Käypä hoito -suosituksen päivitys Käypä hoito -suositus on päivitetty Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n ja Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama hoitosuositustyöryhmä Suositustyöryhmä on arvioinut kriittisesti suositusaiheesta julkaistun uusimman tutkimustiedon. Alla on esitetty tähän näyttöön perustuvat muutokset suositustekstissä, näytön aste ja osa näytönastekatsauksista. Lue koko päivitetty suositusteksti ja näytönastekatsaukset Internetistä osoitteesta www.duodecim.fi/kh. Tutkimusnäytön luotettavuuden näytön asteen ilmoittaminen Käypä hoito -suosituksissa Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia Tulehduskipulääkkeistä pyritään kehittämään entistä turvallisempia. COX-2-entsyymiä selektiivisesti estäviä koksibeja on saatavissa jo useampia. Tulehduskipulääkkeen aiheuttamat mahasuolikanavan haavauman verenvuodot ovat edelleen yleisin ulkustaudin sairaalahoidon syy [1,2]. Munuaisperäisiä haittavaikutuksia, kuten turvotuksia ja verenpaineen nousua, esiintyy 1 9 %:lla tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä. Tässä päivityksessä käsitellään tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia maksa- ja suolistovauriota, Helicobacter pylorin häätämisen merkitystä vaurion ehkäisyssä, tromboosiprofylaksiin liittyviä ongelmia, koksibien turvallisuutta ja tulehduskipulääkkeiden haitoista johtuvia kustannuksia. COX-3:n estäjä parasetamoli Parasetamolin kipua ja kuumetta vaimentavan vaikutuksen on hiljattain osoitettu perustuvan ihmisen aivokuoresta ja sydämestä löytyneen COX-3-entsyymin estoon [3]. Maksavauriot Tulehduskipulääkkeet ovat antibioottien ohella yleisimpiä maksavaurion aiheuttajia [4,5]. Mak- Duodecim 2003;119:2167 71 2167
savaurioiden ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1,1 tapausta sataatuhatta potilasvuotta kohden, ja suhteellinen riski lääkkeitä käyttämättömiin verrattuna on 1,2 1,7 [4,6,7]. Suomessa markkinoilla olevista epäselektiivisistä tulehduskipulääkkeistä diklofenaakki aiheuttaa useimmin maksaentsyymiarvojen suurentumista [4,5]. Myös ibuprofeenin, naprokseenin, piroksikaamin ja meloksikaamin käyttäjillä on todettu maksamuutoksia [4,5,8,9]. COX-2-selektiivisistä tulehduskipulääkkeistä on vähemmän kokemuksia, mutta ainakin pari maksavauriota on havaittu selekoksibin käytön yhteydessä [10,11]. Nimesulidin käyttäjistä 5,2 6 %:lla on ilmennyt maksaentsyymiarvojen suurentumista, osa tapauksista on johtunut vakavasta maksavauriosta [6,7,12,13]. Iäkkäät naiset ovat suurin riskiryhmä [7]. Vakavan maksavaurion eli nekroosin, akuutin vajaatoiminnan ja kuoleman riski on yksi tapaus miljoonaa nimesulidihoitoa kohden [6]. Parasetamolin runsas käyttö voi myös aiheuttaa maksavauriota, ja niihin on liittynyt jopa 20 %:n kuolleisuus [4]. Parasetamolia on markkinoilla useilla kauppanimillä ja myös yhdistelmävalmisteissa, mikä lisää yliannosvaaraa esimerkiksi vanhuksilla ja alkoholisteilla. Suolistovauriot Jopa 40 60 %:lla tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä todetaan tulehdusta ohutsuolen limakalvossa. Tulehduskipulääkkeiden käyttö näyttää olevan myös akuutin ripulin vaaratekijä [14]. Tulehduskipulääkkeet altistavat paksusuolen divertikuloosin komplikaatioille, vuodoille ja puhkeamille [15,16]. Enteroskopia ja kapselienteroskopia ovat käyttökelpoisia menetelmiä epäiltäessä tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyviä ohutsuolen haavaumia, vuotoja ja striktuuroita. Uudet COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet voivat olla turvallisempia suolistovaurioiden kannalta [17-19], mutta kohtalaiseen COX- 2-selektiivisen etodolaakin käyttöön on kuitenkin kuvattu liittyneen paksusuolen hyvänlaatuinen kaventuma [20]. Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen yhteisvaikutus ulkuksen riskitekijänä Helikobakteerin merkityksestä tulehduskipulääkeulkuksen esiintymisessä ja ehkäisyssä on viime aikoina tehty useita tutkimuksia, joiden tulokset puoltavat helikobakteerin häätöä [E1](A), [E2](A), [21-23]. Uusimpien tutkimusten perusteella helikobakteerin seulontaa ja häätöä ennen tulehduskipulääkityksen aloitusta on syytä vakavasti harkita ainakin suuren ulkusriskin potilailla [24-26]. Helikobakteerin seulonta ja häätäminen näyttää uusimpien tutkimusten mukaan olevan aiheellista myös ennen pieniannoksisen asetyylisalisyylihappohoidon (ASA-hoidon) aloitusta ulkusvuotojen vähentämiseksi suuren ulkusriskin potilaalla [26]. Tromboosiprofylaksiin liittyvät ongelmat Tromboosiprofylaksina annettuun ASA-hoitoon liittyy lisääntynyt maha-suolikanavan verenvuodon riski [E3](A). Profylaksiin liittyvä vuotoriski ja profylaksista saatava hyöty on suhteutettava troboosivaaran suuruuteen [27]. Naprokseenilla on heikko trombosyyttivaikutus, joka puuttuu koksibeilta [28-30]. ASAn tromboosia estävä teho voi estyä jopa kokonaan aiemmin otetun ibuprofeenin vaikutuksesta [31]. Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisy Ehkäisytutkimuksia on tehty useista ulkuslääkkeistä, ja 35 satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen raportit on koottu Cochrane-katsaukseksi [32]. Profylaksiksi suositetaan happopumpun salpaajaa tai misoprostolia [33]. Täysin turvallista tulehduskipulääkettä ei toistaiseksi ole [33]. Aikaisemmin ulkusvuodon takia hoidetut potilaat näyttävät saavan uuden ulkusvuodon yhtä usein käytettäessä COX-2-se- 2168 Hoitosuositustyöruhmä
lektiivistä tulehduskipulääkettä tai epäselektiivistä tulehduskipulääkettä yhdessä omepratsolin kanssa [E4](B). Uudet tulehduskipulääkkeet ja niiden turvallisuus Uusin kohtalaisen selektiivinen tulehduskipulääke on etodolaakki. Uusimpia selektiivisiä COX- 2:n estäjiä, niin sanottuja koksibeja, ovat postoperatiivisen kivun lievitykseen soveltuva parekoksibi ja aivan äsken rekisteröity etorikoksibi. Vanhempien koksibien rofekoksibin ja selekoksibin aiheuttamien oireisten ulkusten ja ulkuskomplikaatioiden esiintyvyys on noin puolet epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamasta [28,34,35]. Rofekoksibin turvallisuutta selvittäneessä VIGOR-tutkimuksessa rofekoksibia saaneilla esiintyi useammin sydäninfarkteja kuin naprokseenihoitoa saaaneilla. Tutkimukseen ei hyväksytty tromboosiprofylaksina ASAa saavia potilaita toisin kuin selekoksibin turvallisuutta selvittäneeseen GLASS-tutkimukseen. Viimeksi mainitussa tutkimuksessa ei todettu tromboosiriskin lisääntymistä mutta ASA näytti heikentävän selekoksibin turvallisuutta ulkuksen ehkäisyssä. Koksibihoitoa saaneilla ikääntyneillä potilailla ilmenee merkitsevästi vähemmän mahasuolikanavan yläosan vuotoja verrattuna epäselektiivisiä tulehduskipulääkkeitä käyttäneisiin [36]. Vaihtamalla 10 12:n suuren ulkusriskin nivelreumapotilaan naprokseenihoito rofekoksibihoidoksi vältetään yksi oireinen ulkustapaus vuodessa (B). Jos ulkusriski ei ole lisääntynyt, yhden ulkuksen vähentäminen vaatii 42 106 potilaan hoidon vaihtamisen [37]. Koksibit ovat selvästi ulkusriskin suhteen turvallisempia kuin epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet [28,33-36]. Munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia, kuten turvotuksia, kreatiniinin pitoisuuksien kasvua ja verenpaineen nousua esiintyy koksibihoidon yhteydessä yhtä usein kuin epäselektiivisiä tulehduskipulääkkeitä käytettäessä [38]. Rofekoksibi aiheutti erään tutkimuksen aineistossa vanhuksille enemmän vakavia sydänja verenkiertoelimistöön kohdistuneita haittavaikutuksia kuin selekoksibi [39]. Tulehduskipulääkitykseen liittyvien haittavaikutusten taloudellinen merkitys Tulehduskipulääkitykseen liittyvällä gastroenteropatialla on huomattavat taloudelliset vaikutukset [E5](A). Kun otetaan huomioon välittömät ja välilliset kustannukset, maha-suolikanavaan kohdistuvien haittavaikutusten hoito yhtä tulehduskipulääkkeen käyttäjää kohti voi olla 5 % nivelreuman aiheuttamista vuotuisista kokonaiskuluista. Lopuksi