Suojaako tyrosiinifosfataasi 1B:n esto lihavuudelta ja tyypin 2 diabetekselta? Olavi Ukkola ja Merja Santaniemi

Transkriptio

1 Katsaus Suojaako tyrosiinifosfataasi 1B:n esto lihavuudelta ja tyypin 2 diabetekselta? Olavi Ukkola ja Merja Santaniemi Insuliinin heikentynyt vaikutus kohdekudoksessa on keskeinen patofysiologinen piirre metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen synnyssä. Insuliinin signaalireitillä tyrosiinifosfataasi 1B:llä on oleellinen rooli. Koeputkiolosuhteissa tyrosiinifosfataasi 1B:tä pidetään insuliinin signaalin negatiivisena säätelijänä eli se lisää insuliiniresistenssiä. arhaiten tämä on tullut esille eläinmalleissa, joissa tyrosiinifosfataasi 1B:n geeni on poistettu. Näillä hiirikannoilla on todettu tavallista pienemmät verenglukoosipitoisuudet, lisääntynyt insuliiniherkkyys ja suoja lihomista vastaan. Se, että yhden geenin eliminointi suojaisi lihavuudelta ja tyypin 2 diabetekselta, kuulostaa melkein fantasialta. Eläin- ja ihmistutkimukset ovat antaneet ristiriitaisia tuloksia tyrosiinifosfataasi 1B:n aktiivisuudesta lihavuudessa ja tyypin 2 diabeteksessa. Kuitenkin tämän aineen eston on todettu edistävän insuliinin vaikutusta, mikä tekee tyrosiinifosfataasi 1B:n inhibiittoreista houkuttelevan lääketutkimuksen kohteen. Tukea näille ajatuksille ovat antaneet viimeaikaiset geenitutkimukset. Spesifisen, tehokkaan ja turvallisen inhibiittorin kehittely ei ole helppoa. Tällaisella täsmälääkkeellä, joka vähentäisi insuliiniresistenssiä lihottamatta, olisikin sitten loistava tulevaisuus. Insuliinin heikentynyt vaikutus kohdekudoksessa eli insuliiniresistenssi on yhteydessä moniin aineenvaihdunnallisiin poikkeavuuksiin, kuten lihavuuteen, rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin, verenpainetautiin ja heikentyneeseen glukoosinsietoon sekä tyypin 2 diabetekseen (Ferrannini 1993). Insuliinin vaikutuksen lisääminen tarjoaisi»täsmälääkkeen» sairauksiin, joissa insuliiniresistenssi on keskeinen piirre. Metformiinin lisäksi insuliiniresistenssiin spesifisesti vaikuttavia lääkeaineita on vähän. Tiatsolidiinidionit aktivoivat tumareseptori AR:n (peroxisome proliferator activated receptor) gamma-alatyypin (ARγ) (Spiegelman ym. 1998). Valitettavasti ne aiheuttavat usein painon nousua, ja vaikka lihominen johtuu osin nestekertymästä ja vähemmän haitallisen perifeerisen rasvakudoksen lisääntymisestä, tiatsolidiinidioneilla on myös muita haittavaikutuksia. Onneksi lisääntynyt tieto sairauksien patogeneettisista mekanismeista on tuonut uusia mielenkiintoisia kohteita lääkehoidolle. roteiinien tyrosyylitähteiden fosforylaatio on solunsisäisen viestinnän keskeinen säätelymekanismi. Entsyymien ja toisiolähettien aktiivisuutta säätelee usein fosforylaatio, josta huolehtivat tyrosiinikinaasit on tunnettu jo kauan. Tyrosiinikinaasien vastavaikuttajina soluissa toimivat tyrosiinifosfataasit (protein tyrosine phosphatase, T), jotka purkavat fosfaattisidoksia hydrolysoimalla niitä. Tyrosiinifosfataaseja arvellaan olevan ihmisellä jopa viisisataa erilaista (Neel ja Tonks 1997). Näillä useimmiten signaalien negatiivisessa säätelyssä toimivilla entsyymeillä on oleellinen merkitys solun jakaantumisessa, erilaistumisessa, liikkumisessa, aineenvaihdunnassa ja kuolemassa. Ensimmäisenä eristettiin tyypin 1B tyrosiinifosfataasi (Bar- Duodecim 2002;118:

