Kalsiumin ja D-vitamiinin käyttö reseptilääkkeenä

Kalsiumin ja D-vitamiinin käyttö reseptilääkkeenä pienensi lonkkamurtumapotilaiden kuolleisuutta tutkimus Päijät-Hämeen keskussairaalan ja Kuusankosken aluesairaalan vastuualueella Ilona Nurmi-Lüthje 1,2, Peter Lüthje 3, Juha-Pekka Kaukonen 4, Salla Tanninen 3, Helena Naboulsi 4, Kalevi Karjalainen 3, Matti Kataja 5 1 Kouvolan seudun kansanterveystyön ky 2Helsingin yliopisto, kansanterveystieteen laitos, 3 Kuusankosken aluesairaala 4 Päijät-Hämeen keskussairaala 5 Kansanterveyslaitos Several studies have shown excess mortality among hip fracture patients as compared to the normal population of same age. In this study we investigated the survival of hip fracture patients in association to the pre-fracture vitamin D-status and the pre- and post-fracture use of calcium plus vitamin D and of osteoporosis medication. The survival was analyzed by using both the Bayesian multivariate analysis and the life table method. The results showed that the postfracture use of calcium plus vitamin D supplementation was the most important factor for survival. In addition, the use of osteoporosis medication slightly improved the survival. Useat tutkimukset ovat osoittaneet lonkkamurtumapotilaiden ylikuolleisuutta samanikäiseen vertailuväestöön nähden. Toisissa tutkimuksissa ylikuolleisuus jatkuu 6 12 kuukautta murtumasta (1 6), toisissa taas alle kuusi kuukautta (7,8) ja muutamissa tutkimuksissa ylikuolleisuus jatkuu yli 5 vuotta (9,10) murtumasta tai jopa pitempään (11). Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, mikä oli potilaiden elimistön D-vitamiinipitoisuus heidän tullessaan hoitoon tuoreen lonkkamurtuman takia ja D-vitamiinipitoisuuden vaikutus murtuman jälkeiseen selviytymiseen. Lisäksi selvitettiin, mikä vaikutus oli kalsiumin ja D-vitamiinin ja/tai osteoporoosilääkkeen käytöllä ennen murtumaa ja sen jälkeen murtuman jälkeiseen selviytymiseen. Aineisto ja menetelmät Tutkimuksen D-vitamiinipitoisuus- ja luustolääkitystulokset on esitetty aikaisemmin (12,13). Aineisto ja menetelmät esitetään tältä osin lyhyesti. Tutkimusaineiston muodostivat potilaat, jotka hakeutuivat tuoreen lonkkamurtuman vuoksi Päijät-Hämeen keskussairaalaan 1.2.2003 31.1.2004 (12 kk) välisenä aikana sekä Kuusankosken aluesairaalaan 1.2.2003 30.4.2004 (15 kk) välisenä aikana.. Aineisto kerättiin prospektiivisesti, jolloin selvitettiin mm. elimistön D- vitamiinipitoisuus ja kyselyllä potilaiden luulääkitys, kalsiumin ja D-vitamiinin käyttö sekä asumismuoto ennen murtumaa (12). Elossa olleille potilaille lähetettiin marras-joulukuussa 2005 kyselylomake, jolla kartoitettiin potilaan 292 SOT 3 2007 Suomen Ortopedia ja Traumatologia Vol. 30

sen hetkinen asumismuoto sekä potilaiden liikuntakyky. Kelasta pyydettiin potilaskohtainen selvitys potilaiden luulääkityksestä ja kalsiumia ja D-vitamiinia sisältävistä reseptilääkkeistä murtuman jälkeen ajalta 1.2.2003 31.7.2006, mutta tutkimusaineistossa otettiin huomioon potilaiden käyttämät reseptilääkkeet vain 31.12.2005 asti eli ajankohtaan, jolloin toinen potilaskysely toteutettiin (13). Tässä tutkimuksessa arvioitiin potilaiden selviytyminen. Tutkimuksella on molempien