Vaihdevuosi-iän hormonihoito ja rintasyöpäriski: uutta tietoa Suomesta

Heli Lyytinen ja Olavi Ylikorkala KATSAUS Vaihdevuosi-iän hormonihoito ja rintasyöpäriski: uutta tietoa Suomesta Rintasyöpä on monitekijäinen sairaus, jonka kehittymiseen vaikuttavat muun muassa hormonaaliset tekijät. Vaihdevuosien hormonihoidossa käytettävät valmisteet ja rintasyövän riskitekijät vaihtelevat maittain, joten hoitoon liittyvät riskit on syytä selvittää kussakin maassa erikseen. Suomalaisilla naisilla pelkän estrogeenin käyttöön liittyy pienempi rintasyöpäriski verrattuna estrogeenin ja progestiinin yhdistelmään. Myös hormonikierukan ja estrogeenin sekä tibolonin käyttäjillä todetaan useammin rintasyöpä kuin taustaväestössä. Vaihdevuosien hormonihoito tuskin aiheuttaa uutta syöpää, vaan pikemminkin se nopeuttanee muusta syystä alkaneen syövän kasvua. Suomessa todetaan yli 4 000 uutta rintasyöpätapausta vuosittain (Suomen Syöpärekisteri, www.cancerregistry.fi). Monet rintasyövän riskitekijät, kuten varhainen menarkeikä, myöhäinen menopaussi, synnyttämättömyys, ensimmäinen synnytys yli 30 vuoden iässä sekä menopaussin jälkeinen painonnousu viittaavat siihen, että estrogeenilla on merkitystä rintasyövän synnyssä. Estrogeenialtistus heikkenee merkittävästi vaihdevuosien alettua, mutta silti rintasyöpää esiintyy eniten 50 65-vuotiailla. Elimistö muistanee estrogeenialtistuksen pitkään, tai syövän alkamisesta syövän kliiniseen toteamiseen kuluu useita vuosia (Sankila 2010). Vaihdevuosi-iän hormonihoito jatkaa estrogeenialtistusta. Vaikka tällaista hoitoa on käytetty yli 80 vuotta, sen asemaa ja merkitystä on jouduttu usein käsittelemään esimerkiksi tässä lehdessä (Auranen ym. 2003, Ylikorkala 2003, Mikkola 2007). Suomen Akatemian ja Duodecim-seuran vuonna 2004 järjestämän konsensuskokouksen suositukset pätevät yhä. Hoitoa suositellaan häiritsevistä oireista (ennen kaikkea hikoilusta) kärsiville naisille ja niin pitkäksi aikaa kuin hoito kiistatta parantaa elämänlaatua. Kahden laajan tutkimuksen jälkeen (Beral ym. 2003, Chlebowski ym. 2003) hormonihoidon käyttö väheni monessa maassa jopa 40 60 % ja Suomessa noin 20 30 % (Hemminki ym. 2008). Silti vuonna 2008 hormonihoitoa käytti noin 350 000 suomalaista naista (www.kela.fi). Rintasyövän syntyyn vaikuttavat myös geenit ja monet elinympäristöön liittyvät seikat, kuten ravinto, liikunta ja muut elintavat, joissa on suuria eroja maiden välillä. Myös hormonivalmisteet vaihtelevat maittain: esimerkiksi Yhdysvalloissa käytetään ns. konjugoituja estrogeeneja, meillä taas estradiolipohjaisia hoitoja. Nämä kaikki voivat muokata hormonihoidon vaikutusta rintarauhaseen ja siten myös syöpäriskiin. Siksi hormonihoidon hyödyt ja haitat ja myös rintasyöpäkysymys pitäisi selvittää maakohtaisesti. Suomessa tämä voidaan tehdä luotettavasti, koska hormonihoitoa saa vain reseptillä ja käyttöä on mahdollista seurata tarkasti Kelan lääkekorvausrekisteristä. Lisäksi rintasyöpään sairastuneet rekisteröityvät Suomen Syöpärekisteriin. Näitä rekistereitä käyttäen olemme selvittäneet suomalaisten hormonihoidon käyttäjien rintasyöpäriskejä (Lyytinen 2009). 235 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille Duodecim 2011;127:235 42