2 ford ym. 1994). Se on solun sisäinen, solulimakalvostossa sijaitseva entsyymi. Sitä ilmentyy kaikkialla elimistön kudoksissa, ja se on tärkein T insuliinin kohdekudoksissa: lihaksessa, maksassa ja rasvassa (Goldstein 1993). Insuliinireseptori on tyrosiinikinaasi ja insuliinin signaalireitillä T-1B:llä on oleellinen rooli: se saa aikaan insuliinisignaalin loppumisen solussa defosforyloimalla ja inaktivoimalla insuliinireseptorin. T-1B onkin eräs kuumimmista aikuisiän diabeteksen ja lihavuuden tutkimuskohteista. Solunsisäisen T-1B:n ilmentymisen häiriöt saattavat olla syynä myös munasarja-, rinta- ja ruokatorvisyöpiin. Tyrosiinifosfataasi 1B insuliinin signaalin heikentäjä Insuliinireseptori koostuu kahdesta alfa- ja kahdesta beetayksiköstä. Ensin mainitut ovat kokonaan solun ulkopuolisia ja toimivat insuliinin sitoutumiskohtana. Ne ovat kiinnittyneet solukalvon läpi ulottuviin beetayksiköihin disulfidisidoksin. Beetayksikön solunsisäinen puoli sisältää tyrosiinikinaasialayksikön. Insuliinin sitoutuminen aiheuttaa reseptorissa autofosforylaatiota: tyrosiinit fosforyloituvat, ja se lisää reseptorin beetayksikön tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. Insuliinin viestiä välittävät substraatit IRS1 (insuliinireseptorisubstraatti 1), IRS2 ja IRS3 fosforyloituvat ja aktivoituvat (Holman ja Kasuga 1997). Nämä substraatit saavat fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (I3K) siirtymään solukalvolle. I3K puolestaan aktivoi kahden kinaasin DK1:n ja KB:n (tdins (3,4)2/tdIns (3,4,5)3-dependent kinase 1 ja protein kinase B) välityksellä glykogeenisyntaasikinaasi-3:n (GSK- 3), joka inaktivoi insuliinin tehtäviä aineenvaihdunnassa. Insuliinisignalointi johtaa glukoosikanavien kuten GLUT-4-kanavan siirtymiseen solukalvolle, mikä mahdollistaa glukoosin siirtymisen soluun (Bevan 2001). Insuliinisignaali vaimenee, kun tyrosiinifosfataasi 1B defosforyloi reseptorin tyrosyylialueet (Byon ym. 1998). T-1B defosforyloi myös mm. IRS1:n (Goldstein ym. 2000). Kuvassa on esitetty T-1B:n osuus insuliinin signaalireitillä. Miten solunsisäisessä kalvostossa sijaitseva T-1B ja solukalvolla toimiva insuliinireseptori kohtaavat, ei ole täysin selvää. Todennäköisintä kuitenkin on, että proteiinit kohtaavat, kun insuliinireseptorit kulkeutuvat solukalvorakkuloissa solun sisälle ja osa palaa defosforyloituneena solukalvolle ja osa hajoaa lysosomeissa (Drake ja osner 1998). T-1B on myös insuliinireseptorin substraatti. Reseptorin autofosforylaatio johtaa T-1B:n katalyyttisesti aktiivisten kohtien fosforylaatioon. Insuliinireseptori säätelee siis T-1B:n ja siten omaakin aktiivisuuttaan (Dadke ym. 2001). Tyrosiinifosfataasi 1B:n rooli eri kudoksissa epäselvä aktiivisuus yleensä vähentynyt lihavien lihaskudoksessa Tyrosiinifosfataasi 1B:n pitoisuuksia on määritetty diabeetikkojen ja lihavien henkilöiden kudosnäytteistä. Sekä lisääntyneitä että pienentyneitä pitoisuuksia on havaittu tutkittavan kudoksen mukaan. Ristiriitaisia tuloksia on selitetty sillä, että potilasmäärät ovat yleensä olleet varsin pieniä ja että määrityksissä ei ole mitattu pelkästään 1B:tä vaan myös muita T-tyyppejä. Aktiivisten reseptoreiden määrä on eräiden tutkimusten mukaan vähentynyt tyypin 2 diabetesta sairastavilla (Byon ym. 1998). Jos aktiivisen insuliinireseptoripopulaation ylläpitäminen solukalvolla edellyttää solulimakalvostolla tapahtuvaa reseptorin defosforylaatiota, voisi T-1B:n vähentynyt aktiivisuus johtaa ei-aktiivisten reseptoreiden osuuden lisääntymiseen ja näin insuliiniresistenssiin. