Hepatiitti E -infektio maailmanlaajuisena

Katsaus PETRI BÄCKLUND JA MARI RAAHENMAA Hepatiitti E -infektio maailmanlaajuisena ongelmana Hepatiitti E -viruksesta on tullut merkittävä virushepatiitin aiheuttaja kehittyvissä maissa ja myös joissakin teollistuneissa maissa. Tämä virus leviää usein saastuneen veden välityksellä, eikä sitä vastaan ole vielä saatavilla rokotetta. Hepatiitti E -virusinfektion erityispiirteenä on sen raskaana oleville naisille aiheuttama runsas kuolleisuus. Huolen aiheeksi on muodostunut myös viruksen löytyminen monilta eläimiltä, mm. sioilta, kanoilta, peuroilta ja jyrsijöiltä. Etenkin sioilla virus on hyvin yleinen ja muistuttaa läheisesti ihmisiltä eristettyjä kantoja. Viime vuosina on monissa tapauksissa eristetty sioilta ja ihmisiltä emäsjärjestykseltään samanlaisia viruskantoja. M aksatulehdusta aiheuttava hepatiitti E -virus (HEV) on halkaisijaltaan 30 32 nm:n ikosaedrin muotoinen, vaipaton, positiivisjuosteinen, yksisäikeinen RNA-virus, joka tarttuu uloste-suuvälitteisesti (Worm ym. 2002). Se on osoittautunut tartunnanaiheuttajaksi suurimmassa osassa hepatiittitapauksista, jotka aiemmin luokiteltiin enteerisesti tarttuviksi non-a, non-b-hepatiiteiksi (ET-NANBH) (Reyes ym. 1990, Worm ym. 2002). HEV:tä esiintyy endeemisenä kehittyvien maiden subtrooppisilla ja trooppisilla alueilla, missä se aiheuttaa laajoja vesivälitteisiä epidemioita tosin sporadinen esiintyminen on kyseisillä alueilla tavallisempaa. Teollistuneissa maissa HEV-infektioita on aiemmin esiintynyt vain satunnaisesti endeemisille alueille suuntautuneen matkailun yhteydessä (Worm ym. 2002, Khuroo 2003, Purcell ym. 2003). Viime vuosina on esiintynyt kuitenkin useita tapauksia, joissa infektion alkuperää ei ole pystytty selvittämään (Pina ym. 2000). HEV:n esiintyminen eläimillä, etenkin sioilla, on herättänyt epäilyn viruksen siirtymisestä eläimestä ihmiseen. Hepatiitti E -virus HEV:n genomi on 7 500 emäsparin kokoinen, ja se koodaa kolmea avointa lukukehystä ORF (open reading frame) 1, 2 ja 3 (kuva). ORF 1 koodaa 1 693:a aminohappoa, joista muodostuu entsymaattisesti aktiivisia proteiineja. Virus tarvitsee kyseisiä proteiineja lähinnä replikaatioon ja proteiinisynteesiinsä (Worm ym. 2002). ORF ORF 3 123 ah ORF 1 1693 ah ORF 2 660 ah KUVA. Hepatiitti E -viruksen genomi. Suurin lukukehys (ORF 1) alkaa 5 -päästä ja on 5 000 emäsparin kokoinen. Toiseksi suurin lukukehys ORF 2 sijaitsee genomin 3 -päässä ja on kooltaan noin 2 000 emäsparia. Pienikokoisin lukukehys ORF 3 sijoittuu osittain päällekkäin ORF 1:n ja 2:n kanssa. ah = aminohappo. Duodecim 2005;121:2443 6 2443

2 koodaa 660:tä aminohappoa, joista rakentuu glykosyloituneita kapsidiproteiineja. Niitä virus tarvitsee genomiaan ympäröivään kapsidikuoreen (Jameel ym. 1996, Zafrullah ym. 1999). ORF 3 koodaa 123:a aminohappoa, joista muodostuu glykosyloitumaton strukturaalinen fosfoproteiini (Zafrullah ym. 1997). Luokittelu. Aiemmin HEV:n oletettiin kuuluvan pikornaviruksiin, Caliciviridae-heimoon, mutta vuonna 1998 se erotettiin omaksi ryhmäkseen (Ticehurst 1999). Vuonna 2003 muodostettiin Hepeviridae, hepevirusheimo, johon HEV luokitellaan