Neurosarkoidoosi Aki Hietaharju TAYS 20.10.2011
Neurosarkoidoosi - epidemiologia Sarkoidoosi: esiintyvyys: 28,2/100 000 (1-40/100 000) ilmaantuvuus: 11,4/100 000 Pohjois-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa esiintyvyys korkein Neurosarkoidoosi 5-15 % sarkoidoosipotilaista
Neurosarkoidoosi - historia Christian Frederik Heerfordt 1907 Heerfordtin syndrooma tanskalainen oftalmologi sylkirauhasten suureneminen, uveiitti, kasvohermohalvaus, lievä lämpöily
Heerfordtin syndrooma
Neurosarkoidoosi kliininen kirjo Aivohermo-oireet Aseptinen meningiitti Hydrokefalus Aivojen granuloomat Selkäytimen granuloomat Aivoverenkiertohäiriöt Epileptiset kohtaukset Psykiatriset oireet Perifeeriset neuropatiat Myopatiat
Aivohermo-oireet Yleisin neurosarkoidoosin ilmenemismuoto (50-75 %) nervus facialis (VII) nervus opticus (II) nervus trigeminus (V) nervus vestibulocochlearis (VIII) nervus vagus (X) nervus olfactorius (I): harvinainen nervus accessorius (XI): harvinainen
Nervus facialis 65 % unilateraalisia, 35 % bilateraalisia (Zajicek JP et al 1999) Toistuvia Granulomatoottinen infiltraatti tumakkeen alueella tai muualla hermon kulkualueella? Suurentuneiden parotisrauhasten aiheuttama kompressio? Hyperacusis, kyynelerityksen lisääntyminen, makuhäiriöt
Nervus opticus 38 % (Zajicek JP et al 1999) Subakuutti näkökenttäpuutos, sokean pisteen laajeneminen, näön epätarkkuus, näönmenetys Anteriorinen uveiitti, papillaturvotus, papilliitti, retrobulbaarineuriitti, opticusatrofia Hornerin syndrooma myös mahdollinen Bilateraalinen optikusneuropatia: huono ennuste näön palautumisen kannalta
Macular star and optic disc swelling in neurosarcoidosis
Nervus trigeminus ja nervus vestibulocochlearis Kivulias trigeminusneuropatia Hyperestesia, allodynia, päänsärky Kuulon menetys (7 % kuurous), huimaus
Aseptinen meningiitti Aivokalvojen infiltraatit (leptomeningeaalinen granulomatoosi) 10-20 %:lla NS-potilaista (Plotkin GR et al 1986); MRI: 40 % Akuutti ja krooninen meningiitti Matala likvorin glukoosi (20 %) Kallonpohjan leptomeningeaalinen infiltraatio: hypotalamuksen toimintahäiriö, aivohermooireet
Hydrokefalus Neurosarkoidoosi huomioitava aina idiopaattisen hydrokefaluksen erotusdiagnostiikassa! Obstruktiivinen hydrokefalus: inflammatoriset muutokset 3 ventrikkelin pohjassa, akveduktissa Kommunisoiva hydrokefalus: korkea proteiinipitoisuus ja voimakas inflammaatio,villusten toimintahäiriö
Aivojen granuloomat yksittäiset ja multippelit pienet, suurikokoiset extraduraaliset, subduraaliset, parenkymaaliset (n. 50 %) hypotalamus, aivolisäke: mm. diabetes insipidus, amenorrhea-galaktorrhea, panhypopituitarismi
Valkean aineen muutokset periventrikulaarisen valkean aineen muutokset > 50-v potilailla: jos asymptomaattinen eikä meningeaalista latautumista: pienten suonten ikään liittyvä angiopatia (Shah R et al 2009) MS-tautia muistuttavat muutokset
Neurosarkoidoosi: leptomeningeaaliset muutokset Ginat DT et al. J Clin Imaging Sci 2011