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet Taktiivisuuden ja T-1B:n ilmentymisen vähentyneen lihavien tyypin 2 diabeetikoiden lihaksistossa (Kusari ym. 1994, Worm ym. 1996). Toisaalta myös päinvastaisia tuloksia on raportoitu. Ahmad ym. (1997a) totesivat T-1B:n aktiivisuuden ja ilmentymisen lihaskudoksessa lisääntyneen lihavilla enemmän kuin laihoilla. Yllättäen samassa tutkimuksessa T-1B:n aktiivisuuden ja ilmentymisen lihaskudoksessa todettiin vähentyneen lihavilla tyypin 2 diabeetikoilla enemmän kuin verrokeilla. Rasvakudok O. Ukkola ja M. Santaniemi

3 Insuliini IR Solukalvo I3K IRS1, IRS2, IRS3 Fosforylaatio KB Glut-4 siirtyy solukalvolle glukoosikanavaksi GLUT-4 T-1B T-1B:n aiheuttama IRS1:n defosforylaatio + muiden IRsubstraattien defosforylaatio T-1B GSK3 inaktivoi insuliinin aineenvaihdunnallisia vaikutuksia Kuva. Insuliini kiihdyttää glukoosin kuljetusta ja aineenvaihduntaa aiheuttamalla solussa joukon signaaliketjuja. Insuliinin sitoutuminen aktivoi insuliinireseptorin (IR) tyrosiinikinaasiaktiivisuuden solunsisäisten osien autofosforyloituessa. Myös reseptorin substraattien fosforyloituessa lähtee liikkeelle useiden välittäjämolekyylien stimulaatioketju, mikä johtaa muun muassa GLUT-4-glukoosikanavan siirtymiseen solunsisäisistä kalvorakkuloista solukalvolle. Insuliinireseptori kulkeutuu solukalvorakkuloissa solun sisälle, missä tyrosiinifosfataasi 1B (T-1B) defosforyloi reseptorin. Defosforyloituneet reseptorit siirtyvät takaisin solukalvolle, ja osa niistä hajoaa lysosomeissa. IRS = insuliinireseptorisubstraatti, I3K = fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi, KB = proteiinikinaasi B, GSK3 = glykogeenisyntaasikinaasi 3. sesta tehdyt T-1B:tä koskevat tutkimukset ovat antaneet myös ristiriitaisia tuloksia. Yliekspressiokokeet rasvasoluissa (mm. Venable ym. 2000) ovat osoittaneet insuliinireseptorin ja IRS-1:n tyrosiinifosforylaation ja muun muassa 13K-aktiivisuuden vähenevän. Näillä muutoksilla ei kuitenkaan ole ollut vaikutusta rasvasolun glukoosinkuljetukseen. Siksi on päätelty, ettei yksistään T-1B:n muuttunut aktiivisuus rasvasolussa riitä muuttamaan glukoosinkuljetusta, vaan mukana on esimerkiksi muita tyrosiinifosfataaseja. Syyt T-1B:n kudosspesifisyyteen insuliinin vaikutuksissa saattavat olla esimerkiksi erilaisessa IR:n kuljetusmekanismissa rasva- ja muissa soluissa. Myös eri rasvakudosten välillä saattaa olla eroja siinä, mikä on T-1B:n merkitys insuliiniresistenssissä. Vatsaontelon sisäisen rasvakudoksen suuri määrä on erityinen metabolisten oireyhtymien riskitekijä. Lihavilla vatsaontelon sisäisen rasvakudoksen T-1B-aktiivisuus on todettu suuremmaksi kuin vatsan ihonalaisen rasvakudoksen (Wu ym. 2001). Tyrosiinifosfataasi 1B -poistogeenisillä eläimillä insuliinin vaikutus on parantunut Toimimattoman T-1B-geenin omaava hiirikanta on tuottanut runsaasti