kuuluvaksi (ICTVdB Index of Viruses). Kaikki eristetyt HEV:t ovat kuuluneet samaan serotyyppiin, mutta ne jaetaan fylogeneettisesti neljään genotyyppiin. Nämä erotetaan toisistaan vertaamalla eri kantojen emäsjärjestyksiä lukukehyksien alueella (Worm ym. 2002) (taulukko). Sioista eristetyt HE -virukset ovat osoittautuneet olevan geneettisesti erittäin läheisiä ihmisten hepatiitti E -viruksille (Nishizawa ym. 2003). Sikakannat eivät muodosta fylogeneettisesti erillistä ryhmää, vaan ne kuuluvat genotyyppeihin III ja IV yhdessä ihmiskantojen kanssa (Purcell ym. 2003). Maantieteellinen levinneisyys HEV:n maantieteellinen levinneisyys jaetaan yleisesti kolmeen eri vyöhykkeeseen. Vahvasti endeemisiin alueisiin luetaan Intian niemimaa, Kaukoitä Itä-, Pohjois- ja Länsi-Afrikka sekä Meksiko. Näillä alueilla HEV-infektiota esiintyy mittavina keltatautiepidemioina. Lisäksi HEV on osoittautunut aiheuttajaksi puolessa kaikista alueilla esiintyneistä akuuteista satunnaisista virushepatiiteista ja fulminanteista hepatiiteista (Khuroo 2003). Endeemisiä alueita ovat useat Lähi-idän ja Pohjois-Afrikan maat, kuten Turkki, Saudi-Arabia, Kuwait, Egypti sekä muutamat maat Kaukoidässä Etelä-Amerikassa. Näissä maissa HEV on ollut aiheuttajana noin 25 %:ssa akuuteista sporadisista ja fulminanteista hepatiiteista. Laajoja vesivälitteisiä keltatautiepidemioita kyseisissä maissa ei ole tavattu (Khuroo 2003). TAULUKKO. Hepatiitti E -viruksen genotyypit ja niihin kuuluvat kannat (Schlauder ja Mushahwar 2001, Purcell ym. 2003). Genotyyppi I II III IV Kannat Ei-endeemisillä alueilla, kuten Australiassa, Uudessa-Seelannissa, Länsi-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa, HEV aiheuttaa keskimäärin vain alle 1 % raportoiduista akuuteista virushepatiiteista. Piilevänä muotona tautia esiintyy kuitenkin huomattavasti yleisemmin, koska HEV-vasta-aineita on todettavissa 0,4 21,3 %:lla väestöstä (Withers ym. 2002, Worm ym. 2002). Ruotsissa tehdyssä tutkimuksessa HEV:n seroprevalenssi oli terveillä verrokeilla 5,2 % (Sylvan ym. 1998). Ei-endeemisten alueiden eläinnäytteissä on HEV-vasta-aineita todettu 14,8 85,5 %:lla sioista (Withers ym. 2002, Banks ym. 2004), sekä 12 %:lla lehmistä (Favorov ym. 1998), 59,7 %:lla rotista (Fovorov 2000), 30 %:lla kanoista (Huang ym. 2002, Sun ym. 2004) ja kissoista (Kuno ym. 2003). Myös suomalaisilla sioilla esiintyy yleisesti HEV:tä. Varsinais-Suomessa ja Pohjanmaalla otetuista sikojen ulostenäytteistä 10 % on osoittautunut genopositiivisiksi. Tutkituista tiloista 37,5 % oli positiivisia. Tämä osoittaa, että HEV on levinnyt muiden teollistuneiden maiden tapaan myös Suomen sikapopulaatioon. Lehmien ulosteesta HEV:tä ei ole todettu (Raahenmaa 2003). Epidemiologia Burmalainen prototyyppikanta sekä aasialaisia ja afrikkalaisia kantoja Meksikolainen kanta Amerikkalaisia ja eurooppalaisia sika- ja ihmiskantoja Aasialaisia sika- ja ihmiskantoja Vesivälitteinen tartuntatie. Hepatiitti E on uloste-suuvälitteisesti tarttuva akuutti virushepatiitti, jolle tyypillisiä piirteitä ovat laajat epidemiat ja sporadiset esiintymiset endeemisillä alueilla (Khuroo 2003). New Delhissä Intiassa v. esiintyi 1955 laaja tulvavesien levittämä hepatiittiepidemia, johon sairastui 29 000 intialaista. Aiheuttajana pidettiin tuolloin hepatiitti A -virusta. 2444 P. Bäcklund ja M. Raahenmaa