Koksibit aiheuttavat vähemmän ulkuksia kuin epäselektiviset tulehduskipulääkkeet, mutta samanaikainen ASA-tromboosiprofylaksi heikentää niiden turvallisuutta. Varsinkin hoidettaessa ikääntyneitä potilaita koksibit saattavat aiheuttaa myös verenkiertoelimistöön ja munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia. Helikobakteeri tulee häätää ulkuspotilaalta samoin kuin muilta tulehduskipulääkkeen tai ASAn käyttäjiltä etenkin silloin, kun ulkusriski on suuri. Helikobakteerin seulonta ja häätö kaikilta tulehduskipulääkehoitoa tarvitsevilta ei sen sijaan ole kustannustehokasta. ASAn käyttöön liittyvä vuotoriski on suhteutettava tromboosiriskin suuruuteen. Suuren ulkuskomplikaatioriskin potilaat tarvitsevat ulkusprofylaksin. Näytönastekatsaukset E1: Arvio perustuu yhteensä 25:een kriteerit täyttävään julkaisuun yli 450 julkaisun joukosta [21]. Komplisoitumattoman ulkustaudin esiintyvyys helikobakteeripositiivisilla tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä on 41,7 % ja helikobakteerinegatiivisilla 25,9 % (OR 2,12). Vain viidessä tutkimuksessa, joissa ulkuksen esiintyvyys oli NSAID:n käyttäjillä 35,8 % ja muilla 8,3 %, ei helikobakteerilla ollut merkitystä. Helikobakteeripositiivisen NSAID:n käyttäjän riski saada ulkus oli 61,1-kertainen verrattuna helikobakteerinegatiiviseen ei-käyttäjään. Helikobakteeripositiivisen ulkusriski lisääntyi Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 2169
3,55-kertaiseksi tulehduskipulääkkeen käytön seurauksena, ja toisaalta tulehduskipulääkkeen käyttäjän ulkusriski lisääntyi 3,53-kertaiseksi, jos hän oli helikobakteeripositiivinen. Ulkusvuotojen riski oli helikobakteeripositiivisilla NSAID:tä käyttämättömillä 1,79-kertainen, NSAID:n käyttäjillä 4,85-kertainen ja molemmat riskitekijät omaavilla 6,13-kertainen. Tutkimus viittaa siihen, että riskitekijät ovat toisistaan riippumattomia mutta synergistisesti vaikuttavia. Ulkustauti on hyvin harvinainen helikobakteerinegatiivisella henkilöllä, joka ei käytä tulehduskipulääkkeitä. E2: Sata nivelrikkopotilasta, joista 61 % oli helikobakteeripositiivisia, satunnaistettiin saamaan ennen vähintään puolen vuoden mittaista diklofenaakkihoitoa joko helikobakteerin häätökuuri omepratsolipohjaisella kolmoislääkityksellä tai vastaavasti viikon kuuri lumeantibiooteilla ja omepratsolilla [22]. Endoskooppinen ulkus todettiin 12,1 %:lla eradikaatiohoitoryhmässä ja 34,4 %:lla verrokeista. Komplisoitunut ulkus ilmaantui seuranta-aikana 4,2 %:lle hoitoryhmässä ja 27,1 %:lle verrokeista. E3: Lähes 66 000 potilasta 24 satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta analysoitiin [40]. Potilaat saivat joko ASAa tai lumelääkettä. Useimmissa tutkimuksissa kyse oli sekundaariprofylaksista. Verenvuotoja esiintyi 2,42 %:lla ASAa saaneista ja 1,42 %:lla lumehoitoa saaneista (OR 1,68). Ryhmässä, jossa ASA-annos oli alle 163 mg/vrk, OR oli 1,29. Hidasliukoinen tablettimuoto ei vähentänyt vuotoja. ASA-hoidossa aiheutuu vuoden aikana yksi maha-suolikanavan verenvuoto 248:aa potilasta kohti. Toisaalta ASA estää yhden aivoverisuonitukoksen 106:ta hoidettua TIA-potilasta kohden, mutta yhden sydäninfarktin estäminen ennestään terveellä vaatii 554 potilaan hoitamista, josta voi olla seurauksena 2 3 maha-suolikanavan verenvuotoa. E4: 287 aikaisemmin ulkusvuodon takia hoidettua nivelrikkopotilasta arvottiin ulkuksen parantumisen jälkeen saamaan joko selekoksibia 200 mg kahdesti vuorokaudessa tai diklofenaakkia 75 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä omepratsolin kanssa (20 mg/vrk) [38]. Helikobakteeri-infektio oli suljettu pois. Hoito kesti kuusi kuukautta ja päätetapahtuma oli uusi ulkusvuoto. Uusi vuoto ilmaantui selekoksibiryhmässä 4,9 %:lle ja diklofenaakki-omepratsoliryhmässä 6,4 %:lle. Munuaisiin liittyvien haittavaikutusten kuten verenpaineen nousun, turvotuksen ja munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys oli selekoksibiryhmässä 24,3 % ja diklofenaakki-omepratsoliryhmässä 30,8 %. E5: Isossa-Britanniassa on arvioitu, että puolet haponestolääkityksen käyttökustannuksista aiheutuu tulehduskipulääkkeiden haittavaikutusten hoidosta [41]. Hollantilaisessa tutkimuksessa todettiin, että jokaista tulehduskipulääkitykseen kohdennettua euroa kohden tulee lisätä 0,68 euron lisäkulut maha-suolikanavaan liittyvien haittavaikutusten hoitamiseksi. Summa ei sisällä profylaksikustannuksia [42]. Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvien maha-suolikanavan komplikaatioiden aiheuttamia kustannuksia selvitettiin kahden espanjalaisen sairaalan sairauskertomustietojen perusteella vuodelta 1998. Noin 40 % maha-suolikanavan komplikaatioiden vuoksi sairaalahoitoon otetuista potilaista oli ottanut tulehduskipulääkkeitä tulopäivänä (86 %) tai sitä edeltävinä päivinä, ja seurauksena olivat 2 347 euron kustannukset potilasta kohden [43]. Kirjallisuutta 1. Paimela H, Paimela L, Myllykangas-Luosujärvi R, Kivilaakso E. Current features of peptic ulcer in Finland. Incidence of surgery, hospital admissions and mortality for the disease during the past twentyfive years. Scand J Gastroenterol 2002;37:399-403. 2. Oksala N, Paimela H, Paimela L, Luosujärvi R, Kivilaakso E. Ulkustaudin epidemiologia tänään. Kirurgisen hoidon ilmaantuvuus, sairaalahoitojaksot sekä kuolleisuusluvut Suomessa. Suomen Lääkäril 2003;58:265-9. 3. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL ym. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure and expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13926-31. 4. Lewis J H. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84:1275-311. 5. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999;44:731-5. 2170 Hoitosuositustyöruhmä
6. Boelsterli UA. Mechanism of NSAID-induced hepatotoxicity: focused on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48. 7. Merlani G, Fox M, Oehen HP ym. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:321-6. 8. Morgan GJ Jr, Kaine J, DeLapp R, Palmer R. Treatment of elderly patients with nabumetone or diclofenac. J Clin Gastroenterol 2001;32:310-4. 9. Staerkel P, Horsmans Y. Meloxicam-induced liver toxicity. Acta Gastroenterol Belg 1999;62:255-6. 10. Nachimuthu S, Volfinzon L, Gopal L. Acute hepatocellular and cholestatic injury in a patient taking celecoxib. Postgrad Med J 2001;77:548-50. 11. Carrillo-Jimenez R, Nurnberger M. Celecoxib-induced acute pancreatitis and hepatitis: a case report. Arch Int Med 2000;160:553-4. 12. Weiss P, Mouallem M, Bruck R ym. Nimesulid-induced hepatitis and acute liver failure. Isr Med Assoc J 1999;1:89-91. 13. Sbeit W, Krivoy N, Shiller M ym. Nimesulide-induced acute hepatitis. Ann Pharmacother 2001;35:1049-52. 14. Etienney I, Beaugerie L, Viboud C, Flahault A. Non-steroidal antiinflammatory drugs as a risk factor for acute diarrhoea: case crossover study. GUT 2003;52:260-3. 15. Aldoori WH, Giovanucci EL, Rimm EB, Wing AL, Willet WC. Use of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a prospective study and the risk of symptomatic diverticular disease in men. Arch Fam Med 1998;7:255-60. 16. Goh H, Bourne R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perforated diverticular disease: a case-control study. Ann R Coll Surg Engl 2002;84:93-6. 17. Davies NM, Saleh JY, Skjodt NM. Detection and prevention of NSAIDinduced enteropathy. J Pharm Pharm Sci 2000;3:137-55. 18. Houchen CW. Clinical implications of prostaglandin inhibition in the small bowel. Gastroenterol Clin North Am 2001;30:953-69. 19. Hunt RH, Bowen B, Mortensen ER ym. A randomized trial measuring fecal blood loss after treatment with refecoxib, ibuprofen or placebo in healthy subjects. Am J Med 2000;109:201-6. 20. Eis MJ, Watkins BM, Philip A, Welling RE. Nonsteroidal-induced strictures of the colon: a case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 1998;93:120-1. 21. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002;359:14-22. 22. Chan FK, To KF, Wu JC ym. Eradication of helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised trial. Lancet 2002:359:9-13. 23. Labenz J, Blum AL, Bolten WW ym. Primary prevention of diclofenac associated ulcers and dyspepsia by omeprazole or triple therapy in Helicobacter pylori positive patients: a randomised double blind, placebo controlled, clinical trial. Gut 2002;51:329-35. 24. Scheiman JM, Bandekar RR, Chernew ME, Fendrick AM. Helicobacter pylori screening for individuals requiring chronic NSAID therapy: a decision analysis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:63-71. 25. Chan FK, Chung SC, Suen BY ym. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001;344:967-73. 26. Chan FK. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterol Clin North Am 2001;30:937-52. 27. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 2002;136:161-72. 28. Bombardier C, Laine L, Reicin A ym. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2002;343:1520-8. 29. Reicin AS, Shapiro D, Sperling RS, Barr E, Yu Q. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac and nabumetone). Am J Cardiol 2002;89:204-9. 30. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9. 31. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC ym. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17. 32. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Review. The Cochrane Library, Issue 3, 2002. 33. Hawkey CJ, Langman MJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003;52:600-8. 34. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL ym. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The GLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55. 35. Deeks, JJ, Lesley AS, Bradley MD. Efficacy, tolerability and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. Br Med J 2002;325:619-23. 36. Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN ym. Observational study of upper gastrointestinal haemmorhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br Med J 2002;325:624-7. 37. Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ ym. Stratifying the risk of NSAIDrelated upper gastrointestinal clinical events: results of a doubleblind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology 2002;123:1006-12. 38. Chan FK, Hung LC, Suen BY ym. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10. 39. Whelton A, Fort JG, Puma JA, Normandin D, Bello AE, Verburg KM. Cyclooxygenase-2-spesific inhibitors and cardiorenal function:a randomised, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther 2001;8:85-95. 40. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with longterm use of aspirin: meta-analysis. Br Med J 2000;321:1183-7. 41. Moore RA, Phillips CJ. Cost of NSAID adverse effects to the UK National Health Service. J Med Econom (England) 1999;2:45-55. 42. Herings RM, Klungel OH. An epidemiological approach to assess the economic burden of NSAID-induced gastrointestinal events in the Netherlands. Pharmacoeconomics 2001;19:655-65. 43. Moron A, Garcia M, Vargas E ym. Farm Hosp (Spanish) 2001;25:135-8. SUOMEN GASTROENTEROLOGIAYHDISTYS RY:N JA SUOMEN REUMATOLOGISEN YHDISTYKSEN ASETTAMA TYÖRYHMÄ Vetäjä ANNA-LIISA KARVONEN, dosentti, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri TAYS:n sisätautien klinikka Jäsenet MARKKU HAKALA, dosentti, Oulun yliopisto; johtava ylilääkäri, Reumasäätiön sairaala HANNU KANKAANRANTA, dosentti Tampereen yliopisto EERO KIVILAAKSO, MD, kirurgian professori HYKS:n gastroenterologinen kirurgia ILKKA KUNNAMO, LKT, yleislääketieteen erikoislääkäri, terveyskeskuslääkäri Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus (Käypä hoito -toimittaja) JUHANI LEHTOLA, dosentti Oulun yliopisto JUKKA MARTIO, dosentti, reumasairauksien erikoislääkäri, ylilääkäri Reumasäätiön sairaala Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 2171