Kuvat kertovat n vaikutukset Veikko Koivisto ja Pertti Ebeling lla on keskeinen osuus glukoosi, lipidi ja proteiiniaineenvaihdunnan säätelyssä. Sen lisäksi insuliini vaikuttaa geenien ilmentymiseen, solujen kasvuun, elektrolyyttitasapainoon ja perifeerisen verenkierron säätelyyn. signaalin säätelyyn solutasolla osallistuu useita kymmeniä eri välittäjämolekyylejä. Näitä molekyylejä löytyy jatkuvasti uusia, samoin paljastuu uusia tietoja välittäjämolekyylien keskinäisistä vuorovaikutuksista. Kun insuliinin perifeerinen vaikutus glukoosiaineenvaihduntaan heikkenee, tilaa kutsutaan insuliiniresistenssiksi. Tunnetaan yli 30 erilaista tekijää, jotka voivat joko heikentää tai lisätä insuliinin vaikutusta aineenvaihduntaan. on anabolinen hormoni, joka säätelee glukoosin, rasvahappojen ja aminohappojen varastoitumista ja käyttöä siten, että elinten energiansaanti glukoosista ja rasvahapoista on turvattu. jarruttaa glukoosintuotantoa Glukoosintuotanto tapahtuu pääasiassa maksassa joko glukoosin uudismuodostuksen (glukoneogeneesi) tai glykogeenin hajoamisen (glykogenolyysi) avulla. jarruttaa glukoosin tuotantoa maksassa joko suoraan tai epäsuorasti. Tärkein maksan glukoosintuotantoa vähentävä tekijä on sinusoidaalinen glukoosipitoisuus maksassa. Maksasinusten glukoosipitoisuuden nopea pieneneminen tai suureneminen johtaa nopeaan vastakkaiseen muutokseen maksan glukoosintuotannossa. n epäsuora vaikutus maksan glukoosintuotantoon välittyy alfasolujen, rasvasolujen ja lihassolujen kautta (kuva 1). vähentää alfasolujen glukagonineritystä ja siten myös glukagonin stimuloimaa maksan glykogenolyysiä. Rasvasoluissa insuliini vähentää lipolyysiä ja sen seurauksena glyserolin ja rasvahappojen vapautumista verenkiertoon ja näiden pitoisuutta veressä. Glyserolipitoisuuden väheneminen johtaa maksan glukoneogeneesin substraatin vähenemiseen ja siten vähentää glukoosin uudismuodostusta maksassa. Seerumin vapaiden rasvahapojen pitoisuuden pieneneminen johtaa siihen, että maksan glykogeeni metaboloituu enemmän laktaatiksi kuin glukoosiksi ja maksan glukoosintuotanto vähenee. Lihassoluissa insuliini vähentää proteolyysiä ja glukoneogeenisten aminohappojen (alaniini, valiini, leusiini) vapautumista. Näin glukoneogeneesin esiasteiden pitoisuus pienenee ja samalla maksan glukoosin uudismuodostus vähenee. Endogeenisen insuliininerityksen suora vaikutus maksan glukoosintuotantoon on noin 60 85 %, ja muilta osin glukoosintuotannon säätely tapahtuu insuliinin perifeeristen vaikutusten seurauksena. Myös munuainen tuottaa glukoosia, ja osa tuotannosta on glukoneogeneesiä. Munuaisen glukoosintuotanto on vajaa neljännes maksan glukoosintuotannosta. Munuainen tuottaa glukoosia sekä normoglykemian aikana että reaktiona hypoglykemiaan. jarruttaa glukoosintuotantoa herkemmin munuaisessa kuin maksassa (Cherrington ym. 1998, Dostou ym. 1998). Duodecim 1999; 115: 523 8 523
