Tulehduskipulääke ja maksavaurio. Markku Pasanen ja Olavi Pelkonen

Transkriptio

1 Hepatologia Tulehduskipulääke ja maksavaurio Markku Pasanen ja Olavi Pelkonen Kevään 2002 aikana Lääkelaitos esitti tilapäistä myyntikieltoa nimesulidia sisältävälle tulehduskipulääkevalmisteelle maksahaittailmoitusten perusteella. Nimesulidi sai myyntiluvan 1997, ja Lääketurvatyöryhmän seurannassa maaliskuuhun 2002 mennessä oli ilmoitettu jo kaikkiaan 109 eriasteista haittavaikutusta, joista 66 kohdistui maksaan. Myyntikieltopäätöksen teki hieman myöhemmin myös Espanjan lääkevirasto. Nimesulidi ei ole ensimmäinen tulehduskipulääke, jonka yhteydessä maksahaitat ovat johtaneet viranomaispäätöksiin. Muun muassa benoksaprofeeni vedettiin 1980-luvulla markkinoilta fulminanttien maksavaurioiden takia, joita esiintyi erityisesti vanhuksilla. Toisaalta on hyvin tiedossa, että kaikki tulehduskipulääkkeet aiheuttavat maksan toiminnan muutoksia tai suoranaisia maksavaurioita. Selvitämme tässä artikkelissa tulehduskipulääkkeisiin liittyvien maksahaittojen esiintyvyyttä, pohdimme saatavilla olevan tiedon valossa, onko eri lääkeaineiden välillä selkeitä eroja, ja esittelemme joitain maksahaittoihin johtavia mekanismeja ja ehkäisyn mahdollisuuksia. Ei-steroidirakenteiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ovat olleet jo vuosikymmeniä yleisesti käytetty resepti- ja itsehoitolääkkeiden ryhmä. Niiden käyttöaiheina voivat vaikuttavan aineen mukaan olla esimerkiksi akuutti särky, traumaattinen kipu, migreeni, päänsärky, premenstruaalikipu, reumaattinen särky ja osteoartriitti. Indikaatioiden mukainen käyttöaika vaihtelee akuutin kivun muutamasta päivästä reumasäryn vuosia kestäviin hoitojaksoihin. Tulehduskipulääkkeet jaetaan nykyisin»epäselektiivisiin»,»selektiivisiin» ja»erittäin selektiivisiin» (Paakkari 1999). Tämä jako perustuu tulehduskipulääkkeiden suhteelliseen kykyyn estää hoitovaikutuksen kannalta tärkeää syklooksigenaasi 2 -entsyymiä (COX-2) verrattuna fysiologisesti tärkeän COX-1-entsyymin estoon. Vaikutuskirjon mukaan eri ryhmiin kuuluvilla lääkkeillä on myös joitakin lääkkeen määräämiseen vaikuttavia hyötyjä ja haittoja, joita emme tämän katsauksen yhteydessä syvällisemmin käsittele. Jo tässä vaiheessa haluamme korostaa, että COX-salpausprofiililla sinänsä ei ole merkitystä maksahaittojen synnyssä. Tähän vaikuttavat paremminkin kunkin vaikuttavan aineen kemialliset ja farmakokineettiset erityisominaisuudet siinä kohderyhmässä, jossa aineita käytetään. Lisäksi on syytä huomioida, että käytettävissämme ei ole tutkimuksia, joissa olisi samoilla validoiduilla menetelmillä selvitetty kaikkien markkinoilla olevien tulehduskipulääkkeiden COX-1- tai COX-2-selektiivisyyttä ja kohdekudoksen reaktiivisuutta tehon (toivotun vasteen) tai haittavaikutuksen suhteen ja täten asetettu lääkeaineet»absoluuttiseen» järjestykseen. Maksahaittojen esiintyvyys Tulehduskipulääkkeiden maksahaittoja koskevat kohdat Pharmaca Fennican teksteissä. Ei ole olemassa lääkeainetta, jolla ei ilmenisi maksahaittoja jossain sen käytön vaiheessa. Tässä mielessä olisi hyvä, jos terapiaryhmän lääkkeet voitaisiin profiloida optimaaliseen käyttöön lääkkeestä saatavan tehon ja mahdollisten haittojen suhteen. Taulukossa 1 (Internet-oheis- Duodecim 2003;119:

2 aineistona, on otanta Pharmaca Fennican maksatoksisuutta koskevista teksteistä kohdista»vasta-aiheet»,»varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet» ja»haittavaikutukset» vaikuttavan aineen mukaan. Taulukon perusteella deksibuprofeeni, indometasiini ja mefenaamihappo näyttäisivät maksahaittojen suhteen kaikkein turvallisimmilta. On sitten aivan toinen asia, kuinka vertailukelpoista eri lääkkeitä koskeva informaatio on tai onko se kaikissa tapauksissa edes relevanttia. Esimerkiksi voidaanko johtopäätellä, että mitä vähemmän varoitustekstejä, sen turvallisempi lääke ja sitä helpompi sitä on määrätä vailla seurantaa? Lienee syytä korostaa, että luotettavia vertailevia tutkimuksia tulehduskipulääkkeiden maksatoksisuudesta on vähän. Kliiniset vertailevat tutkimukset. Kaikki kliiniset haittavaikutusseurannat perustuvat spontaaniin raportointiin, ja siihen liittyvät juuri niiden heikkoudet: kulttuurisidonnaisuus, vaihteleva raportointiherkkyys ja vaihtelevat valmiudet ongelman tunnistamiseen. Spontaaneiden haittavaikutusilmoitusten perusteella esimerkiksi COX-2-selektiivisyys ei aina toteudu ennakoidusti. Esimerkiksi nimesulidiin on todettu liittyvän verraten suuri muiden vanhojen tulehduskipulääkkeiden kaltainen maha-suolikanavan ärsytyksen, puhkeaman ja verenvuodon riski (Menniti-Ippolio ym. 1998, Rodrigues ym. 1998). FDA:n tilaston perusteella ei esimerkiksi diklofenaakin, nabumetonin, naprokseenin ja piroksikaamin välillä todettu mitään eroa maksahaittojen raportoinnin suhteen (Miwa ym. 1997), vaikka taulukon 1 (Internet-oheisaineistona) tietojen perusteella voisi kuvitella toisin. Rodriguezin ym. (1992) tutkimuksessa maksatoksisuuden arviointiin käytettiin lähtötietoina kanadalaisia rekisteritietoja vuosilta Tiedot kattoivat aikuispotilasta ja potilasvuotta. Tässä aineistossa todettiin 34 sairaalahoitoa vaatinutta maksavauriotapausta, joista vain 16:een liittyi tulehduskipulääkitys ja näistä kymmenessä todettiin kolestaattinen vaurio. Ongelmat esiintyivät hoidon alkuvaiheessa. Tulehduskipulääkitykseen liittyi karkeasti arvioiden kaksinkertainen maksaongelmien esiintymisriski verrattuna tulehduskipulääkkeitä käyttämättömiin. Maksahaitan kehittymisriski oli 9/ potilasvuotta. Yksittäisiä aineita ei arvioitu erikseen. Rodriguesin ym. (1994) toisessa tutkimuksessa tulehduskipulääkkeille määritettiin lääkkeiden määräämistä koskevien tietojen ja maksahaittojen mukaan eräänlainen turvallisuusprofiili (taulukko 2). Tällöin todettiin 23 akuuttia maksavauriota ja ilmaantuvuudeksi saatiin 3,7/ tulehduskipulääkkeen käyttäjää, ja reumapotilailla oli kymmenkertainen maksavaurioriski verrattuna esimerkiksi nivelrikkopotilaisiin. Tämän tutkimuksen perusteella sulindaakki on kaikkein epäedullisin, mutta se ei ole Suomen markkinoilla. Uudemmat lääkkeet eivät olleet mukana kummassakaan tutkimuksessa. Poissulkukriteereinä olivat sappikivet, virushepatiitti ja alkoholin aiheuttama maksasairaus. Merkittävää tässä aineistossa oli se, että kaksi kolmasosaa maksahaitoista esiintyi naisilla ja 44 % tulehduskipulääkkeistä määrättiin yli 65-vuotiaille. Neljännessä spontaaniin raportointiin ja suhteutettuun lääkekulutukseen perustuvassa tutkimuksessa (Conforti ym. 2001) verrattiin diklofenaakkia (määriteltyjä vuorokausiannoksia (DDD) ), ketoprofeenia (DDD ), piroksikaamia (DDD ) ja nimesulidia (DDD ). Nimesulidista