Neurosarkoidoosi: valkean aineen muutokset Ginat DT et al. J Clin Imaging Sci 2011
Neurosarkoidoosi: hydrocephalus Ginat DT et al. J Clin Imaging Sci 2011
Aivolisäkeaffisio neurosarkoidoosissa
Aivoverenkiertohäiriöt Granulomatoottinen angiitti Sydänperäinen aivoembolia (kardiomyopatia) Spontaani SAV tai ICH (pienten suonten vaskulopatia)
Neuropsykiatriset oireet N. 20 % tiedonkäsittelyn tai käyttäytymisen häiriöitä (Joseph FG, Scolding NJ 2007) Depressio: 66 % (Cox CE et al. 2004) Hallusinaatiot, psykoosi, paranoia, delirium, amnesia, dementia
Selkäytimen sarkoidoosi Araknoidiitti Extraduraaliset ja intraduraaliset leesiot Intramedullaariset leesiot Esiintyvyys < 10 % Myelopatia + paraplegia/tetraplegia Cauda equina Multippelit radikulopatiat
Perifeerinen neuropatia Aksonaalinen tai demyelinoiva Mononeuropathia multiplex Guillain-Barré Polyradikulopatia Distaalinen symmetrinen polyneuropatia Ohutsäieneuropatia Subakuutti taudinkulku Esiintyvyys n. 15 % (Hoitsma E et al. 2004)
Myopatia Symptomaattinen 1.4-2.3 % (Jamal MM et al. 1988) 50-80 % subkliininen myopatia Akuutti, nodulaarinen, krooninen Lihasheikkous, palpoitavat kyhmyt, kontraktuurat, krampit, lihasatrofia Erotusdgn: kortisonimyopatia
Päänsärky neurosarkoidoosipotilaalla Trigeminusneuropatia Likvorkierron häiriö ja hydrokefalus Aivojen tuumorimainen granulooma Granulomatoottinen meningiitti Laskimosinustromboosi Sinuiitti
Tapaus 1 65-v nainen, RR-tauti ja diabetes Elo-syyskuun vaihteessa 2010 ilmaantuu oikeaan silmään kivuton ptoosi Edeltävästi kesällä poikkeavaa väsymystä Oireen alkuvaiheessa yläluomi ja periorbitaaliseutu turvoksissa, yläluomessa rakkuloita Silmälääkäri lähettää neurologille konsultaatioon
Tapaus 1 Silmälihaspareeseja ei todeta Isoloitu oikean silmän ptoosi Muu neurologinen status normaali AChRAb negatiiviset Yläluomen alueella todetaan palpaatiossa kovia resistenssejä Silmälääkärille koepalan ottoa varten PAD: granulomatoottinen tulehdus, sarkoidoosi S-ACE 52 Thorax normaali Ei kortisonihoitoa, seuranta tk:ssa
Tapaus 2 48-v nainen, paino 123 kg, pituus 157 cm Ei pitkäaikaissairauksia Syyskuusta 2010 alkaen kuumeilua, infektio-oireita, jatkuvaa väsymystä Nenänvarteen ilmaantuu molemmin puolin sinipunervaa ihottumaa (lupus pernio), punoittavia ihomuutoksia oikeaan yläraajaan (4 kpl) Päänsärkyä 4 kk, jnkv pahoinvointia, ruokahaluttomuutta Näköhäiriöitä ( nokisade, banaanikärpäset )
Tapaus 2 Ihomuutokset PAD: granulomatoottinen tulehdus (sarkoidoosi) S-ACE 86, S-lysotsyymi 5.2 Thorax-rtg Gradus I sarkoidoosi Diffuusiokapasiteetti ja spirometria normaalit Silmänpohjat: papillaturvotus l.a., liekkimäiset verenpurkaumat Pään CT ja MRI normaalit Likvor: avauspaine voimakkaasti koholla (asteikko ei riitä) Likvor: leuk 39, Prot 1110, Gluk 1.8, ACE 1.7, LZM 2.5
Tapaus 2 Prednisolon 60 mg/vrk annosta laskien 1/11 Ödemin 500 mg x 2 2/11 Prednisolon 30 mg/vrk. Ei päänsärkyä, likvorin avauspaine 26 H 2 Ocm. Leuk 22 4/11: Prednisolon 20 mg ja 10 mg vuoropäivinä: subfebriili lämpöily, huimaus, päänsärky Prednisolon 40 mg/vrk + Ödemin 500 mg 2+2 Neurologiset oireet korjaantuvat