KATSAUS Pelkkä estrogeenihoito saattaa lisätä rintasyöpäriskiä Vain kohdun poiston läpikäynyt nainen voi käyttää pelkkää estrogeenia ilman progestiinilisää. Laajassa 51 tutkimuksen uusintaanalyysissa yli viisi vuotta kestäneeseen hormonihoitoon (valtaosin pelkkää estrogeenia) todettiin liittyvän 35 % suurempi rintasyöpäriski tätä hoitoa käyttämättömiin verrattuna (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997). Sitä vastoin neljä vuotta tuoreemmassa 45 tutkimusta käsittävässä analyysissä jopa 15 vuotta kestäneen pelkän estrogeenin käytön ei katsottu lisäävän rintasyöpäriskiä (Bush ym. 2001). Riskisuhde oli pienempi kuin 0,9 viidenneksessä tutkimuksista, 0,9 1,1 47 %:ssa ja suurempi kuin 1,1 33 %:ssa. Myöhemmät tutkimukset ovat päätyneet vaihteleviin tuloksiin. Mielenkiintoista on, että lumekontrolloidun WHI-tutkimuksen mukaan pelkän konjugoidun estrogeenin käyttöön liittyi lähes merkitsevästi pienentynyt rintasyöpävaara (riskisuhde 0,77, LV 0,59 1,01) (Anderson ym. 2004). Tablettihoidon aikana veressä ja kudoksissa dominoi estroni, kun taas ihon kautta otettu hoito suurentaa estradiolin pitoisuuksia. Ero voi näkyä rintarauhasen syöpäriskissä, vaikkakin eurooppalaisissa tutkimuksissa rintasyöpäriski on todettu yhtä suureksi suun tai ihon kautta estrogeenia käyttäneillä (Beral ym. 2003, Fournier ym. 2008). Myöskään estrogeeniannos ei vaikuttanut rintasyöpäriskiin Beralin ym. (2003) englantilaisessa aineistossa, kun taas Yhdysvalloissa suurempaan estrogeeniannokseen on liittynyt jonkin verran suurempi rintasyöpäriski (Porch ym. 2002). Pelkkä estrogeeni ja rintasyöpäriski Suomessa Keräsimme lääkekorvausrekisteristä tiedot vuosina 1994 2001 pelkkää estrogeenia käyttäneistä yli 50-vuotiaista naisista. Heitä oli yhteensä 111 000, ja heistä noin 85 000 käytti estrogeenia suun tai ihon kautta (Lyytinen ym. 2006). Rekisteriin kirjautuneiden ostokertojen ja käytön kokonaiskeston perusteella laskimme naisten käyttämän keskimääräisen päivittäisen estrogeeniannoksen. Tämä arvio on tarkempi kuin monissa muissa tutkimuksissa, joissa tiedot hormonien käytöstä perustuvat käyttäjän muistiin (esim. Beral ym. 2003). Lääkekorvausrekisteri avautui vuonna 1994, ja siksi naisia, jotka olivat hormonin käyttäjiä jo rekisterin avautuessa, tarkasteltiin omana ryhmänään. Heidän hormoninkäyttönsä arvioitiin alkaneen 50 vuoden iässä. Tuoreina käyttäjinä pidettiin naisia, jotka aloittivat estrogeenihoidon vähintään vuoden kuluttua rekisterin avaamisesta ja käyttivät sitä alle viisi vuotta. Sen sijaan yli viisi vuotta käyttäneiden joukkoon otettiin myös naiset, jotka käyttivät estrogeenia jo rekisterin avautuessa. Tässä kohortissa vertasimme ikäryhmittäin estro- Taulukko 1. Pelkkä estrogeenihoito ja rintasyöpäriski Suomessa. Käyttö yli 50-vuotiailla naisilla 1994 2001, havaitut ja odotetut syöpätapaukset vuoden 2002 loppuun saakka. Syöpätatapauksia Käytön kesto Käyttäjiä Havaittuja Odotettuja SIR LV Systeeminen estrogeeni 6 kk < 5 v 28 380 340 363 0,93 0,80 1,04 5 v 1 26 904 345 239 1,44 1,29 1,59 Vaginaalinen estrogeeni 6 kk < 5 v 7 303 43 64 0,67 0,48 0,90 5 v 1 132 1 0,71 1,41 0,04 7,86 236 1 Käyttäjiä lääkekorvausrekisterin avautuessa, edeltänyt käyttö mahdollinen SIR = stardardized incidence ratio LV = luottamusväli H. Lyytinen ja O. Ylikorkala