oli tehty kahdeksan hepatobiliaarista haittaa koskevaa ilmoitusta, diklofenaakista neljä ja ketoprofeenista ja piroksikaamista kummastakin yksi. Tässä aineistossa maksahaittojen ilmaan- Taulukko 2. Akuutin maksavaurion esiintyvyys eräiden tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä suhteutettuna käyttäjämääriin ja lääkemääräyksien lukumäärään ensimmäisen NSAIDlääkkeen määräämisen jälkeen (Rodrigues ym. 1994). Lääkeaine Tapauksia Esiintyvyys / / käyttäjää määräystä Ibuprofeeni 5 1,6 0,7 Diklofenaakki 4 3,6 1,1 Naprokseeni 4 3,8 1,5 Mefenaamihappo 2 2,5 1,4 Ketoprofeeni 3 8,8 2,2 Piroksikaami 2 6,0 1,7 Fenbufeeni 2 11,9 2,5 Sulindaakki 3 148,1 27,2 496 M. Pasanen ja O. Pelkonen

3 tuvuudet olivat suhteessa samanveroiset kaikilla lääkkeillä. Espanjan lääkevirasto on julkaissut tulehduskipulääkkeistä kulutukseen suhteutetun turvallisuuskatsauksen (Macia ym. 2002). Sen perusteella nimesulidi ja meloksikaami poikkeavat huomattavasti muista ryhmänsä edustajista maksahaittojen suhteen (taulukko 3). Kun verrataan eri tulehduskipulääkkeiden myynnin kehitystä Suomessa (kuva) ja nimesulidin haittaraportointitietoja, on viranomaisten toiminta sen suhteen hyvin ymmärrettävissä. Vaihtoehtoisia valmisteita on tarjolla useita, eikä niihin ole liittynyt nimesulidin kaltaista raportointitaajuutta edes niiden koko käyttökaaren aikana. Kaikkien spontaaneihin ilmoituksiin perustuvien tutkimusten ongelmana on raportoijien siis useimmiten lääkäreiden valveutuneisuus havaita ja ilmoittaa haitat. Sgron ym. (2002) selvityksen mukaan lääkeaineista johtuvien maksahaittojen aliraportointi on noin 16-kertainen todelliseen tilanteeseen nähden. Se, mitä virallisten rekisterien perusteella todetaan, on ainoastaan jäävuoren huippu. Lisäksi, kun kysymyksessä on suhteellisen harvinainen haitta, satunnaisten tekijöiden merkitys on suuri ja vain todella merkittävä ero eri lääkeaineiden välillä voidaan havaita. Maksahaittojen mahdolliset mekanismit Lääkeaineiden aiheuttamien maksavaurioiden tunnistamista vaikeuttaa se, että ne muistuttavat varsin paljon muita tunnettuja hepatobiliaarisia sairauksia. Maksahaitat luokitellaan karkeasti kolmeen ryhmään: 1) hepatosellulaarisiin haittoihin, joissa alaniiniaminotransferaasin (ALAT) aktiivisuus ylittää kaksinkertaisesti normaalin arvon tai ALAT:n ja alkalisen fosfataasin (AFOS) suhde on yli viisi, 2) kolestaattisiin haittoihin, joissa AFOS-arvo on yli kaksi kertaa normaalin tai ALAT/AFOS-suhde on kaksi ja 3) sekamuotoisiin haittoihin, joissa ALAT/ AFOS-suhde on 2 5 ja yksittäiset maksan ja sapen toimintaa kuvaavat laboratorioarvot ovat yli kaksinkertaiset viitearvoihin nähden. Tässä vaiheessa on syytä korostaa, että viranomaisille spontaanin raportoinnin kautta ilmoitetut maksahaitat ovat erittäin heterogeeninen kliininen oireisto, eikä maksahaitan vakavuutta voida edes luokitella sen perusteella edellä mainitun mukaisesti. Maksavaurioon johtavista mekanismeista tärkeimpiä ovat mitokondriaalisen energiantuotannon loppuminen, oksidatiivinen stressi, hypersensitiivisyysreaktiot (fenytoiini, amoksisilliiniklavulaanihappo, sulfonamidit), mahdollisesti Taulukko 3. Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvien maksavaurioiden esiintyvyys Espanjassa 1990-luvulla spontaanien ilmoitusten perusteella (Macia ym. 2002). Lääke Tapauksia 1 Pakkausten määrä Tapauksia/ Ilmoituksia (DDD) 2 miljoona miljoonaa potilasta pakkausta (LV) kohti 3 kk:n hoidon jälkeen (LV) Aseklofenaakki 27 (3) 25,709,198 (417,330,744) 1,05 (0,65 1,45) 5,82 (3,63 8,02) Nabumetoni 1 (0) 4,935,938 (134,822,817) 0,20 (0,01 1,13) 0,66 (0,02 3,72) Tenoksikaami 5 (0) 11,284,258 (212,059,057) 0,44 (0,14 1,03) 2,12 (0,69 4,95) Deksketoprofeeni 4 (0) 6,364,577 (38,943,016) 0,63 (0,17 1,61) 9,24 (2,52 23,66) Meloksikaami 16 (3) 7,443,617 (98,835,960) 2,15 (1,23 3,49) 14,57 (8,33 23,66) Nimesulidi 27 (3) 2,880,011 (43,185,825) 9,37 (5,84 12,91) 56,27 (35,04 77,49) Lomoksikaami 0 716,258 (11,995,796) 0,00 (0,00 5,15) 0,00 (0,00 27,68) Rofekoksibi 5 (0) 2,975,663 (124,283,858) 1,68 (0,54 3,92) 3,62 (1,17 8,45) Selekoksibi 7 (1) 1,956,433 (58,692,990) 3,58 (1,44 7,37) 10,73 (4,31 22,11) 1 Vakavien maksatoksisten tapausten määrä (fataali tai henkeä uhkaava) suluissa. 2 DDD milligrammoina: aseklofenaakki 200, nabumetoni 1000, tenoksikaami 20, deksketoprofeeni 75, meloksikaami 15, nimesulidi 200, lornoksikaami 12, rofekoksibi 12,5, selekoksibi 200. DDD = määritelty vuorokausiannos, LV = 95 %:n luottamusväli. Tulehduskipulääke ja maksavaurio 497

4 DDD/1 000 henkilöä/vrk Ibuprofeeni Naprokseeni Nimesulidi Ketoprofeeni Parasetamoli Asetyylisalisyylihappo Diklofenaakki Tolfenaamihappo Indometasiini Kuva. Tulehduskipulääkkeiden myynnin kehitys Suomessa vuosina DDD = määritelty vuorokausiannos. (Suomen Lääketilasto 2001) aineesta itsestään tai sen reaktiivisesta metaboliitista johtuvat, ennakoitavissa olevat suorat maksatoksiset vasteet (parasetamoli) tai ennustamattomat idiosynkrasiareaktiot. Viimeksi mainitut reaktiot ovat hyvin harvinaisia, eikä niiden mekanismia tunneta. Reaktiivinen metaboliitti voi toimia myös hapteenina ja aiheuttaa yleisen ja kohdekudoksessa ilmenevän immunologisen hypersensitiivisyysreaktion. Useat tulehduskipulääkkeet muuntuvat elimistön peroksidaasien vaikutuksesta pro-oksidatiivisiksi radikaaleiksi, jotka kuluttavat elimistön glutationivarastoja ja lisäävät oksidatiivista stressiä. Vakavan harvinaisen haittatapahtuman ilmaantuessa turvaudutaan liian helposti termiin idiosynkrasia. Tiedon syvetessä ja tutkimuksen edetessä yhä useammalle ns. idiosynkrasiareaktiolle löydetään jokin looginen mekanistinen selitys. Mitokondriaalisen energiantuotannon lopetus. Tämä mekanismi on yksittäisten aineiden osalta parhaiten tutkittu ja liittyy poikkeuksetta jossain määrin kaikkien tulehduskipulääkkeiden vaikutuksiin. Lipofiiliset heikosti happamat aineet läpäisevät helposti mitokondrion ulkokalvon. Mitokondrion matriksissa aine voi vaikuttaa sisäiseen protonitasapainoon, jonka seurauksena ATP:n synteesi estyy. Tästä seuraa energiantuotannon kriisi. Valitettavasti on julkaistu vain muutamia samalla menetelmällä tehtyjä vertailevia tutkimuksia, joissa on verrattu toisiinsa»riittävän useita» tulehduskipulääkkeitä mitokondriaalisten vaikutusten suhteen. Kun suksinaattia käytettiin substraattina, saatiin tutkituille tulehduskipulääkkeille seuraava tehojärjestys energiantuotannon lopetuksen suhteen: nimesulidi > meloksikaami > diklofenaakki > indometasiini > piroksikaami > naprokseeni. Samassa tutkimuksessa verrattiin myös kolmen aineen kykyä aiheuttaa mitokondrioiden turpoamista, ja tehojärjestys oli seuraava: nimesulidi > meloksikaami > diklofenaakki (Moreno-Sanchez ym. 1999). Farmakogeneettiset tekijät. Poikkeavan tai haitallisen lääkevasteen takana voi olla myös metaboloivan entsyymin esimerkiksi sytokromi P450:n tai N-asetyylitransferaasin tai kuljettajaproteiinin farmakogeneettinen muutos valtaväestöön nähden. Esimerkiksi kolestaasin 498 M. Pasanen ja O. Pelkonen