tietoa geenin merkityksestä. Kaksi eri tutkimusryhmää (Elcheby ym ja Klaman ym. 2000) ovat todenneet näillä hiirikannoilla normaalia pienemmät verenglukoosiarvot, lisääntyneen insuliiniherkkyyden ja pienemmät insuliinipitoisuudet. T-1Bpoistogeeniset hiiret ilmentävät myös kudosspesifistä insuliiniherkkyyttä. Mutanttihiirillä on esiintynyt maksassa ja lihaksessa kummankin tutkimuksen mukaan huomattavasti enemmän insuliinireseptorin fosforylaatiota kuin villillä Suojaako tyrosiinifosfataasi 1B:n esto lihavuudelta ja tyypin 2 diabetekselta? 1859

4 kannalla, mutta rasvakudoksessa IR-fosforylaatio oli samanlaista. Toimimattoman T-1B-geenin omaavan hiirikannan mielenkiintoisin ominaisuus on kyky vastustaa lihomista. Runsaalla rasvalla ruokitut mutanttihiiret eivät lihoneet kuten normaalit hiiret, ja niiden rasvavarastot olivat huomattavasti pienemmät. Klamannin tutkimuksissa mutanttihiirikannoilla oli myös normaalia vilkkaampi perusaineenvaihdunta. Geneettisistä tutkimuksista tukea tyrosiinifosfataasi 1B:n merkitykselle insuliiniresistenssissä Ihmisen T-1B-geeni sijaitsee kromosomin 20 pitkässä haarassa (20q13.1). Tälle alueelle on useissa tutkimuksissa paikannettu lihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen kytkeytyvä geenipaikka (mm. Lembertas ym. 1997). Havainto on johtanut assosiaatiotutkimuksiin, joissa on etsitty T-1B-geenin mutaatioiden ja tyypin 2 diabeteksen tai lihavuuden yhteyttä. Echwald ym. (2002) löysivät T-1B-geenin variantin (387L), jonka todettiin tanskalaisessa aineistossa olevan yhteydessä 3,7-kertaiseen riskiin sairastua tyypin 2 diabetekseen. Myös mm. diabetekselta suojaava yhden nukleotidin polymorfismi on raportoitu vastikään (Mok ym. 2002). T-1B:n geenin 1484InsG-variantin on todettu olevan yhteydessä insuliiniresistenssin ilmentymiin ja T-1B:n lähetti-rna:n pitoisuuksiin (Di aola ym. 2002). T-1B-geenillä on kaksi vaihtoehtoista lähetti-rna-tuotetta. Suuremman tuotteen lisääntyneen määrän on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen rasvan määrään ja krooniseen hyperinsulinemiaan. Siksi T-1B:n geenituotteiden suhde saattaa olla sopiva hyperinsulinemian osoittaja diabeetikoilla (Sell ja Reese 1999). Tyrosiinifosfataasi 1B:n esto stimuloi insuliinin vaikutusta Vaikka T-1B:n rooli lihavuudessa ja tyypin 2 diabeteksessa on vielä epäselvä, tiedetään kuitenkin tämän aineen eston edistävän insuliinisignalointia. Tämä ominaisuus tekee T-1B:stä houkuttelevan lääketutkimuksen kohteen lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Joidenkin tiatsolidiinidionin johdosten on todettu vähentävän insuliiniresistenssiä normaalistamalla T-1B:tä (Maegawa ym. 1995). Samoin painon lasku näyttäisi liittyvän rasvakudoksen T-1B:n aktiivisuuden vähenemiseen (Ahmad ym. 1997b). Eläinkokeissa T:n estäjä on parantanut glukoosinkuljetusta rasvakudoksessa, jolloin rasvakudoksen insuliiniherkkyys paranee (Chen ym. 1999). Lisäksi T-1B:n entsymaattisen aktiivisuuden eston on todettu stimuloivan in vitro insuliinin vaikutusta (Ahmad ym. 1995). Aivoissa insuliinivaikutuksen stimulointi voi lisätä kylläisyyden tunnetta ja energiankulutusta, ja tätä on pidetty yhtenä selityksenä sille, että paino ei nouse. Vain T-1B:tä estävän täsmälääkkeen kehittely ei ole helppoa, mutta