geenin käyttäjillä ilmaantuneiden rintasyöpien määrää ( ilmaantuneet ) samanikäiseen taustaväestöön, jonka odotettu rintasyöpätapausten määrä voitiin laskea Syöpärekisterin tietojen perusteella. Ilmaantuneiden syöpien suhde odotettuihin (standardized incidence ratio, SIR) kuvaa rintasyövän vakioitua ilmaantuvuussuhdetta estrogeenin käyttäjillä. Viisi vuotta lyhyempään pelkkään estrogeenihoitoon ei liittynyt rintasyöpäriskin kasvua, mutta yli viisi vuotta hoitoa käyttäneillä oli 44 % suurempi rintasyöpäriski (TAULUKKO 1). Suurempaan päiväannokseen (yli 1,9 mg) liittyi suurempi riski kuin pienempään annokseen (alle 1,1 mg), mutta jälkimmäisten käyttäjien pieni lukumäärä heikentää päätelmiä. Suun ja ihon kautta otettuun estrogeenihoitoon liittyi yhtä suuri rintasyöpäriski, joten ottamisreitillä ei näytä olevan vaikutusta rintasyöpäriskiin suomalaisilla naisilla. Kohorttitutkimuksessa emme pystyneet huomioimaan rintasyövän erilaisten taustekijöiden merkitystä. Siksi teimme tapausverrokkitutkimuksen 1995 2007 todetuista 9 956 rintasyöpätapauksesta, joille kullekin valittiin kolme ikävakioitua verrokkia Väestörekisteristä. Väestörekisteristä saimme myös tiedon ensisynnytysiästä ja pariteetista. Tapausten ja verrokkien hormoninkäyttö analysoitiin taannehtivasti lääkekorvausrekisteristä (Lyytinen ym. 2010). Tulosten mukaan pelkkään estrogeenihoitoon ei liittynyt rintasyöpäriskiä (TAULUKKO 2). Ristiriita kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimuksen välillä saattaa johtua siitä, että estrogeenialtistus jäi jälkimmäisessä lyhyemmäksi kuin edellisessä. Estrogeenihoito emättimen kautta on turvallista Emättimen limakalvo ohenee kaikilla vaihdevuosien jälkeen, joskin oireet (esim. kutina, kirvely, virtsavaivat, yhdyntäkipu) alkavat yleensä vasta 2 3 vuotta vaihdevuosien alkamisen jälkeen. Emätinoireita voidaan estää ja hoitaa emättimeen annettavalla estrogeenihoidolla, mutta senkin käyttöä pelätään rintasyöpäriskin vuoksi, vaikka hoito suurentaa veren estrogeenipitoisuuksia vain vähän ja ohimenevästi (Nilsson ja Heimer 1992). Seurasimme noin 18 000:ta naista, jotka käyttivät estrogeenia vain emättimeen (Lyytinen ym. 2006b). Hoito oli rinnan kannalta turvallista ainakin viiden ensimmäisen vuoden aikana (TAULUKKO 1). Tämä on tärkeä viesti monelle vagina-atrofiasta kärsivälle naiselle ja heitä hoitaville lääkäreille. Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä haitallisempi rinnan kannalta Jo 1980-luvulla esitettiin yhdistelmähormonihoitoon liittyvän suurempi rintasyöpäriski kuin pelkkään estrogeeniin (Bergkvist ym. 1989). Tämän kuitenkin varmisti vasta lume- Taulukko 2. Suhteellinen rintasyöpäriski suomalaisilla menopaussin ohittaneilla naisilla, jotka käyttivät erilaisia hormonihoitoja. Tapaukset ja käyttö vuosina 1995 2007. Tapauksia Verrokkeja OR LV Ei-käyttäjät 5 473 17 956 1,00 (referenssi) Estrogeeni 991 3 300 1,01 0,93 1,09 Progestiini 138 476 0,97 0,80 1,17 Hormoni kierukka 329 708 1,53 1,33 1,75 Estrogeeni + progestiini 1 731 4 243 1,36 1,27 1,46 Estrogeeni + hormoni kierukka 287 473 2,07 1,78 2,41 Sekakäyttäjä 927 2 534 1,22 1,12 1,33 Tiboloni 80 178 1,36 1,15 1,96 OR = riskisuhde LV = luottamusväli 237 Vaihdevuosi-iän hormonihoito ja rintasyöpäriski: uutta tietoa Suomesta