Myöhemmin vuonna 1978 Kashmirin laaksossa esiintyi laaja vesivälitteinen epidemia. Siinä ikteeriseen hepatiittiin sairastui 52 000 ihmistä ja heistä 1 650 taudin vaaralliseen muotoon fulminanttiin hepatiittiin. Epidemiassa kuoli 1 560 ihmistä. Näiden molempien epidemioiden aiheut tajaksi paljastui myöhemmin HEV (Khuroo 1980, Khuroo ym. 1981). Epidemiat ovat endeemisillä alueilla liittyneet ulosteen saastuttaman juomaveden käyttöön. Kontaminoitumista on raportoitu tapahtuneen voimakkaiden sateiden, tulvien ja avoimiin vedennoutopaikkoihin sekoittuneen jäteveden välityksellä (Khuroo 2003). Etenkin pakolaisleireillä HEV-epidemian riski on erityisen suuri huonon vesi- ja saniteettihygienian takia (Isaacson ym. 2000). Clemente-Casares ym. (2003) tutkivat vuosina 2001 2002 Länsi-Euroopasta ja Yhdysvalloista kerättyjä jätevesinäytteitä. Niistä 84,2 % oli HEV-positiivisia. Eristetyt virukset kuuluivat genotyyppi III:een. Epidemiaa saattaa seurata noin kahdeksan viikon kuluttua toinen aalto. Se on kuitenkin harvinaista, koska perheenjäsenten välistä HEV:n tarttumista esiintyy ainoastaan 0,7 2,2 %. Keskimäärin 50 75 % perheenjäsenistä saa hepatiitti A -tartunnan sairastuneelta (Worm ym. 2002, Khuroo ym. 2003). Vertikaalinen tartuntatie. HEV on erityisen vaarallinen raskaana oleville naisille, sillä aborttien, ennenaikaisten syntymien ja vastasyntyneiden kuolemien riski kasvaa HEV -infektion aikana (Tsega ym. 1992). Kuolleisuus on raskaana olevilla naisilla erittäin suuri, 15 25 %, etenkin kehittyvissä maissa (Aggarwal ja Krawczynski 2000). Vertikaalista tarttumista äidiltä sikiöön esiintyy etenkin raskauden viimeisen kolmanneksen aikana (Khuroo ja Kamili 2003, Jia ym. 2003). Khuroon ja Khamilin (2003) aineistossa raskauden aikana hepatiitti E:n sairastuneista naisista 69,2 %:lla tauti kehittyi vaaralliseksi fulminantiksi hepatiitiksi. Zoonoottinen tartuntatie. HEV: n on todettu esiintyvän eläinpopulaatioissa ja pystyvän tarttumaan ihmisiin eläinten välityksellä. Sian ja rotan on arveltu olevan yleisin zoonoosin lähde (Meng ym. 1998, He ym. 2002), mutta myös suora tarttuminen kissasta sen omistajaan on kuvattu (Kuno ym. 2003). Lisäksi Japanissa kaksi perhettä sairastui HEV:n aiheuttamaan maksatulehdukseen syötyään kypsentämätöntä (graavattua) peuranlihaa (Tei ym. 2003). Viimeaikaisissa tutkimuksissa on seroprevalenssien perusteella päätelty HEV: n aiheuttavan sikojen kasvattajille ja eläinlääkäreille kasvaneen riskin sairastua hepaatiiti E:hen (Meng ym. 1998 ja 2002, Withers ym. 2002). Tutkijoiden kiinnostuksen kohteena on ollut jo vuosia eläinten varsinkin sikojen käyttö elinsiirroissa. Juuri kun immunologisiin ongelmiin oli löytymässä ratkaisuja, useiden virustautien, mahdollisesti mm. hepatiitti E:n, epäiltiin kykenevän tarttumaan eläimestä ihmiseen (Meng ym. 1998). Infektioiden pelossa tutkimus näiden ksenotransplaatioiden kehittämiseksi onkin melkoisessa lamassa. Taudinkuva Hepatiitti E on tyypillisesti itsestään