sairaanhoitopiirien eettisten toimikuntien luvat. Selviytymisanalyysissa käytettiin bayesilaista monimuuttujamallia (14) Selviytyminen arvioitiin myös eloonjäämismenetelmän (life-table) avulla (15). Eloonjäämisen seurantaaika oli 1.2.2003-31.5.2007 (vaihteluväli 37-52 kuukautta). Tulokset Primaarivaiheessa tutkimusaineiston muodostivat 120 Päijät-Hämeen keskussairaalassa ja 103 Kuusankosken aluesairaalassa hoidettua lonkkamurtumapotilasta. Kaksi potilasta sai primaarivaiheessa murtuman myös toiseen lonkkaan, joten aineistossa oli yhteensä 221 potilasta. Heistä 71 % oli naisia. Naisten keski-ikä oli 80,5 vuotta ja miesten 73 vuotta. Toisessa kyselyssä lonkkamurtumasta oli kulunut keskimäärin 28 kuukautta (mediaani 27,5 kuukautta). Tällöin oli elossa 137 potilasta (naisia 93 ja miehiä 44). Potilaskyselyyn saatiin vastaus 96 %:lta potilaista (131/137) Kyselystä ja Kelasta saatujen lääketietojen perusteella luulääkkeen ja kalsiumin ja D-vitamiinin käyttö saatiin selville 133:lta potilaalta. Elossa olevista 61 % (83/135) asui kotonaan, 27 % (37/135) palvelutalossa tai vastaavassa ja 11 % potilaista (15/135) oli laitoshoidossa. Ennen murtumaa 8 % potilaista (18/221) käytti luulääkitystä ja 7 % potilaista (15/221) kalsiumia ja D- vitamiinia sisältävää reseptivalmistetta.. Luulääkitystä käytti seuranta-aikana yhteensä 39 % (52/133) ja seurannan lopussa enää 25 % (29/114). Luulääkkeiden käyttöajan mediaani seuranta-aikana oli 25 kuukautta. Kalsiumia ja D-vitamiinia reseptilääkkeinä (500 mg + 400 KY) joko kerran tai kaksi kertaa päivässä käytti seurannan aikana 53 % (70/133) potilaista. Seurannan lopussa näiden reseptivalmisteiden käyttäjiä oli 44 % potilaista (50/114). Kalsium ja D-vitamiinireseptivalmisteiden käyttöajan mediaani seuranta-aikana oli 22 kuukautta.(13.) Selviytymisen vaaratekijät Yksimuuttuja-analyysi on esitetty taulukossa 1. Monimuuttujamallissa tärkeimmäksi selviytymisen selittäjäksi valikoitui murtuman jälkeinen kalsiumin ja D-vitamiinin yhtäaikainen käyttö. Seuraaviksi valikoituivat murtuman jälkeinen luustolääkkeen käyttö, alle 80 vuoden ikä, lonkkamurtumaa edeltänyt seerumin D-vitamiinipitoisuus 37.5 nmol/l ja murtumatyyppi (reisiluun kaulan tai subtrokanteerinen murtuma) (taulukko 2). Ylikuolleisuus Miesten ylikuolleisuus oli yhden, kahden, kolmen ja neljän vuoden kuluttua murtumasta 11 %, 13 %, 20 % ja 22 %. Naisten vastaavat prosenttiluvut olivat 23, 28, 26 ja 38. Ylikuolleisuus oli pienin potilailla, joilla oli subtrokanteerinen murtuma ja suurin trokanteerisen murtuman saaneilla. Kalsiumin plus D-vitamiinin käyttö vaikutti selviytymiseen (kuva 1). Lääkettä käyttäneillä miehillä ei todettu ylikuolleisuutta ensimmäisenä murtuman jälkeisenä vuonna ja se oli pieni seuraavina vuosina. Ylikuolleisuus oli kahden vuoden kohdalla 3 %, kolmen vuoden kohdalla 13 % ja neljän vuoden kohdalla 8 %. Lääkettä käyttämättömien miesten keskuudessa olivat vastaavat ylikuolleisuusprosenttiluvut 18, 18, 23 ja 30. Lääkettä käyttäneiden naisten ylikuolleisuusluvut olivat vastaavasti vuoden kohdalla 7 %, kahden vuoden kohdalla 8 %, kolmen vuoden kohdalla 2 % ja neljän vuoden kohdalla 20 % ja ei- käyttäneiden vastaavasti 34 %, 44 %, 45 % ja 