Tapaus 2 5/11: hengenahdistus lisääntyy Kardiologin konsultaatio: ei sydänlihaksen sarkoidoosia Keuhkolääkäri: thorax ennallaan, keuhkofunktiot alentuneet, graavi uniapnea Hengenahdistus: obesiteetti, klaustrofobia CPAP-hoito: fatiikki vähenee 5/11 atsatiopriinin aloitus 8/11: Prednisolon 20 mg ja 10 mg vuoropäivinä, suunniteltu vähennys ad 5-7,5 mg/vrk
Neurosarkoidoosi: diagnostiikka Usein erittäin vaikeaa Erotusdiagnostiikassa huomioitava monia sairauksia Inflammatoriset sairaudet (MS-tauti, NMO, lymfosytäärinen hypofysiitti, pakymeningiitti, CNSvaskuliitti, Wegener, SLE, Vogt-Koyanagi-Harada) Infektiot (TB, toksoplasmoosi, Whipplen tauti, HIV, borrelioosi, CMV, PML, sienet, bruselloosi, neurosyfilis) Neoplasiat (CNS-lymfooma, meningeoomat, leptomeningeaalinen metastasointi, glioomat)
TABLE 1 TABLE 1. Patient Demographics, Laboratories, and Disease Course Neurosarcoidosis Mimicry of Multiple Sclerosis: Clinical, Laboratory, and Imaging Characteristics. Scott, Thomas; Yandora, Kristin; Kunschner, Lara; Schramke, Carol Neurologist. 16(6):386-389, November 2010. 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, DOI: 10.1097/NRL.0b013e3181b287df Inc. 2
Neurosarkoidoosi: diagnostiikka Aivojen MRI leptomeningeaalinen latautuminen (n. 40 %) parenkymaaliset granuloomat hypotalamus-hypofyysi hydrokefalus Likvor: lymfosytoosi, ACE (monitorointi), LZM, Prot, Gluk, CD4:CD8 > 5 (kolmasosalla NS-potilaista likvor normaali!) Hermobiopsia Aivobiopsia
Neurosarkoidoosi: ennuste 2/3 potilaista monofaasinen, itsestään rajoittuva sairaus 1/3 potilaista krooninen, aaltomaisesti käyttäytyvä muoto Huono ennuste: leptomeningeaaliset muutokset, varjoaineella latautuvat aivojen parenkyymimuutokset, selkäytimen leesiot
Neurosarkoidoosi: hoito Scott TF et al. 2007 48 NS-potilasta (5 isoloitu NS) Hoitomuodot kortikosteroidit pelkästään n = 20 kortikosteroidt + muu immunosuppressio n = 26 ei hoitoa n = 2 Hoitovaste kortikosteroidit: 7 (35 %) kohentui, 11 (55 %) vakaa, 2 (10%) huonontui Immunosuppressio: 18 (69 %) kohentui, 4 (15 %) vakaa, 4 (15 %) huonontui
Neurosarkoidoosi: hoito Kortikosteroidit ensilinjan hoito 1 mg/kg/vrk per os (40-60 mg/vrk 4-6 viikkoa) lievät oireet: 4-8 viikon hoito metyyliprednisoloni 1000 mg iv 3-5 vrk relapsit ilmaantuvat usein, kun prednisoloni 10-25 mg
Neurosarkoidoosi: hoito Immunosuppressiivinen hoito mykofenolaattimofetiili (IMPDH:n inhibiittori, olennainen puriinisynteesissä); heikentää B- ja T- soluproliferaatiota metotreksaatti (10-25 mg/vko): n. 60 % hyötyy atsatiopriini (150 mg/vrk) siklosporiini (5mg/kg/vrk) syklofosfamidi 50-200 mg/vrk per os tai 500 mg iv 2-3 viikon välein
Neurosarkoidoosi: hoito Immunomodulaattorit hydroksiklorokiini 200 mg/vrk infliksimabi (TNF-alfa inhibiittori, kimeerinen IgG1k monoklonaalinen vasta-aine) etanersepti pentoksifylliini talidomidi Jos huonon ennusteen merkit dgn-vaiheessa: kombinaatiohoito (esim. myelopatia, intrakraniaaliset muutokset