rajoittuva maksasairaus, mutta raskaana oleville naisille se on hengenvaarallinen (Purcell ym. 2003, Jia ym. Y D I N A S I A T Hepatiitti E:n riskiryhmään kuuluvat etenkin reppumatkailijat ja avustustyöstekijät katastrofialueilla. Matkailijoiden akuuteista virushepatiiteista 7 % on hepatiitti E -viruksen aiheuttamia. Vesivälitteinen tartunta on tavallisin. Erittäin laajoja epidemioita esiintyy endeemisillä alueilla tulvien ja muiden katastrofien yhteydessä. Loppuraskauden aikana saatu tartunta on vaarallinen. Passiivinen immunisointi ei anna suojaa hepatiitti E -virusta vastaan. Rokotteen kehitys on vaiheessa III. Hepatiitti E -infektio maailmanlaajuisena ongelmana 2445

2003). Taudin inkubaatioaika on 15 60 vuorokautta (keskiarvo) 36 (vrk) (Khuroo 1980). HEV-infektio on todettu annosvasteiseksi: pienet määrät virusta saavat aikaan infektoitumisen ilman oireita, mutta suurempien annoksien seurauksena on sairastuminen akuuttiin hepatiittiin (Purcell ym. 2003, Tei ym. 2003). Sairastuneilla esiintyy flunssan kaltaisia oireita, kuumetta ja pahoinvointia, eikä suurimmalle osalle juuri ilmaannu muita oireita. Osalle sairastuneista kehittyy taudin ikteerinen muoto, johon liittyy lihas- ja nivelsärkyä sekä yleistynyttä huonovointisuutta (Isaacson ym. 2000, Worm ym. 2002, Kuno ym. 2003). Viruksen erittyminen ulosteeseen alkaa noin viikkoa ennen varsinaisia oireita ja jatkuu keskimäärin 9 12 vuorokauden ajan. Ulosteeseen erittyminen päättyy usein jo ennen taudin oireiden alkamista (Clayson ym. 1995, Worm ym. 2002). Taudin ei tiedetä kroonistuvan, ja suurentuneet maksa-arvot palautuvat normaaleiksi kuuden viikon kuluessa (Worm ym. 2002). E-hepatiitin erityispiirteenä on nuorten aikuisten suuri osuus sairastuneista, vaikka sairastuneita esiintyy kaikissa ikäryhmissä (Purcell ym. 2003). Diagnostiikka Akuutin HEV-infektion aikana potilaan seerumin ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvot suurentuvat ja korjaantuvat sitten normaaleiksi 1 6 viikossa. Oireiden alkaessa voidaan havaita IgMja IgG-vasta-aineita. IgM-vasta-aineet säilyvät veressä 2 3 kuukautta. IgG-vasta-aineiden taso nousee jatkuvasti infektion aikana. IgG-vasteen on todettu säilyvän jopa 14 vuotta (Aggarwal ja Krawczynski 2000, Clayson ym. 1995, Worm ym. 2002). E-hepatiittidiagnoosi tehdään määrittämällä ensin IgG-vasta-aineet, ja jos tulos on positiivinen, määritetään myös IgM-vasta-aineet. Virus voidaan todeta myös ulostenäytteestä RT- PCR-menetelmällä, etenkin jos on tarpeen selvittää HEV-genotyyppi tartuntateitä arvioitaessa (Worm ym. 2002). Lopuksi Hepatiitti E -virusta esiintyy maailmanlaajuisesti paljon yleisemmin kuin tähän asti on oletettu. Länsimaissa subkliinisiä ja satunnaisia sairastumisia aiheuttaa eniten HEV-genotyyppi kolme. Hepatiitti E on osoittautunut zoonoosiksi, joka tarttuu etenkin sioista ihmiseen, mutta myös muut eläimet voivat toimia taudin välittäjinä. Immunoglobuliinit eivät Khuroon ja Darin (1992) tutkimuksessa antaneet suojaa HEV:tä vastaan. Tulokset HEV:n ehkäisystä ovat kuitenkin olleet rohkaisevia testattaessa eläimillä seerumia, jossa HEV-vasta-ainepitoisuus on ollut suuri (Khuroo 2003). Rokotteen