52 %. Tulokset paranivat, kun kalsiumin plus D-vitamiinin lisäksi käytettiin luustolääkettä. Kun tarkastettiin potilaiden asumismuotoa ja lääkkeiden käyttöä, todettiin, että niillä potilailla, jotka käyttivät ennen lonkkamurtumaa kalsiumia plus D-vitamiinia plus/tai luustolääkettä ja asuivat kotonaan tai palvelutalossa ei ollut ylikuolleisuutta kahden ensimmäisen seurantavuoden aikana. Miehillä todettiin tämän jakson jälkeen vähäinen ylikuolleisuus ja naisilla vasta 4 vuoden kohdalla. Lääkettä käyttämättömien keskuudessa sen sijaan todettiin ylikuolleisuutta: miehillä se oli yhden, kahden, kolmen ja neljän vuoden kohdalla 21 %, 22 %, 30 % ja 29 % ja naisilla vastaavasti 31 %, 42 %, 44 % ja 53 %. Samanlainen tulos todettiin niillä kotonaan tai palvelutalossa asuneilla, jotka käyttivät kalsiumia plus D-vitamiinia murtuman jälkeen. Suomen Ortopedia ja Traumatologia Vol. 30 3 2007 SOT 293

Taulukko 1. Selviytymisen tekijät yksimuuttuja-analyysissa (n=221) Muuttuja elossa kuollut yht. LR 95% CI sukupuoli mies 39 26 65 0.764 0.435-1.340 nainen 79 77 156 1,117 0.740-1.684 Ikä 69 31 12 43 0.443 0.219-0.898 70 79 32 21 53 0.752 0.408-1.384 80 89 44 49 93 1.276 0.785-2.074 90 + 11 21 32 2.187 1.019-4.696 murtumatyyppi reisiluun kaula 64 48 112 0.859 0.543-1.359 trokanteerinen 42 48 90 1.309 0.801-2.140 subtrokanteerinen 12 7 19 0.668 0.254-1.755 D-vitamiinitaso ennen murtumaa [S-25(OH)D] 37.4 nmol/l 56 62 118 1.268 0.810-1.985 37.5 nmol/l 62 41 103 0.758 0.471-1.218 murtuman jälkeinen kalsiumin plus D-vitamiinin ja/tai osteoporoosilääkkeen käyttö no 45 70 115 1.782 1.128-2.814 yes 73 33 106 0.518 0.319-0.842 murtuman jälkeinen kalsiumin plus D-vitamiinin käyttö no 56 80 136 1.637 1.063-2.519 yes 62 23 85 0.425 0.248-0.729 murtumaa edeltävä osteoporoosilääkkeen käyttö no 114 96 210 0.965 0.660-1.410 yes 4 7 11 2.005 0.582-6.911 murtuman jälkeinen osteoporoosilääkkeen käyttö no 73 86 159 1.350 0.897-2.032 yes 45 17 62 0.433 0.235-0.795 LR= likelihood ratio, kaikkia luokkia verrattu muihin Kuva 1. Lonkkamurtumapotilaiden kalsiumja D-vitamiini-reseptilääkkeen käyttö ja selviytyminen neljän vuoden seuranta-aikana Suomen Ortopedia ja Traumatologia Vol. 30 3 2007 SOT 295

Pohdinta Lonkkamurtumapotilaiden osteoporoosilääkitys toteutuu kansainvälisten tutkimusten mukaan huonosti (16,17,18). Myös kotimainen selvitys totesi saman (13). Lonkkamurtuman jälkeen on uuden murtuman vaara kuitenkin suuri, varsinkin ensimmäisenä murtuman jälkeisenä vuonna (19). Tämän vuoksi käypä hoito -suositukset edellyttävät lääkitystä, mikäli potilas kuntoutuu liikkuvaksi (20,21). Tässä tutkimuksessa potilaan selviytymistä selitti parhaiten murtuman jälkeinen kalsiumin ja D-vitamiinin käyttö. Optimimalliin valikoituivat lisäksi murtuman jälkeinen osteoporoosilääkkeen käyttö, alle 80 vuoden ikä, murtumahetkellä mitattu kohtalainen elimistön D-vitamiinipitoisuus (>37.5nmol/ l) sekä reisiluun kaulan tai trokanteerinen murtuma. Eloonjäämiskäyrät osoittivat lisäksi että niillä potilailla, jotka saivat kalsiumia plus D-vitamiinia, oli pienempi ylikuolleisuus kuin niillä, jotka eivät näitä käyttäneet ja että samanaikainen luustolääkkeen käyttö paransi hieman tulosta. Tulos on