KATSAUS 238 kontrolloitu WHI-tutkimus: keskimäärin 5,2 vuotta yhdistelmähoitoa käyttäneillä havaittiin 24 % enemmän rintasyöpää kuin käyttämättömillä (Chlebowski ym. 2003). Yleensä on esitetty, että rintasyöpäriski ei kasvaisi viiden ensimmäisen käyttövuoden aikana, vaikka jo viisi vuotta lyhyempään yhdistelmähoitoon on todettu liittyvän suurentunut rintasyöpäris ki Englannissa (1,45, LV 1,19 1,78). Progestiini voidaan liittää estrogeeniin 10 14 päivän jaksoina matkien luonnollista progesteronialtistusta. Tämä jaksoittainen hoito aiheuttaa vuodot. Progestiinia voidaan ottaa myös joka päivä (jatkuva yhdistelmähoito), jolloin ei esiinny vuotoja. Kokonaisprogestiiniannos on useimmiten pienempi jaksoittaisessa kuin jatkuvassa hoidossa. Progestiinin ottotavan ja rintasyöpäriskin väliset yhteydet ovat jossakin määrin ristiriitaisia. Englannissa ottotapa ei vaikuttanut rintasyöpäriskiin Beralin ym. (2003) aineistossa, mutta myöhemmin tehdyssä meta-analyysissä jaksoittaisen hoidon katsottiin lisäävän riskiä 8,9 % ja jatkuvan yhdistelmähoidon 10,3 % jokaista käyttövuotta kohden. Skandinaavisilla naisilla vastaavat osuudet olivat 7,0 % ja 13,5 % (Lee ym. 2005). Eri progestiinit sitoutuvat eri tavoin progesteroni- ja muihin reseptoreihin mm. rintarauhasessa (Pasqualini ym. 1998), ja siksi ne yhdistelmähoidossa voinevat vaikuttaa eri tavoin rintasyöpäriskiin. Eräät progestiinit ovat androgeenisia (esim. noretisteroniasetaatti, NETA), kun taas toisilla (medroksiprogesteroniasetaatti, MPA) androgeenisuus on pienempi. Dydrogesteronia pidetään tässä suhteessa neutraalina. Yhdysvalloissa käytetään yleensä MPA:ta konjugoidun estrogeenin lisänä, kun taas Pohjoismaissa ja muualla Euroopassa NETA, levonorgestreeli (LNG) ja dydrogesteroni ovat suosittuja yhdistelmähoidon osana. Progestiineja voidaan ottaa suun tai ihon kautta, ja maksa osallistuu myös progestiinien metaboliaan. Siksi myös progestiinin ottoreitillä voi olla merkitystä rintasyöpäriskin kannalta. Eri progestiinien merkitystä osana yhdistelmähoitoa rintasyöpäriskin kannalta on tutkittu vähän. Englannissa ei todettu eroja MPA:n, NETA:n tai LNG:n vaikutuksissa rintaan (Beral ym. 2003), mutta Ranskassa Fournier ym. (2008) totesivat, että dydrogesteronin ja luonnollisen progesteronin käyttöön liittyy pienempi rintasyöpäriski kuin muihin progestiineihin. Kummassakaan tutkimuksessa ei todettu eroja tablettien tai ihon kautta otetun yhdistelmähoidon välillä suhteessa rintasyöpäriskiin. Yhdistelmähoito ja rintasyöpäriski Suomessa Tutkimme estrogeeni-progestiiniyhdistelmän ja rintasyövän välistä yhteyttä rekisterien avulla, kuten edellä kuvattiin pelkän estrogeenin osalta. Suomessa estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää käytti vuosina 1994 2005 noin 221 000 naista. Rintasyöpää havaittiin yhdistelmävalmisteen käyttäjillä 3 5 vuoden käytössä 31 % enemmän kuin samanikäisillä naisilla keskimäärin (Lyytinen ym. 2009). Yli viisi vuotta yhdistelmähoitoa käyttäneiden rintasyöpäriski oli merkitsevästi suurempi jatkuvaa progestiinihoitoa saaneilla (TAULUKKO 3). Yhdistelmähoidon kytkeytyminen rintasyöpäriskiin tuli esiin myös tapaus-verrokkitutkimuksessa, joskaan merkitsevää eroa ei syntynyt jatkuvan ja jaksoittaisen yhdistelmähoidon välille (Lyytinen ym. 2010b). Tämä johtui ehkä siitä, että kohorttitutkimuksessa hormonialtistusajat jäivät lyhyemmiksi. Oli jossakin määrin yllättävää, että syöpäriski suureni jo kolmen käyttövuoden