lisää glukoosin käyttöä ja vähentää proteiinien hajoamista ja lipolyysiä lisää glukoosin käyttöä lihaskudoksessa (kuva 2). Se sitoutuu solukalvon pinnassa olevaan reseptoriin. reseptori on disulfidisidoksin yhdistynyt heterotetrameerinen proteiini. Se sisältää kaksi insuliinia sitovaa alfayksikköä ja kaksi signaalia välittävää beetayksikköä. Viimeksi mainitut toimivat tyrosiinikinaasina. Tyrosiinikinaasi fosforyloi insuliinireseptorin substraatteja, joita tunnetaan ainakin neljä erilaista. Sen mukaan, mikä substraatti fosforyloituu ja mihin signaali lähtee, insuliini voi vaikuttaa solun glukoosi, proteiini tai lipidiaineenvaihduntaan tai geeniekspressioon tai solun kasvuun (kuva 3). n vaikutus lihasja rasvasolun glukoosiaineenvaihduntaan välittyy insuliinista riippuvaisen glukoosinkuljetusproteiinin (GLUT4) avulla. ärsykkeen vaikutuksesta GLUT4 siirtyy sytoplasmasta Maksa Rasvasolu Glukoneogeneesi Glykogenolyysi Glukoosi Glyseroli Vapaat rasvahapot Glukagoni Aminohapot Alfasolu Beetasolu Glukoosi Lihassolu Munuainen Kuva 1. Mekanismit, joilla insuliini säätelee glukoosin tuotantoa. Glukoosintuotanto tapahtuu pääasiassa maksassa ja jonkin verran myös munuaisissa. vaikuttaa glukoosintuotantoon joko jarruttamalla sitä suoraan tai vähentämällä glukagonin vaikutusta maksaan tai jarruttamalla glukoneogeneesin substraattien (alaniini, valiini, leusiini, glyseroli) tuotantoa. = n estävä vaikutus. 524 V. Koivisto ja P. Ebeling
Glukoosi reseptori α GLUT4 Glukoosi GLUT4 Heksokinaasi II β Glukoosi6fosfaatti Glukoosi1fosfaatti Glykolyysi UDPglukoosi Glykogeeni Glykogeeni syntaasi Lihassolu Kuva 2. säätelee glukoosiaineenvaihdunnan eri vaiheita lihassolussa. Se aktivoi glukoosinkuljetusproteiinin (GLUT4) siirtymistä sytoplasmasta solukalvolle. GLUT4 siirtää glukoosin solukalvon läpi. Solussa insuliini stimuloi heksokinaasi II:n ja glykogenisyntaasin aktiivisuutta sekä glykolyysiä. resistenssi vähentää insuliinilla stimuloituvien aineenvaihduntareaktioiden nopeutta ja glukoosin pääsy soluun ja sen solunsisäinen metabolia hidastuvat. reseptori Kinaasi Seriini tai treoniinikinaasi Proteiinifosforylaatio Kasvu Signaalimolekyyli Seriini tai treoniinifosfataasi Proteiinidefosforylaatio Metabolia Kuva 3. n solubiologiset vaikutukset. vaikutuksen ohjautumisen voimakkuus vaihtelee solutyypin mukaan. Mihin vaikutus suuntautuu, riippuu insuliinisignaalin ohjautumisesta ja signaalimolekyylien aktivaatiosta. signaalin siirto on tarkan säätelyn ja ohjauksen alainen. Tunnetaan yli 40 signaalimolekyyliä, joiden aktiivisuuden aste ja keskinäiset vuorovaikutukset säätelevät signaalin ohjautumisen suuntaa ja signaalin voimakkuutta. n vaikutukset 525
solukalvolle ja siirtää glukoosin solukalvon läpi solun sisään. Glukoosi voi metaboloitua joko varastoitumalla glykogeeniksi, eiessentiaalisiksi aminohapoiksi tai glykolyysin avulla energiaa tuottaviksi yhdisteiksi (kuva 2). Lihassolussa insuliini stimuloi useita glukoosin metabolisia askeleita (kuva 2). säätelee glukoosin pääsyä ja metaboliaa rasvasoluissa ja glukoosiaineenvaihduntaa maksasoluissa. Hermo ja verisolujen glukoosimetabolia on insuliinista riippumatonta. Lihaskudoksessa insuliini voi stimuloida yhtäältä proteiinisynteesiä ja toisaalta proteiinien metaboliaa (kuva 4). Tämä paradoksaalinen vaikutus selittyy sillä, että insuliini voi samanaikaisesti lisätä proteiinien fosforylaatiota ja stimuloida defosforylaatiota (Saltiel 1996). Rasvakudoksessa insuliini lisää glyserolin ja vapaiden rasvahappojen reesterifikaatiota ja varastoitumista triglyserideiksi ja samalla vähentää lipolyysiä. Hyperinsulinemia (lihavat, tyypin 2 diabeetikot) tai insuliinin puute (tyypin 1 diabeetikot) aiheuttaa myös muutoksia lipoproteiinien määrässä ja rakenteessa. Siihen liittyy toisaalta insuliiniresistenssi, ja insuliinin puutteeseen liittyy vaihtelevanasteinen hyperglykemia ja lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä. Tästä syystä hyperinsulineemisilla potilailla ja insuliinin puutteessa olevilla lipidiaineenvaihdunnan häiriöt eivät välttämättä johdu suoraan insuliinin ylimäärästä tai puutteesta vaan myös insuliiniresistenssistä ja muista samanaikaisista aineenvaihdunnan häiriöistä. n vaikutus perifeeriseen verenkiertoon Suuret fysiologiset insuliinipitoisuudet lisäävät perifeeristä verenkiertoa (Laakso ym. 1990, Baron ym. 1993). Tiloissa, joihin liittyy insuliiniresistenssi, verenkierron kiihtyminen on vähentynyt insuliinistimulaation aikana. Näitä tiloja ovat esimerkiksi aikuistyypin diabetes, lihavuus ja hypertensio. Toisaalta henkilöillä, joilla insuliiniherkkyys on normaalia suurempi, lihasten verenkierto on vilkastunut sekä perustilan Glukoosin kuljetus (translokaatio) Proteiinisynteesi/ degradaatio (fosforylaatio/ defosforylaatio) Glukoosi ja lipidimetabolia (proteiinifosfataasit) Ionien kuljetus (Na, K ) Solun kasvu (seriinikinaasit) Geenien ekspressio DNAsynteesi (transkriptio) Kuva 4. Esimerkki siitä, miten insuliinistimulaatio voi johtaa joko proteiinisynteesiin (kasvuun) tai proteiinien metaboliaan. Vaikutus selittyy siten, että insuliini voi samanaikaisesti aktivoida sekä kinaaseja että fosfataaseja. Proteiinikinaasien aktivaatio johtaa proteiinien fosforylaatioon ja kasvuun. Seriinitreoniinifosfataasin aktivaatio joko suoraan tai signaalimolekyylien välityksellä johtaa proteiinien defosforylaatioon ja metaboliaan (Saltiel 1996). 526 V. Koivisto ja P. Ebeling
Hyperinsulinemia Tyypin 2 diabetes Lihavuus Hypertensio Metabolinen oireyhtymä resistenssi Dyslipidemia Hyperleptinemia Heikentynyt glukoosinsieto Kuva 5. Metabolinen oireyhtymä on tila, jolle ovat ominaisia useat toisiinsa kietoutuneet vaikutukset. Yhteinen piirre oireyhtymän eri komponenteille on heikentynyt insuliinin vaikutus, insuliiniresistenssi. resistenssin solutason mekanismit ovat epäselviä. Heikentynyttä insuliinivaikutusta kompensoi lisääntynyt insuliinineritys. Jos beetasolut eivät pysty riittävästi kompensoimaan insuliinin heikentynyttä vaikutusta, glukoosinsieto huononee ja henkilölle voi kehittyä tyypin 2 diabetes. teissa että insuliinistimulaation aikana (Ebeling ym. 1993). resistenssi n vaikutus voi joko heiketä (insuliiniresistenssi) tai parantua (lisääntynyt insuliiniherkkyys) monista eri syistä. Aiheuttajan mukaan muutokset voivat olla lyhyt tai pitkäaikaisia, ohimeneviä tai pysyviä. Tekijöitä, jotka aiheuttavat insuliiniresistenssiä, tunnetaan yli 30 (taulukko 1). resistenssi on yhteinen piirre monille patologisille tiloille, jotka ovat yleistymässä länsimaissa. Metabolinen oireyhtymä on tila, jolle ominaisia