mielenkiintoinen ja havainto on kalsiumin plus D-vitamiinin käytöstä uusi. Kirjallisuudesta löytyy ainoastaan yksi kanadalainen työ, jossa todettiin lonkkamurtuman jälkeisen luustolääkkeen pienentäneen kuolleisuutta (22). Siinä tutkimuksessa ei kuitenkaan selvitetty kalsiumin ja D- vitamiinin osuutta. Tuloksemme tärkein tekijä on todennäköisesti D- vitamiini. D-vitamiini metaboloituu kalsidioliin ja kalsitrioliin. Kalsitriolin reseptoreita löytyy lähes kaikissa soluissa, useissa syöpäsoluissa ja ne osallistuvat immuunisysteemin säätelyyn (23). Matala D-vitamiinipitoisuus heikentää mm. ikäihmisten toimintakykyä (24), altistaa murtumille (25), lisää kaatumisia (26), lisää syöpäriskiä (27), tyypin 1 diabetekseen, nivelreumaan ja MS-tautiin (28,29). D-vitamiini monivaikutteinen hormoni on siten tärkeä tekijä ihmisen selviytymisessä. Voidaanko kalsiumilla plus D-vitamiinilla vaikuttaa lonkkamurtumapotilaiden kuolevuuteen, edellyttäisi jatkossa RCT-tutkimusta. Taulukko 2. Selviytymisen parhaiten selittävät tekijät (Bayesilainen monimuuttujamalli) Virheluku Herkkyys % Tarkkuus % Kappa Lisätty muuttuja 349 77.7 52.5 0.296 murtuman jälkeinen kalsiumin+d-vitamiinin käyttö 322 73.8 61.9 0.353 murtuman jälkeinen osteoporoosilääkkeen käyttö 311 76.7 61.0 0.372 ikä (<80 vuotta) 291 74.8 66.9 0.414 murtumaa edeltävä D-vitamiinitaso ( 37.5 nmol/l) 278 76.7 67.8 0.441 murtumatyyppi (subtrokanteerinen tai reisiluun kaula) odotetut havaitut negatiiviset positiiviset yhteensä negatiiviset 80 38 118 herkkyys 76.7 % positiiviset 24 79 103 tarkkuus 67.8 % negat.ennustearvo. 76.9 % yhteensä 104 117 221 positiivinen ennustearvo. 67.5 % tehokkuus 71.9 % virheprosentti 28.1 % kappa ( ) 0.441 (95 % CI 0.323-0.559) 296 SOT 3 2007 Suomen Ortopedia ja Traumatologia Vol. 30

Kirjallisuus: 1. Jacobsen SJ, Goldberg J, Miles TP, Brody JA, Stiers W, Rimm AA: Race and sex differences in mortality following fracture of the hip. Am J Public Health 1992;82:1147-1150. 2. Pitto RP: The mortality and social prognosis of hip fractures: a prospective multifactorial study. Int Orthop 1994;18:109-113. 3. Parker MJ, Anand JK: What is the true mortality of hip fractures? Public Health 1991;105:443-446. 4. Katelaris AG, Cumming RG: Health status before and mortality after hip fracture. Am J Public Health 1996;86:557-559. 5. Poor G, Atkinson EJ, O`Fallon WM, Melton LJ III: Determinants of reduced survival following hip fractures in men. Clin Orthop Relat Res 1995;319:260-265. 6.. Carpintero P, Lopez P, Leon F, Liuch M, Montero M, Aguilera C: Men with hip fractures have poorer nutritional status and survival than women. Acta Orthop 2005;76:331-335. 7. depalma L, Rizzi L, Lorini G, Greco F: Survival after trochanteric fracture. Acta Orthop Scand 1992;63:645-647. 8. Kreutzfeldt J, Haim M, Bach E: Hip fracture among the elderly in a mixed urban and rural population. Age Aging 1984;13:111-119. 9. Forsen L, Sogaard AJ, Meyer HE, Edna T, Kopjar B: Survival after hip fracture: short- and long-term excess mortality according to age and gender. Osteoporosis Int 1999;10:73-78. 10. Robbins JA, Biggs ML, Cauley J: Adjusted mortality after hip fracture: from the cardiovascular health study. J Am Geriatrics Society 2006;54:1885-1891. 