aikana. Kohorttitutkimuksessamme NETA:ta sisältäviä yhdistelmähoitoja yli viisi vuotta käyttäneillä todettiin useammin rintasyöpä (riskisuhde 2,03, LV 1,88 2,18) kuin MPA:ta sisältävien hoitojen käyttäjillä(riskisuhde 1,64, LV 1,49 1,79); ero on merkitsevä. Dydrogesteronia sisältävien valmisteiden käyttäjiä oli paljon vähemmän, eikä heillä todettu merkitsevää syöpäriskiä (Lyytinen ym. 2009). Tulos on samansuuntainen ranskalaisten havainnon kanssa (Fournier ym. 2008). Hormoniyhdistelmän ottotavalla (suun tai ihon kautta) ei ollut merkitystä rintasyöpäriskin kannalta. Oli yllättävää, että eroja ei havaittu eri NETAannoksia (0,5 vs 1,0 mg/vrk) jatkuvassa yhdistelmähoidossa saaneiden välillä (Lyytinen H. Lyytinen ja O. Ylikorkala

Taulukko 3. Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä (EPT) ja rintasyöpäriski suomalaisilla naisilla. Käyttö yli 50-vuotiailla naisilla vuosina 1994 2005, havaitut ja odotetut syöpätapaukset vuoden 2005 loppuun saakka. Syöpätapauksia Käytön kesto (Käyttäjiä) Havaittuja Odotettuja SIR LV 6 kk < 3 v 1 (50 033) 1 024 976 1,05 0,97 1,11 3 kk < 5 v 1 (30 583) 547 418 1,31 1,20 1,42 5 v < 10 v 2 (32 466) 472 273 1,72 1,58 1,89 10 v 2 (23 131) 299 146 2,07 1,84 2,30 Sekventiaalinen EPT 6 kk < 3 v 1 781 1,04 0,97 1,11 3 kk < 5 v 1 385 1,24 1,12 1,37 5 v 2 738 1,78 1,64 1,90 10 v 2 27 2,27 1,50 3,30 Jatkuva EPT 6 kk < 3 v 2 253 1,09 0,96 1,23 3 kk < 5 v 2 105 1,42 1,16 1,71 5 v 2 294 2,44 2,17 2,72 10 v 2 21 3,21 1,99 4,91 1 Käyttäjät, joilla tarkka altistustieto. 2 Käyttäjiä lääkekorvausrekisterin avautuessa, edeltävä käyttö mahdollinen. SIR = stardardized incidence ratio LV = luottamusväli ym. 2010a). Mahdollisesti rintasyöpäriskin kannalta rintarauhasolujen progestiinipitoisuuden on vain ylitettävä tietty kynnyspitoisuus, ja mitä useampana päivänä tämä ylitys tapahtuu, sitä vaarallisemmaksi progestiini käy rintarauhaselle. Tiboloni ja rintasyöpä Tiboloni on synteettinen steroidi, josta muodostuu elimistössä estrogeenisia, progestiinisia ja androgeenisia johdoksia (Vos ym. 2002). Siten yhdestä molekyylistä saadaan elimistöön hikoilua poistavaa ja luuta suojaavaa estrogeenivaikutusta, kohtua suojaavaa progestiinivaikutusta ja kenties naisen tarmoa ja libidoa ylläpitävää androgeenivaikutusta. Tiboloni jarruttaa koe-eläinten rintarauhasen mitooseja, eikä se näytä naisella lisäävän rintarauhasen tiiviyttä (Lundström ym. 2002). Siksi sitä on markkinoitu rintaturvallisena hormonihoitona. Englantilaisessa haastattelututkimuksessa tibolonin käyttäjillä todettiin 1,45-kertainen rintasyöpäriski (Beral ym. 2003). Omassa tapaus-verrokkitutkimuksessamme tiboloniin liittyvä rintasyöpäriski oli 1,36-kertainen (LV 1,15 1,96) (Lyytinen ym. 2010b) (TAU- LUKKO 2). On mahdollista, että lääkärit ovat suositelleet tibolonia riskiryhmän potilaille, eikä tätä harhaa voida sulkea pois tämänkaltaisissa tutkimuksissa. Silti tibolonin käyttöön näyttäisi liittyvän suunnilleen yhtä suuri rintasyöpäriski kuin pelkkään estrogeenihoitoon. Tätä ajatusta tukee Kenemansin ym. (2009) lumekontrolloitu tutkimus rintasyövän sairastaneilla naisilla. Tibolonin käyttäjillä todettiin 48 % suurempi rintasyövän residiivin tai uuden rintasyövän riski kuin lumetta saaneilla. Näin ollen tibolonia on vaikea priorisoida rintaturvallisuuden perusteella. Hormonikierukka osana hormonihoitoa Kohdun sisälimakalvo voidaan suojata estrogeenin vaikutukselta myös asettamalla kohdun sisälle levonorgestreelia vapauttava hormonikierukka. Kierukka vapauttaa progestiinia suoraan limakalvoon, mutta jonkin verran 239 Vaihdevuosi-iän hormonihoito ja rintasyöpäriski: uutta tietoa Suomesta