spesifisistä inhibiittoreista on julkaistu jo useita raportteja (Malamas ym. 2000, Bleasdale ym. 2001, Shen ym. 2001, Suzuki ym. 2001, Larsen ym. 2002, Zhang 2002). Kliiniseen käyttöön soveltuvaa lääkevalmistetta ei kuitenkaan ole vielä löydetty. Jo kauan tunnettu vanadaatti jäljittelee solussa useita insuliinin aineenvaihdunnallisia tehtäviä ja toimii myös T-1B:n estäjänä inhiboiden muitakin tyrosiinifosfataaseja. Useat vanadaatilla tehdyt kliiniset kokeet osoittavat sen parantavan insuliiniherkkyyttä tyypin 2 diabeetikoilla (Kennedy ja Ramachandran 2000) ja lisäävän glukoosinkuljetusta lihaskudoksessa raskausdiabeteksessa (Shao ym. 2000), mutta haittavaikutukset estävät sen kliinisen käytön. Selektiivisen estäjän kehittäminen auttaisi myös selvittämään T-1B:n roolia diabeteksessa. Tyrosiinifosfataasi 1B:n häiriöt kasvainten synnyssä eroja eri kasvainten välillä roteiinityrosiinien fosforylaatio on tärkeä solun kasvun säätelymekanismi. Siksi T:llä on mahdollisesti merkitystä syövän muodostumisessa. Useat onkogeenit ovat joko itse proteiinityrosiinikinaaseja tai ovat mukana niiden säätelyssä (Wiener ym. 1996). Eräissä tutkimuksissa proteiinityrosiinifosfataasien onkin havaittu toi O. Ukkola ja M. Santaniemi

5 mivan kasvunrajoitegeeneinä (Brown-Shimer ym. 1992). Warabi ym. (2000) totesivat T- 1B:n ilmentymisen vähentyneen huomattavasti ruokatorvisyövässä, mikä viittaa entsyymin toimintaan tuumorin suppressorina. T-1B on yliekspressoitunut ainakin munasarja- ja rintasyövässä (Wiener ym. 1996), mikä osoittaa, ettei sen rooli syövässä ole yksiselitteinen. Ainakin joillakin proteiinityrosiinifosfataaseilla saattaa olla erilaisilla signaalireiteillä sekä positiivisia että negatiivisia vaikutuksia (Neel ja Tonks 1997). ositiivisena asiana lääkeaineen kehittelyn kannalta voidaan pitää sitä, ettei T-1B -/- -hiirimalleissa ole havaittu mitogeenisia vaikutuksia. Mutanttihiiret ovat olleet normaalin kokoisia, eikä niiden elinikä ole ollut tavallista lyhyempi (Kennedy ja Ramachandran 2000). Lopuksi In vitro -tutkimukset,»knock-out»-hiirimallit ja viimeaikaiset geenitutkimukset tukevat havaintoa, että T-1B on insuliinin signaalin estäjä. Tyypin 2 diabeetikoiden ja lihavien henkilöiden kudosnäytteistä mitatut T-1B-aktiivisuudet ja -pitoisuudet ovat vaihdelleet eri tutkimuksissa. Useissa tutkimuksissa, joissa T-1B on estetty, on havaittu insuliinin vaikutuksen lisääntyneen. Tämä on stimuloinut inhibiittorien kehittelyä. T-1B:n selektiivisen estäjän löytäminen ei ole kuitenkaan helppo tehtävä; tarvitaan lisätietoa T-1B:n vaikutuksesta, jotta löydettäisiin täsmälääke, joka vähentäisi insuliiniresistenssiä lihottamatta. Tällaisella lääkkeellä olisikin sitten epäilemättä loistava tulevaisuus. Kirjallisuutta Ahmad F, Azevedo JL, Cortright R, Dohm GL, Goldstein BJ. Alterations in skeletal muscle protein-tyrosine phosphatase activity and expression in insulin-resistant human obesity and diabetes. J Clin Invest 1997(a);100: Ahmad F, Considine RV, Bauer TL, Ohannesian J, Marco CC, Goldstein BJ. Improved sensitivity to insulin in obese subjects following weight loss is accompanied by reduced protein-tyrosine phosphatases in adipose tissue. Metabolism 1997(b);46: Ahmad F, Li M, Meyerovitch J, Goldstein