11. Schroder HM, Erlandsen M: Age and sex as determinants of mortality after hip fractures3,895 patients followed for 2.5-18.5 years. J Orthop Trauma 1993;7:525-531. 12. Nurmi I, Kaukonen JP, Lüthje P, Naboulsi H, Tanninen S, Kataja M, ym: Half of the patients with an acute hip fracture suffer from hypovitaminosis D: a prospective study in southeastern Finland. Osteoporosis Int 2005;16:2018-2024. 13. Lüthje P, Nurmi-Lüthje I, Kaukonen JP, Tanninen S, Naboulsi H, Kataja M: Lonkkamurtumapotilaiden osteoporoosilääkitys toteutuu huonosti. Suom lääkäril 2007;33:2849-2854. 14. Nurmi I: Yli 60-vuotiaiden kaatumistapaukset laitoshoidon aikana. Vaaratekijät, kustannukset ja selviytyminen. Väitöskirja 2000; Helsingin yliopisto. 15. Hakama M, Hakulinen T: Estimating the expectation of life in cancer survival studies with incomplete follow-up information. J Chron Dis. 1977;30:585-597. 16..Gardner MJ, Flik KR, Moor P, Lane JM: Improvement in the ndertreatment of osteoporosis following hip fracture. J Bone Joint Surg Am 2002;84-A:1342-1348. 17. Juby AG, Degeus-Wenceslau CM: Evaluation of osteoporosis treatment in seniors after hip fracture. Osteoporosis Int 2002;13:205-210. 18. Kamel HK, Hussain MS, Tariq S, Perry HM, Morley JE: Failure of diagnose and treat osteoporosis in elderly patients hospitalized with hip fracture. Am J Med 2000;109:326-328. 19. van Helden S, Cals J, Kessels F, Brink P, Dinant GJ, Geusens P: Risk of new clinical fractures within 2 years following a fracture. Osteoporosis Int 2006;17:348-354. 20. Lonkkamurtumapotilaiden hoito (verkkoversio). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Ortopediyhdistyksen asettama työryhmä: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2006 (päivitetty 23.1.2006) www. kaypahoito.fi 21. Osteoporoosi (verkkoversio). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Endokrinologiyhdistyksen ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2006 (päivitetty 11.10.2006) www.kaypahoito.fi 22. Cree MW, Juby AG, Carriere KC: Mortality and morbidity associated with osteoporosis drug treatment following hip fracture. Osteoporosis Int 2003;14:722-727. 23. Heaney RP: Long-latency deficiency disease: insights from calcium and vitamin D. Am J Clin Nutr 2003;78:912-919. 24.Wicherts I, van Schoor NM, Boeke AJP, Visser M, Deeg DJH, Smit J, ym: Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2058-2065. 25. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT: Effect of four monthly oral vitamin D3 (Cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326:469-472. 26. Jackson C, Gaugris S, Sen SS, Hosking D: The effect of cholecalciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta-analysis. QJ Med 2007;100:185-192. 27. Lappe JM, Traves-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP: Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: result of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-1591. 27. Holick MF: Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr 2004;79:362-371. 29. Holick MF: Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2004;80:1678S-1688S. Suomen Ortopedia ja Traumatologia Vol. 30 3 2007 SOT 297