vauriotyypit Kudosvaurion mekanismit Autoimmuniteetti Petteri Arstila Haartman-instituutti Antigeenin tunnistus HLA:ssa pitää sisällään autoimmuniteetin riskin: jokaisella on autoreaktiivisia lymfosyyttejä Figure 5-17.mhc.restriktio Patogeeniset mekanismit Autoimmuniteetin tyypit 1
placentalautoimm Sikiön autoimmuniteetti placentalbasedow Synnynnäinen Basedowin tauti DiabetesSpecificity circulus T-solut Autoimmuniteetin kulku Autoimmuunivaste Kudosvaurio Uusien antigeenien paljastuminen Autoimmuunivasteen voimistuminen Kudoksen tuhoutuminen SingleGeneDiseases Yhden geenin taudit genetics Geneettisten riskitekijöiden osuus autoimmuniteetissa 2
gene+ymp Autoimmuunitautien patogeneesi HLA-tyyppi on tärkein tunnettu autoimmuniteetin geneettinen riskitekijä gene+ymp2 Autoimmuunitautien patogeneesi HLA esittelee T-solulle antigeeneja: merkitys riskitekijänä liittynee tähän HLA sukupuoli immuunijärjestelmän reseptorit, signalointimolekyylit, yms. Cumulative burden HLA on ihmisen polymorfisin geenilokus Figure 5-13 HLA sitoo kouruunsa peptidejä (omia tai vieraita) Figure 3-25.mhc+peptide 3
HLA-polymorfismi vaikuttaa etenkin antigeenin, HLA:n ja T-solureseptorin interaktioon Figure 3-25.mhc+peptide Eri HLA-variantit esittelevät T-soluille eri kohtia antigeenista HLA variantti 1 HLA variantti 2 Esittelee antigeenia V Esittelee antigeenia S, johon kohdistuu erityisen tehokas T-soluvaste HLA variantti 2 Immuuniselektion ajamana antigeeni S:n mutaatio yleistyy ja vahva T-soluvaste menetetään Miten erilainen peptidi HLA:ssa voi johtaa autoimmuniteettiin? Nivelreumalle altistava shared epitope HLA-DR -molekyylissä Eri HLA-tyypit esittelevät erilaisia peptidejä Riski-HLA -> haitallinen peptidi? Molekyläärinen jäljittely? Patogeeniset omat peptidit? Mikrobin proteiini: Oma proteiini: Peptidi A -> T-soluvaste mikrobia vastaan Peptidi A -> Ei T-soluvastetta HLA variantti 1 sitoo peptidiä A HLA variantti 1 sitoo peptidiä A Peptidi B -> Peptidi B muistuttaa rakenteeltaan elimistön oman proteiinin osaa HLA variantti 2 sitoo peptidiä B T-soluvaste mikrobia vastaan + T-soluvaste omaa proteiinia vastaan => autoimmuniteetti Peptidi B -> Peptidi B:n esittely on jollain tavoin vaarallista HLA variantti 2 sitoo peptidiä B T-soluvaste omaa proteiinia vastaan => autoimmuniteetti 4
gene+ymp3 Sitrullinoidut proteiinit? Autoimmuunitautien patogeneesi Oma proteiini: HLA variantti 1 sitoo peptidiä A Peptidi A -> Infektio tms. sitrullinoi peptidin Ei T-soluvastetta HLA sukupuoli Infektiot? HLA variantti 2 sitoo muuntunutta peptidiä A T-soluvaste omaa proteiinia vastaan => autoimmuniteetti immuunijärjestelmän reseptorit, signalointimolekyylit, yms. Cumulative burden kartta1 Infektion indusoima vaste on immuunijärjestelmän voimakkain muokkaaja Autoimmuunitautien esiintyvyys vaihtelee alueittain; erilaiset infektiot? matala riski korkea riski autoimmuunitaudit 18v 3v infektio1 suorainfektio Miten infektio voi murtaa toleranssin? Suora infektio autoimmuniteetin syynä? Patogeeni Kudos 5
suorainfektio2 mimicry Infektioon kohdistuva immuunivaste autoimmuniteetin syynä? Molecular mimicry: patogeenin rakenteet muistuttavat omien kudosten rakenteita mimicry2 Molecular mimicry: patogeenin rakenteet muistuttavat omien kudosten rakenteita bystander activation Bystander activation: patogeeniin kohdistuva vaste vaurioittaa myös terveitä kudoksia persistence Persistoivat infektiot voivat ylläpitää kroonista immuunijärjestelmän stimulaatiota normalflora Normaalifloora voi ylläpitää kroonista immuunijärjestelmän stimulaatiota 6
kartta2 Autoimmuunitautien esiintyvyys vaihtelee alueittain; erilaiset infektiot? gene+ymp4 Hygieniahypoteesi HLA sukupuoli immuunijärjestelmän reseptorit, signalointimolekyylit, yms. Infektioiden puute? (+ laukaiseva tekijä) autoimmuunitaudit madot, M. tb, HAV, yms Cumulative burden yhteenveto (+ puutteellisesti koulutettu immuunijärjestelmä?) Autoimmuunitaudit yleislääkärin näkökulmasta Elinspesifiset: epäily yleensä seurausten kautta (mutta keliakia-vasta-aineet, kilpirauhas-vasta-aineet) Autoimmuunitaudit yleislääkärin näkökulmasta Systeemiset: Pitkälliset niveltulehdukset, iho-oireet, proteinuria, lämpöily, laihtuminen (ikä, sukupuoli) -> Tuma-vasta-aineet, reumafaktori, vasta-aineet sitrullinoiduille syklisille peptideille 7
Tumavasta-aineet: Cutoff-titteri 1:320 Tällä titterillä positiivisia terveessä väestössä n. 3% Systeemisen lupuksen prevalenssi Suomessa n. 0,03% (1500 potilasta) - > Autoimmuunitauti yleislääkärin näkökulmasta Kliininen epäily Epäilyn vahventaminen Lähete (tai hoito) Tuma-vasta-aineiden valikoimattomassa seulonnassa vääriä positiivisia 99% 8