BJ. Osmotic loading of neutralizing antibodies demonstrates a role for protein-tyrosine phosphatase 1B in negative regulation of the insulin action pathway. J Biol Chem 1995;270: Barford D, Flint AJ, Tonks NK. Crystal structure of human protein tyrosine phosphatase 1B. Science 1994;263: Bevan. Insulin signalling. J Cell Sci 2001;11: Bleasdale JE, Ogg D, alazuk BJ, ym. Small molecule peptidomimetics containing a novel phosphotyrosine bioisostere inhibit protein tyrosine phosphatase 1B and augment insulin action. Biochemistry 2001;40: Brown-Shimer S, Johnson KA, Hill DE, Bruskin AM. Effect of protein tyrosine phosphatase 1B expression on transformation by the human neu oncogene. Cancer Res 1992;52: Byon JCH, Kusari AB, Kusari J. rotein-tyrosine phosphatase-1b acts as a negative regulator of insulin signal transduction. Mol Cell Biochem 1998;182: Chen H, Cong LN, Li Y, ym. A phosphotyrosyl mimetic peptide reverses impairment of insulin-stimulated translocation of GLUT4 caused by overexpression of T 1B in rat adipose cells. Biochemistry 1999;38: Dadke S, Kusari A, Kusari J. hosphorylation and activation of protein tyrosine phosphatase (T) 1B by insulin receptor. Mol Cell Biochem 2001;221: Di aola R, Frittitta L, Miscio G, ym. A variation in 3 UTR of ht 1B increases specific gene expression and associates with insulin resistance. Am J Hum Genet 2002;70: Drake G, osner I. Insulin receptor-associatedprotein tyrosine phosphatase(s); role in insulin action. Mol Cell Biochem 1998; 182; Echwald SM, Bach H, Vestergaard H, ym. A 387L variant in protein tyrosine phosphatase-1b (T-1B) is associated with type 2 diabetes and impaired serine phosphorylation of T-1B in vitro. Diabetes 2002;51:1 6. Elcheby M, ayette, Michaliszyn E, ym. Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase- 1B gene. Science 1999;283: Ferrannini E. Syndrome X. Horm Res 1993; 39 Suppl 3: Goldstein BJ, Bittner-Kowalczyk A, White MF, Harbeck M. Tyrosine dephosphorylation and deactivation of insulin receptor substrate- 1 by protein-tyrosinephosphatase 1B. ossible facilitation by the formation of a ternary complex with the Grb2 adaptor protein. J Biol Chem 2000;275: Goldstein BJ. rotein-tyrosine phosphatases and the regulation of insulin action. J Cell Biochem 1992;48: Holman GD, Kasuga M. From receptor to transporter: insulin signalling to glucose transport. Diabetologia 1997;40: Kennedy B, Ramachandran C. rotein tyrosine phosphatase 1B in diabetes. Biochem harmacol 2000;60: Klaman LD, Boss O, eroni OD, ym. Increased energy expenditure, decreased adiposity, and tissue spesific insulin sensitivity in protein-tyrosine phosphatase 1B-deficient mice. Mol Cell Biol 2000;20: Kusari J, Kenner KA, Suh KI, Hill DE, Henry RR. Skeletal muscle protein tyrosine phosphatase activity and tyrosine phosphatase 1B protein content are associated with insulin action and resistance. J Clin Invest 1994;93: Larsen SD, Barf T, Liljebris C, ym. Synthesis and biological activity of a novel class of small molecular weight peptidomimetic competitive inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B. J Med Chem 2002; 45: Lembertas AV, erusse L, Chagnon YC, ym. Identification of an obesity guantitative trait locus on mouse chromosome 2 and