. 18. Rodriquez C, Tatham LM, Calle EE, ym. Infertility and risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of us women. Cancer Causes Control 1998;9:645 51. 19. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:472 9. 20. Gallion HH, van Nagell JR, Donaldson ES, ym. Adjuvant oral alkylating chemotherapy in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Cancer 1989;63:1070 3. 21. Piver MS, Malfetano J, Baker TR, Lele SB, Marchetti DL. Adjuvant cisplatin-based chemotherapy for stage I ovarian adenocarcinoma: A preliminary report. Gynecol Oncol 1989;35:69 72. 22. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, ym. Adjuvant therapy in stage I and II epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1990; 322:1021 7. 23. Venesmaa P. Epithelial ovarian cancer: Impact of surgery and chemotherapy on survival during 1977 1990. Obstet Gynecol 1994;84:8 11. 24. FIGO Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Journal of Epidemiology and Biostatistics; 2000;6:1 184. 25. Dickmann PW, Hakulinen T, Luostarinen T, ym. Survival of cancer patients in Finland 1955-1994. Acta Oncol 1999;38 Suppl 12:55 6. 26. Bell R, Petticrew M, Luengo S, Sheldon TA. Screening for ovarian cancer: a systematic review. Health Technol Asses 1998;2:1 81. 27. Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, ym. Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and color blood flow imaging. BMJ 1993;306(6884):1025 9. 28. DePriest PD, Gallion HH, Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell JR. Transvaginal sonography as a screening method for the detection of early ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;65:408 14. 29. NIH Consensus Development Panel. Ovarian cancer. Screening, treatment and follow-up. JAMA 1995;273:491 7. 30. Flam F, Einhorn N, Sjövall M. Symptomatology of ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;27:53 7. 31. Bast RC Jr, Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J Clin Invest 1981;68:1331 7. 32. Bast RC Jr, Klug TL, John SE, ym. A radioimmunoassay using monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1983;309(15):883 7. 33. Malkasian DG Jr, Knapp RC, Lavin PT, ym. Preoperative evaluation of serum CA-125 levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: Discrimination of benign from malignant disease. Am J Obstet Gynecol 1988;159:341 6. 34. Patsner B, Mann WJ. The value of preoperative serum CA-125 levels in patients with a pelvic mass. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:873 6. 35. Gadducci A, Ferdeghini M, Rispoli G, Prontera C, Bianchi R, Fioretti P. Comparison of tumor-associated trypsin inhibitor (TATI) with CA-125 as a marker for diagnosis and monitoring of epithelial ovarian cancer. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1991;207:19 24. 36. Einhorn N, Sjövall K, Knapp RC, ym. Prospective evaluation of serum CA-125 levels for early detection of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992;80:14 8. 37. Tholander B. Tumor marker for ovarian carcinoma. Diagnostic and prognostic studies with emphasis on the CA-125 antigen. Väitöskirja, Uppsala University, Sweden, 1991. 38. Jacobs I, Bast RC Jr. The CA-125 tumour-associated antigen: a review of the literature. Human Reprod 1989;4(1):1 12. 39. Niloff JM, Klug TL, Schaetzl EM, Zurawski VR Jr, Knapp RC, Bast RC Jr. Elevation of serum CA-125 in carcinomas of the fallopian tube, endometrium, and endocervix. Am J Obstet Gynecol 1984; 148(8):1057 8. 40. Duk JM, Aalders JG, Fleuren GJ, Krans M, De Bruijn HWA. Tumor markers CA-125, squamous cell carcinoma antigen, and carcinoembryonic antigen in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1989;73:661 8. 41. Halila H, Stenman U-H, Seppälä M. Ovarian cancer antigen CA- 125 levels in pelvic inflammatory disease and pregnancy. Cancer 1986;57:1327 9. 42. Paavonen J, Miettinen A, Heinonen PK ym. Serum CA-125 in acute pelvic inflammatory disease. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96:574 9. 43. Åvall-Lundqvist E, Sjövall K, Hansson L-O, Eneroth P. Peri- and postoperative changes in serum levels of four tumor markers and three acute phase reactants in benign and malignant gynecological diseases. Arch Gynecol Obstet 1992;251:69 78. 44. Huhtala M-L, Kahanpää K, Seppälä M, Halila H, Stenman U-H. Excretion of tumor-associated trypsin inhibitor (TATI) in urine of patients with gynecological malignancy. Int J Cancer 1983;31:711 4. 45. Mogensen O, Mogensen B, Jakobsen A. Tumor-associated trypsin inhibitor (TATI) and cancer antigen 125 (CA-125) in mucinous ovarian tumors. Br J Cancer 1990;61:327 9. 