Figure 1 A pragmatic approach to diagnosing and treating neurosarcoidosis in the 21st century. Hoitsma, Elske; Drent, Marjolein; Sharma, Om Current Opinion in Pulmonary Medicine. 16(5):472-479, September 2010. DOI: 10.1097/MCP.0b013e32833c86df Figure 1 Spinal neurosarcoid patient before and after infliximab treatment 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2
TNF-alfa inhibiittorit: ongelmia Lisääntynyt infektioriski Pahanlaatuiset kasvaimet (lymfooma)?? 3.3-kertainen riski? Demyelinoivat sairaudet Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Paradoksaaliset sivuvaikutukset: psoriasis ja granulomatoottinen keuhkosairaus (sarkoidoosi): 27 keuhkosarkoidoositapausta (etanerseptillä eniten)
Neurosarkoidoosi: hoito Neurokirurginen hoito granuloomien operaatio: vain henkeäuhkaavissa tilanteissa tai jos lääkehoito ei tuota tulosta ekstramedullaariset selkäytimen leesiot joskus ventrikuloperitoneaalinen shuntti 3 ventrikkelin pohjan endoskooppinen puhkaisu Sädehoito stereotaktinen
Tapaus 3 Nainen, 42 v 12/06 akuutti molempien silmien näön heikkeneminen Silmälääkäri: optikusneuriitti Aivojen ja orbitan MRI normaali VEP: näköhermon vaurio CSF: leuk 7, IEF normaali, IgG-indeksi normaali Megasteroidi 6/07: ei hyötyä 7/07: vasemman silmän visus 0.4-0.8 ja oikean 0.1
Tapaus 3 2 IVIG-hoitoa 10/07 ja 3/08 ei hyötyä Pään MRI 3 x vv. 2007-2008: normaalit Selkäytimen MRI: normaali 3/08 likvorissa ei leukosytoosia, ACE negat. 3/09 pään ja orbitan MRI: näköhermojen tupen myötäistä poikkeavaa muutosta (meningeooma?), komprimoi näköhermoja, lataa varjoaineella, vasemmalla trigonumin seudussa myös tuumorimuutosta (plexusmeningeooma?)
Tapaus 3 Likvorin tubivärjäys ja viljely negatiivinen, IGRA positiivinen (2.35), mykobakteeri-pcr negatiivinen PAD tuumorista: granulomatoottinen nekrotisoiva tulehdus 6/09 tubilääkitys + 20 mg Prednisolon Loppuvuodesta 2009 lisääntyvää vasemman silmän näön heikentymistä, kohtauksellista sokeutta (amaurosis fugax), laajat näkökenttäpuutokset
Tapaus 3 Epäily neurosarkoidoosista PET-CT 1/10: silmälihaksissa voimakas metabolinen aktiivisuus, fokuksia nielun ja kaulan alueella, mediastinumissa, parailiakaalisesti, nivusissa Prednisolon 60 mg x 1 ja syklofosfamidi 50 mg 1x3 Näköoireet jatkuvat, vasemman silmäluomen ptosista esiintyy, lopetetaan syklofosfamidi 31.3.2010 Pään MRI:ssä muutokset ennallaan
Tapaus 3 4/11 aloitetaan mykofenolaattimofetiili (500 mg 2+2) Aloitetaan myös infliksimabi-infuusiot 5mg/kg Prednisolon vähennetään asteittain ad 2.5 mg/vrk 6/10 vasemman silmän amaurosis fugax oireet jääneet pois, näöntarkkuus parantunut, näkökenttäpuutokset ennallaan Tubilääkitys lopetetaan kun 12 kk tullut täyteen 5/11: MRI:ssä trigonumin muutokset hävinneet, näköhermon tuppien ympärillä olevat muutokset säilyneet, mutta tehostuminen vähentynyt Paluu työelämään kesällä 2011