piirteitä ovat lihavuus, normaalia heikompi insuliinin vaikutus ja useat muut, patologisiksi luonnehditut muutokset (DeFronzo ja Ferrannini 1991). Taulukossa 1 lueteltujen sairaustilojen korjautumisen ohella insuliiniherkkyyttä parantaa sekä aerobinen että anaerobinen fyysinen harjoittelu. n vaikutus elektrolyyttitasapainoon vähentää natriumin eritystä munuaisen sekä proksimaalisessa että distaalisessa tubuluksessa (DeFronzo ym. 1987). Tämä vaiku Taulukko 1. Tekijöitä, jotka heikentävät insuliinin vaikutusta glukoosimetaboliaan. Alkoholi Asidoosi Diabetes Fyysinen passiivisuus Hyperfosfatemia Hyperglykemia Hyperleptinemia Hyperprolaktinemia Hypertensio Hypertriglyseridemia Hypoglykemian jälkitila Ikä (korkea) Infektio antagonistien (adrenaliini, glukagoni, kasvuhormoni, kortisoli) liikaeritys n puute reseptorin vastaaineet vastaaineet Interferoni Lihaksen vähäinen kapillaaritiheys Lihavuus Maksakirroosi Paasto Palovammat Primaarinen hyperparatyreoosi Raskaus Rasvakudoksen runsaus Runsasrasvainen ruoka Sepelvaltimotauti Uremia Trauma Tyypin 2 diabetes 1. asteen sukulaisilla tus tulee esiin jo insuliinipitoisuuden suurentuessa 2 3 kertaa yli paastoarvon. hoidon aloittamisen jälkeen esiintyy joskus turvotuksia, jotka kuitenkin korjautuvat hoidon jatkuttua muutaman viikon tai kuukauden. Aterian jälkeen insuliinipitoisuus saattaa suurentua jopa kymmenkertaisesti. lisää myös kaliumin siirtymistä verenkierrosta intrasellulaaritilaan. n vaikutukset 527
Kirjallisuutta Cheatham B, Kahn C R. Insulin action and the insulin signaling network. Endocrine Rev 1995; 16: 117 42. Cherrington A D, Edgerton D, Cindelar D K. The direct and indirect effects of insulin on hepatic glucose production in vivo. Diabetologia 1998; 41: 987 96. Baron A D, BrechtelHawk G, Johnson A, Hardin D. Sceletal muscle blood flow. A possible link between insulin resistance and blood pressure. Hypertension 1993; 21: 129 35. DeFronzo R A, Goldberg M, Agus Z S. The effects of glucosae and insulin on renal electrolyte transport. J Clin Invest 1976; 58: 83 90. DeFronzo R A, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaced syndrome responsible for NIDDM; obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173 94. Dostou J, Meyer C, Gerich J. Effects of physiologic hyperinsulinemia on human renal glucose metabolism and glutamine gluconeogenesis. Diabetes 1998; 47 Suppl 1:A41. Ebeling P, Bourey R, Koranyi L, ym. Mechanism of enhanced insulin sensitivity in athlets. Increased blood flow, muscle glucose transport protein (glut4) concentration and glycogen synthase activity. J Clin Invest 1993; 92: 1623 31. Laakso M, Edelmann S V, Brechtel G, Baron A D. Decreased effect of insulin to stimulate sceletal muscle blood flow in obese man. J Clin Invest 1990; 85: 1844 82. Saltiel A R. Diverse signaling pathways in the cellular actions of insulin. Am J Physiol 1996; 270: E375 E385. VEIKKO KOIVISTO, dosentti, johtaja Koivisto_Veikko@Lilly.com European Endocrine Research and Clinical Investigation Wiesingerweg 25, D20253 Hamburg, Germany PERTTI EBELING, dosentti HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4 000290 HYKS 528