5 kehittymisessä lääkeaine tai sen metaboliitti saattaa kilpailla sappisuolojen tai sappihappokonjugaattien taikka muiden endogeenisten konjugaattien (esimerkiksi steroidikonjugaatit) erittymisen kanssa maksan kuljetusproteiinien siirtokapasiteetista. Yli 30 lääkeaineen tiedetään jo itsessään aiheuttavan kolestaasia, ja toisaalta kolestaasiin johtavan mekanismin takana voi olla myös esimerkiksi heterotsygoottinen MRP3-kuljetusproteiinin (multidrug resistance related protein 3) mutaatio (Borst ja Elferink 2002). Lähes kaikki tulehduskipulääkkeet ovat orgaanisten anionikuljetusproteiinien substraatteja. Esimerkkejä maksaongelmia aiheuttavista tulehduskipulääkkeistä Parasetamoli. Vanhoista tunnetuista kipulääkkeistä parasetamolilla tiedetään olevan ennustettava, reaktiivisen metaboliitin (N-asetyyli-pbentsokinoni-imiini) aiheuttama maksatoksinen vaikutus. Tämä on tiedetty jo kauan, ja siksi parasetamolin käyttö on ohjautunut»oikeille» linjoille. Maksavaurion todennäköisyys kasvaa, kun parasetamolia käytetään pitkään ja suurina annoksina ja yhdessä metaboliaa indusoivien lääkeaineiden tai alkoholin kanssa. Maksavauriota leimaa korjaantumaton nekroosi. Diklofenaakin maksatoksisuus todettiin jo 1970-luvulla, ja sen mekanismeja on tutkittu monelta kannalta. Se on myös eräänlainen NSAID-lääkkeiden maksatoksisuuden referenssivalmiste. Diklofenaakin aiheuttama maksavaurio ilmentyy monimuotoisesti (allergia, keltaisuus, kutina, fulminantti vaurio, kolestaasi) ja viittaa useisiin mahdollisiin syntymekanismeihin. Aineen toksisuus perustuu ilmeisesti asyyliglukuronidien muodostumiseen ja sitä kautta joko suoraan toksisuuteen tai mahdollisen hapteenimuodostuksen kautta tapahtuvaan hypersensitiivisyysreaktioon. Yhteys HLA-A11-tyyppiin diklofenaakin toksisissa vasteissa on myös raportoitu (Berson ym. 1994). Diklofenaakin on raportoitu johtavan myös proteiiniadduktin muodostukseen, jolla on toksisia vaikutuksia pieniin sappiteihin (Wade ym. 1997). Diklofenaakin on osoitettu myös kilpailevan BSEP:n eli sappihappopumpun luontaisten substraattien kanssa. Tällä mekanismilla metaboliitit tai itse vaikuttava aine voivat aiheuttaa kudostuhoa soluihin kertymällä tai steroidilastia lisäten. Diklofenaakin maksatoksisuuteen on arveltu liittyvän myös sytokromi P450 (CYP) entsyymien kokonaisaktiivisuus reaktiivisten metaboliittien muodostuksen kautta (Bort ym. 1999) ja CYP2C9:n polymorfismi, joka on yhteydessä reaktiivisten oksidaatiometaboliittien muodostumiseen. Ilmeisesti kuitenkin CYP-polymorfismien osuus maksavasteissa on edellä mainittuun asyyliglukuronidin muodostumiseen nähden kliinisesti olematon (Aithal ym. 2000). Banksin ym. (1995) FDA:n tilastoihin perustuvassa artikkelissa raportoitiin kaikkiaan 180 diklofenaakin käyttöön liittyvää potilastapausta. Maksahaitoista (suurentuneet maksaentsyymiarvot, keltaisuus, fataali maksavaurio) 79 % ilmeni naisilla ja 71 % maksatapahtumista todettiin yli 60-vuotiailla. Ilmeisesti