KATSAUS YDINASIAT 88Yli viisi vuotta kestäneeseen estrogeenihoitoon suun tai ihon kautta liittyy hieman suurentunut rintasyöpäriski. 88Pelkästään emättimen kautta otettu estrogeeni ei lisää rintasyöpäriskiä. 88Rintasyöpäriski kasvaa estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää käyttävillä jo kolmen vuoden jälkeen. Progestiiniosan jatkuvaan käyttöön liittyy suurempi riski kuin jaksoittaiseen. 88Myös hormonikierukan ja estrogeenin sekä tibolonin käyttöön liittyy suurentunut rintasyöpäriski. Hormonikierukka-estrogeenihoito on useimmiten vuodoton, ja sen on arveltu olevan rintarauhasen kannalta turvallinen. Siksi oli yllättävää, että tähänkin hoitoon liittyi rintasyöpäriski. On mahdollista, että hormonikierukan aiheuttama pienikin progestiinipitoisuus estrogeenin lisäksi riittää aiheuttamaan kliinisesti todettavan rintasyövän menopausaalin ohittaneella naisella. On myös mahdollista, että gynekologit ovat suositelleet hormonikierukan käyttöä suurentuneen rintasyöpäriskin omaaville naisille (esim. taipumus suvussa, ylipaino tai myöhäinen menopaussi). Siksi hormonikierukan käyttäjien suurentunut rintasyöpäriski ei välttämättä merkitse sitä, että itse kierukka lisäisi riskiä. 240 progestiinia tihkuu myös verenkiertoon. Veren progestiinipitoisuudet vaihdevuosi-ikäisillä hormonikierukan käyttäjillä ovat hieman suurempia kuin ehkäisytarkoituksessa samanlaista kierukkaa käyttävillä, mutta toisaalta pitoisuudet voivat olla jopa kymmenen kertaa pienemmät kuin ehkäisypillereiden käyttäjillä. Huomattavaa ovat merkittävät yksilölliset erot pitoisuuksissa (Hidalgo ym. 2009). Silti tälläkin pienellä progestiinimäärällä yhdessä estrogeenin kanssa voi olla merkitystä rintarauhasen soluille. Hedelmällisessä iässä olevilla suomalaisilla naisilla hormonikierukan käyttöön ei liity rintasyöpäriskiä (Backman ym. 2005). Omassa tapaus-verrokkitutkimuksessamme selvitimme rintasyöpäriskin sekä pelkkää hormonikierukkaa että hormonikierukkaa ja samanaikaista estrogeenihoitoa käyttävillä 50 62-vuotiailla naisilla. Rintasyöpään sairastuneista 329 oli käyttänyt pelkkää hormonikierukkaa yli 50 vuoden iässä. Heidän rintasyöpäriskinsä oli 1,53-kertainen verrokkeihin nähden. Näistä naisista osalla lienee ollut myöhäinen menopaussi, joka sekin on rintasyövän riskitekijä. Tätä seikkaa emme voineet tutkimuksessamme selvittää. Rintasyöpäriski kuitenkin suureni, jos hormonikierukan käyttäjät ottivat lisäksi estrogeenia joko suun tai ihon kautta (TAULUKKO 2). Levinneempi syöpä hormonihoidon käyttäjillä Hormonihoidon on todettu lisäävän nimenomaan lobulaarista rintasyöpää, jonka osuus kaikista rintasyövistä on noin 16 % (Li ym. 2008). Kuitenkin tutkimuksessamme pelkkä estrogeeni lisäsi yhtä paljon sekä duktaalista että lobulaarista rintasyöpää (Lyytinen ym. 2006). Sen sijaan yhdistelmähoito lisäsi lobulaarista syöpää jo kolmen ensimmäisen käyttövuoden jälkeen ja merkitsevästi enemmän kuin duktaalista syöpää. On myös usein esitetty, että hormonihoidon aikana ilmaantuva