evidence of linkage to body fat and insulin on the human homologous region 20g. J Clin Invest 1997;100: Maegawa H, Ide R, Hasegawa M, ym. Thiazolidine derivatives ameliorate high glucose-induced insulin resistance via the normalization of protein-tyrosine phosphatase activities. J Biol Chem 1995;270: Malamas MS, Sredy J, Moxham C, ym. Novel benzofuran and benzothiophene biphenyls as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b with antihyperglycemic properties. J Med Chem 2000;43: Mok A, Cao H, Zinman B, ym. A single nucleotide polymorfism in protein tyrosine phosphatase T-1B is associated with protection from diabetes or impaired glucose tolerance in Oji-Cree. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Neel BG, Tonks NK. rotein tyrosine phosphatases in signal transduction. Curr Opin Cell Biol 1997;9: Sell SM, Reese D. Insulin-Inducible changes in the relative ratio of TT 1B splice variants. Mol Genet Metab 1999;66: Shao J, Catalano M, Yamashita H, Ishizuka T, Friedman JE. Vanadate enhances but does not normalize glucose transport and insulin receptor phosphorylation in skeletal muscle from obese women Suojaako tyrosiinifosfataasi 1B:n esto lihavuudelta ja tyypin 2 diabetekselta? 1861

6 with gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: Shen K, Keng YF, Wu L, Guo XL, Lawrence DS, Zhang ZY. Acquisition of a specific and potent T1B inhibitor from a novel combinational library and screening procedure. J Biol Chem 2001;276: Spiegelman BM. AR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes 1998;47: Suzuki T, Hiroki A, Watanabe T, Yamashita T, Takei I, Umezawa K. otentiation of insulin-related signal transduction by a novel protein-tyrosine phosphatase inhibitor, Et-3,4-dephostatin, on cultured 3T3-L1 adipocytes. J Biol Chem 2001;276: Venable CL, Frevert EU, Kim YB, ym. Overexpression of protein tyrosine phosphatase-1b in adiposytes inhibits insulin-stimulated phosphoinositide 3-kinase activity without altering glucose transport or Akt/rotein kinase B activation. J Biol Chem 2000; 275: Warabi M, Nemoto T, Onashi K, Kitakawa M, Hirokawa K. Expression of protein tyrosine phosphatases and its significance in esophageal cancer. Exp Mol athol 2000;8: Wiener JR, Kassim S, Yu Y, Mills GB, Bast RC. Transfestion of human ovarian cancer cells with the HER-2/neu receptor tyrosine kinase induces a selective increase in T-H1, T-1B and T-α Expression. Gynecol Oncol 1996;61: Worm D, Vinten J, Staehr, Henriksen JE, Handberg A, Beck-Nielsen H. Altered basal and insulin stimulated phosphotyrosine phosphatase (Tase) activity in skeletal muscle from NIDDM patients compared with control subjects. Diabetologia 1996;39: Wu X, Hoffstedt J, Deeb W, ym. Depot-spesific variation in protein-tyrosine phosphatase activities in human omental and subcutaneous adipose tissue: apotential contribution to differential insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001,86: Zhang ZY. rotein tyrosine phosphatases: structure and function, substrate specificity, and inhibitor development. Annu Rev harmacol Toxicol 2002;42: OLAVI UKKOLA, dosentti, apulaisopettaja olavi.ukkola@oulu.fi MERJA SANTANIEMI, tutkija Oulun yliopisto, sisätautien klinikka ja Biocenter Oulu L 5000, Oulu 1862