jo kauan tiedossa ollut maksavaurion mahdollisuus on profiloinut diklofenaakin käytön Suomessa oikein, sillä haittavaikutusilmoituksia ei ole sen osalta viranomaisia herättelevästi ilmaantunut. Nimesulidin maksatoksisuuteen vaikuttavat mitä ilmeisemmin useat seikat, sillä tämän lääkkeen maksatoksisuuden kliininen kuva on moninainen kuten diklofenaakin maksatoksisuuden. Perinnöllisesti hitaan metaboloijan asetylaatiotyypin on osoitettu johtavan sulfonamidijohdosten käyttäjillä herkemmin allergiseen reaktioon (Reider ym. 1991). Nimesulidi on rakenteeltaan sulfonamidi. Immunologisvälitteiseen vasteeseen voisi olla osallisena myös esimerkiksi nitroreduktion kautta muodostuva reaktiivinen nimesulidin metaboliitti, joka saattaa toimia hapteenina (Boelsterli 2002). Kaikkien julkaistujen tapausten perusteella nimesulidiin liitetyn maksavaurion kehittyminen on yleisempää naisilla (van Steenberger ym. 1998, Andrade ym. 2000, Schattner ym. 2000, Merlani ym. 2001), vai onko tässä sittenkin kysymyksessä julkaisuharha? Naiset ovat samalla tavalla alttiimpia myös muiden NSAID-valmisteiden ai heuttamille maksavasteille, kuten on osoitettu esimerkiksi bromfenaakin (Rabkin ym. 1999, Moses ym. 1999), meloksikaamin (Staerkel ja Tulehduskipulääke ja maksavaurio 499

6 Horsmans 1999) ja diklofenaakin (Banks ym. 1995, Bhogaraju ym. 1999) osalta. Nimesulidi on kemiallisesti lipofiilinen heikko happo ( p K a 6,5), joka läpäisee helposti mitokondriaaliset kalvot ja huonontaa energiatuotantoa sydän- ja maksasolujen mitokondrioissa (Moreno-Sanchez ym. 1999). Sen sijaan sillä on heikompi prooksidaatiovaikutus in vitro kuin mefenaami- ja tolfenaamihapolla ja diklofenaakilla (Galati ym. 2002). Nimesudi on ollut markkinoilla useassa Euroopan maassa, mm. Belgiassa, Irlannissa, Itävallassa, Kreikassa, Luxemburgissa, Portugalissa ja Ranskassa mutta ei esimerkiksi Ruotsissa, Hollannissa, Englannissa, Saksassa eikä Yhdysvalloissa. Espanjan ja Suomen lääkeviranomaisten tilastot raportoiduista haittavaikutuksista osoittavat nimesulidin olevan myyntiluvan mukaisten käyttöaiheiden valossa muita tulehduskipulääkkeitä maksatoksisempi, ja siksi sen käyttöprofiili on tätä artikkelia kirjoitettaessa vielä Euroopan lääkevalvontaviraston (EMEA) arvioitavana. Nykytiedon perusteella maksavaurion mekanismien selvittelyt ovat nimesulidin osalta vielä tekemättä. Entä muut? Maksan toiminnan kannalta varsin turvallisiksi on käytännössä havaittu ibuprofeeni ja naprokseeni. Kummankin on silti raportoitu aiheuttaneen vakaviakin maksahaittoja (taulukko 2), joiden mekanismit ovat selvittämättä, ja ne on siksi edelleenkin luokiteltu»idiosynkrasioiksi». Kliinisesti näissä tapauksissa on havaittu maksaentsyymiarvojen kasvua; joihinkin harvoihin tapauksiin on liitetty immunologinen vaste. Lääkekehittelyssä maksatoksiset valmisteet poistetaan prekliinisen tiedon perusteella jatkotutkimuksista. Kliinisiin vaiheen III tutkimuksiin valikoituu kuitenkin aina»normaalia» potilasaineistoa rajatumpi tutkimusjoukko. Tämän takia uusi molekyyli on tiheässä turvallisuusseurannassa ensimmäisten myyntilupavuosien aikana. Tässä vaiheessa valmisteyhteenvetoon Aina kun lääkäri ottaa käyttöön hänelle uuden lääkevalmisteen, hänen pitää seurata tarkasti kaikkia siihen mahdollisesti liittyviä haittoja myös maksaan kohdistuvia