rintasyöpä olisi hyvänlaatuisempi ja kasvultaan rajoittuneempi (Holli ym. 1998). Kuitenkin rintasyöpä oli diagnoosin aikaan useammin levinnyt kainalon imusolmukkeisiin sekä pelkän estrogeenin että yhdistelmähoidon käyttäjillä verrattuna taustaväestöön. Tämä ei tue ajatusta hormonihoidon käyttäjän rintasyövän hyvänlaatuisuudesta. On myös muistettava, että hormonihoito tiivistää rintarauhaskudosta, jolloin syöpä voi olla vaikeammin havaittavissa varhaisvaiheessa (Lundström ym. 2002). Lopuksi On selvää, että vaihdevuosi-iän hormonihoitoon liittyy jonkin verran suurentunut rintasyöpäriski myös suomalaisilla naisilla. Tämänkaltaisissa epidemiologisissa tutkimuksissa H. Lyytinen ja O. Ylikorkala

ei koskaan voida varmasti osoittaa sitä, että hormonihoito todella aiheuttaisi rintasyövän. Rintasyöpä kuten syöpä yleensäkin syntyy solun DNA-vaurion seurauksena, ja vaurio voi johtua hyvin monista ja osin tuntemattomista tekijöistä. Toki hormonit saattavat olla yksi sellainen tekijä. On arveltu, että syövän varsinaisesta alkamisesta kestää 5 8 vuotta, ennen kuin se on kliinisesti todettavissa. Useimmat pitävät todennäköisempänä sitä, että hormonihoito kiihdyttää muusta syystä syntyneen syövän kasvua (Speroff 2008). Tätä voisivat tukea omat tuloksemme: jo kolmen ensimmäisen hormonihoitovuoden jälkeen riski oli suurentunut, mikä ei voine johtua täysin uusien syöpien synnystä. Tulostemme perusteella voidaan yleistäen sanoa, että vähintään viisi vuotta kestänyt (mutta mukana myös kymmeniä vuosia käyttäneet) pelkän estrogeenin käyttö aiheuttaa neljä ylimääräistä rintasyöpädiagnoosia 1 000 käyttäjän joukossa. Vastaava määrä lisätapauksia syntyy lyhyemmällä, 5 10 vuotta kestäneellä estrogeeni-progestiiniyhdistelmän käytöllä 1 000 naisen joukossa. Näitä absoluuttisia riskiarvioita voitaneen käyttää suomalaisten hormoninkäyttäjien neuvonnassa. HELI LYYTINEN, LT, erikoislääkäri OLAVI YLIKORKALA, emeritusprofessori HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HUS Sidonnaisuudet Ei sidonnaisuuksia Summary Hormone therapy and risk for breast cancer in Finnish postmenopausal women Breast cancer is a heterogenous disease and hormonal factors are involved. Since national differences exist in the use of postmenopausal hormone therapy (HT) and other risk factors, associations between HT and breast cancer should be studied nationally. In Finland, estrogen-progestin therapy is associated with higher breast cancer risk than estrogen-only therapy. Also tibolone and levonorgestrel releasing intauterine device combined with estrogen are accompanied with an increased risk of breast cancer. Hormone therapy possibly promotes the growth of the existing undetectable cancer. KIRJALLISUUTTA Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, ym. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701 12. Auranen A, Grénman S, Anttila L, Salmi T. Lisääntyykö vai väheneekö syöpävaara estrogeenihoidolla? Duodecim 2003;119:2199 206. Backman T, Rauramo I, Jaakkola K, ym. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol 2005;106:813 7. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419 27. Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989;321:293 7. Bush TL, Whiteman M, Flaws JA. Hormone replacement therapy and breast cancer: a qualitative review. Obstet Gynecol 2001;98:498 508. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, ym. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the women s health initiative randomized trial. JAMA 2003;289:3243 53. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047 59. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103 11. Hemminki E, Kyyrönen P, Pukkala E. Postmenopausal hormone drugs and breast and colon cancer: Nordic countries 1995-2005. Maturitas 2008;61:299 304. Hidalgo M, Hidalgo-Regina M, Bahamondes M, ym. Serum levonorgestrel levels and endometrial thickness during extended use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 2009;80:84 9. Holli K, Isola J, Cuzick J. Low biologic aggressiveness in breast cancer in women using hormone replacement therapy. J Clin Oncol 1998;16:3115 20. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, ym. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009; 10:135 46. Lee SA, Ross RK, Pike MC. An overview of menopausal oestrogen-progestin hormone therapy and breast cancer risk. Br J Cancer 2005;92:2049 58. Li CI, Malone KE, Porter PL, ym. Relationship between menopausal hormone 241 Vaihdevuosi-iän hormonihoito ja rintasyöpäriski: uutta tietoa Suomesta

KATSAUS therapy and risk of ductal, lobular, and ductal-lobular breast carcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:43 50. Lundstrom E, Christow A, Kersemaekers W, ym. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Am J Obstet Gynecol 2002;186:717 22. Lyytinen H. A nationwide study on breast cancer risk in postmenopausal women using hormone therapy in Finland. Väitöskirja. Helsinki: Helsingin yliopisto 2009. Lyytinen H, Dyba T, Pukkala E, Ylikorkala O. Do the dose or route of administration of progestagen as a part of hormone therapy play a role in risk of breast cancer: nation-wide comparative data on norethisterone acetate in Finland. Int J Cancer 2010(a);127:185 9. Lyytinen H, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala E. A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: Intrauterine system carries a risk as well. Int J Cancer 2010(b);126:483 9. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol 2006;108:1354 60. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestagen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113:65 73. Mikkola T. Vaihdevuosien hormonihoito miksi hyvät uutiset eivät ylitä uutiskynnystä? Duodecim 2007;123:2049 50. Nilsson K, Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency - a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas 1992;15:121 7. Pasqualini JR, Paris J, Sitruk-Ware R, Chetrite G, Botella J. Progestins and breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1998;65:225 35. Porch JV, Lee IM, Cook NR, Rexrode KM, Burin JE. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: The Women s Health Study (United States). Cancer Causes Control 2002;13:847 54. Sankila R. Kuka sairastuu rintasyöpään? Duodecim 2010;126:1191 3. Speroff L. Postmenopausal hormone therapy and the risk of breast cancer: a contrary thought. Menopause 2008; 15:393 400. Vos RM, Krebbers SF, Verhoeven CH, Delbressine LP. The in vivo human metabolism of tibolone. Drug Metab Dispos 2002;30:106 12. Ylikorkala O. Estrogeenihoidot missä mennään? Duodecim 2003;119:2175 7. 242