46. Taccone W, Mazzoni W, Belli M. Evaluation TATI and other tumor markers in solid tumors. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1991; 207:25 32. 47. Halila H, Lehtovirta L, Stenman U-H. Tumour-associated trypsin inhibitor (TATI) in ovarian cancer. Br J Cancer 1988;57:304 7. 48. Abelev GI. Alpha-fetoprotein as a marker of embryo-specific differentations in normal and tumor tissues. Transplant Rev 1974; 20:3 37. 49. Seppälä M, Pihko H, Ruoslahti E. Carcinoembryonic antigen and alpha fetoprotein in malignant tumors of the female genital tract. Cancer 1975;35:1377 81. 50. Talerman A. Germ cell tumors of the ovary. Kirjassa: Kurman RJ, toim. Blaustein's pathology of the female genital tract. New York: Springler Verlag, 1987, s. 659 721. 51. Mackay EV, Khoo SK, Daunter B. Tumor markers. Kirjassa: Coppleson M, toim. Gynecologic oncology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, s. 405 415. 52. Cooke I, O`Brien M, Charnock FM, Groome N, Ganesan TS. Inhibin as a marker for ovarian cancer. Br J Cancer 1995;71:1046 50. 53. Ala-Fossi S-L, Mäenpää J, Bläuer M, Tuohimaa P, Punnonen R. Inhibin A, B, and pro-alfa C in postmenopausal patients with ovarian tumors. Eur J Endocrinol 2000;142:334 9. 54. Timmerman D, Schwärzler P, Collins WP, ym. Subjective assessment of adnexal masses with the use of ultrasonography: an analysis of interobserver variability and experience. Ultrasound Obstet Gynecol 1999:13:11 6. 55. Valentin L. High-quality gynecological ultrasound can be highly beneficial, but poor-quality gynecological ultrasound can do harm. Ultrasound Obstet Gynecol 1999:13:1 7. 56. Granberg S, Wikland M, Jansson I. Macroscopic characterization of ovarian tumors and the relation to the histological diagnosis: criteria to be used for ultrasound evaluation. Gynecol Oncol 1989; 35:139 44. 57. Osmers R. Sonographic evaluation of ovarian masses and its therapeutical implications. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8:217 22. 58. Muto MG, Cramer DW, Brown DL ym. Screening for ovarian cancer. The preliminary experience of a familial ovarian cancer center. Gynecol Oncol 1993;51:12 20. 59. Sparks JM, Varner RE. Ovarian cancer screening. Obstet Gynecol 1991;77:787 92. 60. Campbell S, BAhn V, Royston P, Whitehead MI, Collins WP. Transabdominal ultrasound screening for early ovarian cancer. Br J Med 1989;299:1363 7. 61. Karlan BY, Raffel LJ, Crvenkovic G, ym. A multidisciplinary approach to the early detection of ovarian carcinoma: rationale, protocol design, and early results. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:494 501. 62. Bromley B, Goodman H, Benacerraf BR. Comparison between sonographic morphology and doppler waveform for the diagnosis of ovarian malignancy. Obstet Gynecol 1994;83(3):434 7. 63. Tekay A, Jouppila P. Intraobserver variation in transvaginal Doppler blood flow measurements in benign ovarian tumors. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;9:120 4. 64. Megibow JA, Bosniak MA, Ho AG, Beller U, Hulnick DH, Beckman EM. Accuracy of CT in detection of persistent or recurrent ovarian carcinoma: correlation with second-look laparotomy. Radiology 1988;166:341 5. 65. Warde P, Rideout DF, Herman S, ym. Computed tomography in advanced ovarian cancer: an evaluation of diagnostic accuracy. Am J Med Sci 1987;293(2):94 8. 66. Lund B, Jacobsen K, Rasch L, Jensen P, Olesen K, Feldt-Rasmussen K. Correlation of abdominal ultrasound and computed tomography scans with second- or third-look laparotomy in patients with ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1990;37:279 83. 67. Ala-Fossi S-L, Kuoppala T, Dastidar P, Kolehmainen H, Punnonen R. Magneettikuvaus gynekologisen syövän diagnostiikassa. Suom Lääkäril 1996;51:2459 63. 68. Killackey MA, Neuwirth RS. Evaluation and management of the pelvic mass: a review of 540 cases. Obstet Gynecol 1988;71:319 22. 69. Koonings PP, Campbell K, Mishell DR Jr, Grimes DA. Relative frequency of primary ovarian neoplasm: a 10-year review. Obstet Gynecol 1989;74:921 6. 70. Morrow CP. Malignant and borderline epithelial tumors of ovary: clinical features, staging, diagnosis, intraoperative assessment and review of management. Kirjassa: Coppleson M, toim. Gynecologic oncology, Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, s. 889 915. 71. Spanos WJ. Preoperative hormonal therapy of cystic adnexal masses. Am J Obstet Gynecol 1973;116:551 6. 72. Curtin JP, Barakat RR, Hakjes TB, Hoskins WJ. Suspected ovarian Munasarjasyöpä 2329