kehittäminen HEV:tä vastaan on edennyt pitkälle. Yhdysvalloissa ja Nepalissa suoritetuissa tutkimuksissa rokote todettiin turvalliseksi ja immunogeeniseksi. Kehitystie on edennyt vaiheisiin II ja III (Khuroo 2003, Purcell ym. 2003). Ennen kuin HEV-rokotetta on saatavilla, on endeemisille alueille matkaavien syytä noudattaa hyvää saniteettihygieniaa, juoda pelkästään keitettyä tai pullotettua vettä ja syödä vain kypsennettyä ruokaa. Etenkin raskaana olevien naisten tulisi noudattaa erityistä varovaisuutta HEV:n suhteen endeemisillä alueilla. Kirjallisuutta Aggarwal R, Krawczynski K. Hepatitis E: an overview and recent advances in clinical and laboratory research. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15:9 20. Banks M, Heath GS, Grierson SS, ym. Evidence for the presence of hepatitis E virus in pigs in the United Kingdom. Vet Rec 2004;154:223 7. Clayson ET, Myint KSA, Snitbhan R, ym. Viremia, fecal shedding and IgM and IgG responses in patients with hepatitis E. J Infect Dis 1995;172:927 33. Clemente-Casaries P, Pina S, Buti M, ym. Hepatitis E virus epidemiology in industrialized countries. Emerg Infect Dis 2003;9:448 54. Favorov MO, Kosoy MY, Tsarev SA, Childs JE, Margolis HS. Prevalence of antibody to hepatitis E virus among rodents in the Unites States. J Infect Dis 2000;181:449 55. Favorov MO, Nazarova O, Margolis HS. Is hepatitis E an emerging zoonootic disease? Am J Trop Med Hyg 1998;59:242. He J, Innis BL, Shrestha MP, ym. Evidence that rodents are a reservoir of hepatitis E virus for humans in Nepal. J Clin Microbiol 2002;40:4493 8. Huang FF, Hagshenas G, Shivaprasad HL, ym. Heterogeneity and seroprevalence of a new identified avian hepatitis E virus from chickens in the United States. J Clin Microbiol 2002;40:4197 202. International Committee on Taxonomy of Viruses database (ICTVdB). Taxonomy and index to virus classification and nomenclature taxonomic lists and catalogue of viruses. Columbia University Earth Institute. Internetissä: www.ncbi.nlm.nih.gov/ictvdb/ictv/index. htm, käyttöpäivä 3.12.2004. Isaacson M, Frean J, He J, Seriwatana J, Innis BL. An outbreak of hepatitis E in Northern Namibia, 1983. Am J Trop Med Hyg 2000;62:619 25. 2446

Jameel S, Zafrullah M, Ozdener MH, Panda SK. Expression in animal cell and characterization of the hepatitis E virus structural proteins. J Virol 1996;70:207 16. Jia ZS, Xie YM, Yin GW, ym. Succesful rescuing a pregnant woman with severe hepatitis E infection and postpartum massive hemorrhege. World J Gastroenterol 2003;9:631 2. Khuroo MS. Study of an epidemic of non-a, non-b hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-a, non-b Type. Am J Med 1980;68:818 24. Khuroo MS, Teli MR, Skidmore S, Sofi MA, Khuroo MI. Incidence and severity of viral hepatitis in pregnancy. Am J Med 1981;70:252 5. Khuroo MS, Dar MY. Hepatitis E: evidence for person-to-person transmission and inability of low dose immune serum globulin from an Indian source to prevent it. Indian J Gastroenterol 1992;1:113 6. Khuroo MS. Viral hepatitis in international travellers: risks and prevention. Int J Antimicrob Agents 2003;21:143 52. Khuroo MS, Kamili