voi tulla merkittäviä potilasturvallisuuteen liittyvä muutoksia. Kaikki uudet lääkkeet on jo kehitysvaiheessa tutkittu paremmin kuin yksikään vanha tulehduskipulääke mm. maksavasteiden suhteen. Tämä näkyy myös valmisteyhteenvetojen teksteissä: kaikkien koksibien osalta maksasairauden vaikeusasteet on kuvattu kolmen pääotsikon alla yksilöidysti, ja käytännön kliinikko voinee tehdä niistä omat päätelmänsä. Uusista aineista selekoksibi, parekoksibi ja valdekoksibi ovat nimesulidin tapaan sulfonamidijohdoksia, ja siksi niiden käytössä on syytä pitää mielessä hypersensitiivisyysreaktion mahdollisuus. Maksahaitoille altistavat tekijät Maksahaittojen ennustaminen ja välttäminen yksilötasolla on nykyään mahdotonta. Kuitenkin tunnetaan koko joukko tekijöitä, jotka voivat myötävaikuttaa maksahaitan ilmaantumiseen. Tällaisia ovat mm. yli 65 vuoden ikä, muu samanaikainen lääkitys, postmenopausaalivaihe, reuma tai muu autoimmuunitauti, aikaisempi maksahaitta tai maksa-arvoissa jo aiemmin esiintynyt»selvittämätön» vaihtelu. Kuten edellä on käynyt ilmi, naiset ovat usein tapausselostuspotilaita tulehduskipulääkkeiden maksahaittojen kuvauksissa. Liittyykö tähän herkistymiseen mahdollisesti samanaikainen raskaudenehkäisyn tarve tai hormonikorvausterapia? Edellä on jo mainittu muutamia mahdollisia tekijöitä, joiden merkitystä ei vielä voida arvioida: näitä ovat mm. farmakogeneettiset tekijät, esimerkiksi metabolian tai kuljetusproteiinien polymorfismit. Tulehduskipulääkkeitä määrätään sairaille henkilöille. Kroonisen tulehduksen tiedetään vaikuttavan lääkeaineiden farmakokinetiikkaan (imeytyminen, metaboliaentsyymien aktiivisuus). Voisiko tässä yhteydessä esimerkiksi farmakogeneettinen»poikkeavuus» olla maksahaitan laukaiseva tekijä? 500 M. Pasanen ja O. Pelkonen

7 Lopuksi Mikä tahansa lääkeaine voi aiheuttaa haitallisen maksavasteen. Useimmiten kyseessä on maksaentsyymiarvojen kasvu. Tätä voi potilasasiakirjojen perusteella esiintyä»luonnostaan» kenellä tahansa, ja kun sellainen todetaan, kannattaa selvitellä kaikki muu lääkitys (itsehoitolääkkeet, rohdosvalmisteet ja luontaistuotteet) ja järkeistää potilaan lääkevalikoima. Erityisen tarkasti täytyy suhtautua muihin maksaa rasittaviin tai maksatoksisuuteen yhdistettyihin aineisiin. Aina kun reseptimääräyksellä aloitetaan tulehduskipulääkitys, lääkärin on syytä punnita, kuuluuko potilas ns. riskiryhmään ja seurata maksa-arvoja ja mahdollisen immunologisen vasteen varalta myös esimerkiksi eosinofiiliarvoja. Kliininen ongelma voi puhjeta jo alle kahden viikon hoidon seurauksena. Toisaalta maksahaitan muodostumiseen saattaa mennä kuukausia, ja tällöin se voi olla todettavissa ainoastaan säännöllisellä seurannalla. Aina kun lääkäri ottaa käyttöön hänelle uuden lääkevalmisteen, hänen pitää seurata tarkasti kaikkia siihen mahdollisesti liittyviä haittoja myös maksaan kohdistuvia. Kirjallisuutta Aithal GP, Day CP, Leathartr JB, Daly AK: Relationship of polymorphism in CYP2C9 to genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatitis. Pharmacogenetics 2000;10: Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, Gonzalez M. Fatal hepatitis associated with nimesulide. J Hepatol 2000;32:174. Banks AT, Zimmerman H J, Ishak K G, Harter J G. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995;22: Berson A, Frteneaux E, Larrey D, ym. Possible role of HLA in hepatotoxicity. An exploratory study in 71 patients with drug-induced idiosyncratic hepatitis. J Hepatol 1994;20: Bhogaraju A, Nazeer S, Al-Baghdadi Y, Rahman M, Wrestler F, Patel N. Diclofenac-associated hepatitis. South Med J 1999;92(7): Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Safety 2002;25: Borst P, Elferink RO. Mammalian ABC transporters in health and disease. Ann Rev Biochem 2002;71: Bort R, Ponsoda X, Jover R, Gomez-Lechon MJ, Castell JV. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J Pharmacol Exp Ther 1999;288(1): Conforti A, Leone R, Moretti U, Mozzo F, Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Safety 2001;24: Galati G, Tafazoli S, Sabzevari O, Chan TS, O'Brien PJ. Idiosyncratic NSAID drug induced oxidative stress. Chem Biol Interact 2002;142: Macia MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A. Hepatotoxicity associated with nimesulide: data from the Spanish Pharmacovigilance System. Clin Pharmacol Ther 2002;72: Merlani G, Fox M, Oehen HP, ym. Fatal hepatoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001;57: Miwa LJ, Jones JK, Pathiyal A, Hatoum H. Value of epidemiologic studies in determining the true incidence of adverse events. The nonsteroidal anti-inflammatory drug story. Arch Intern Med 1997; 157(18): Moreno-Sanchez R, Bravo C, Vasquez C, ym. Inhibition and uncoupling of oxidative phosphorylation by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: study in mitochondria, submitochondrial particles, cells, and whole heart. Biochem Pharmacol 1999;57: Moses PL, Schroeder B, Alkhatib O, Ferrentino N, Suppan T, Lidofsky SD. Severe hepatotoxicity associated with bromfenac sodium. Am J Gastroenterol 1999;94(5): Paakkari I. Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? Duodecim 1999;115: Rabkin JM, Smith MJ, Orloff SL, Corless CL, Stenzel P, Olyaei AJ. Fatal fulminant hepatitis associated with bromfenac use. Ann Pharmacother 1999;33(9): Reider MJ, Shear NH, Kanee A, Tang BK, Spelberg SP. Prominence of slow acetylator phenotype among patients with sulfonamide hypersensitivity. Clin Pharmacol Ther 1991;49:13 7. Rodriguez LAG, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998;158:33 9. Rodriguez LAG, Gutthann SP, Walker AM, Lueck L. The role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury. BMJ 1992; 305: Rodriguez LAG, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994;154: Schattner A, Sokolovskaya N, Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J Intern Med 2000;247: Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, ym. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002;36(2): Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J, ym. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J Hepatol 1998;29: Wade LT, Kenna JG, Caldwell J. Immunochemical identification of mouse hepatic protein adducts derived from the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac, sulindac, and ibuprofen. Chem Res Toxicol 1997;10(5): MARKKU PASANEN, dosentti, ylilääkäri markku.pasanen@nam.fi Lääkelaitos PL 55, Helsinki ja Oulun yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos PL 5000, Oulun yliopisto OLAVI PELKONEN, professori Oulun yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos PL 5000, Oulun yliopisto 501