S. Aetiology, clinical course and outcame of sporadic acute viral hepatitis in pregnancy. J Viral Hepat 2003;10:61 9. Koonin EV, Gorbalenya AE, Purdy MA, Rozanov MN, Reyes GR, Bradley DW. Computer-assisted assignment of functional domains in the nonstructural polyprotein of hepatitis E virus: delineation of an additional group of positive-stranded RNA plant and animal viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:8259 63. Kuno A, Ido K, Isoda N, ym. Sporadic acute hepatitis E of a 47 year-old man whose pet cat was positive for antibody to hepatitis E virus. Hepatol Res2003;26:237 42. Meng XJ, Halbur PG, Shapiro MS, ym. Genetic and experimental evidence for cross-species infection by swine hepatitis E virus. J Virol 1998;72:9714 21. Meng XJ, Wiseman B, Elvinger F, ym. Prevalence of antibodies to hepatitis E virus in veterinarians working with swine and normal blood donors in the United States and other countries. J Clin Microbiol 2002;40:117 22. Nishizawa T, Takahashi M, Mizuo H, Miyajima H, Gotanda Y, Okamoto H. Characterization of Japanese swine and human hepatitis E virus isolates of genotype IV with 99 % identity over the entire genome. J Gen Virol 2003;84:1245 51. Pina S, Buti M, Cotrina M, Piella J, Girones R. HEV identified in serum from humans with acute hepatitis and in sewage of animal origin in Spain. J Hepatol 2000;33:826 33. Purcell RH, Nguyen H, Shapiro M, ym. Pre-clinical immunogenicity and efficacy trial of a recombinant hepatitis E vaccine. Vaccine 2003;21:2607 15. Raahenmaa M. Hepatiitti E -viruksen esiintyminen suomalaisilla sioilla ja naudoilla. Pro gradu. Helsingin yliopisto, 2003. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, ym. Isolation of a cdna from the virus responsible for enterically transmitted non-a, non-b hepatitis. Science 1990;247:1335 9. Schlauder GG, Mushahwar IK. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus. J Med Virol 2001;650:282 92. Sun ZF, Larsen CT, Dunlop A, ym. Genetic identification of avian hepatitis E virus (HEV) from healthy chicken flocks and characterization of the capsid gene of 14 avian HEV isolates from chickens with hepatitis splenomegaly syndrome in different geographical regions of the United States. J Gen Virol 2004;85:693 700. Sylvan SP, Jacobson SH, Christenson B. Prevalence of antibodies to hepatitis E virus among hemodialysis patients in Sweden. J Med Virol 1998;54:38 43. Tei S, Kitajima N, Takahashi K,Mishiro S. Zoonootic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings. Lancet 2003;362:371 3. Ticehurst J. Hepatitis E virus. Kirjassa: Murray PR, Barron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, toim. Manual of clinical microbiology. 7. painos. Washington DC: American society for microbiology Press, 1999, s. 1053 69. Tsega E, Hansson BG, Krawczyncki K, Nordenfelt E. Acute sporadic viral hepatitis in Etiopia: causes, risk factors and effects on pregnancy. Clin Infect Dis 1992;14:961 5. Withers MR, Correa MT, Morrow M, ym. Antibody levels to hepatitis virus in North Carolina swine workers, non-swine workers, swine and murids. Am J Trop Med Hyg 2002;66:384 8. Worm HC, van der Poel WHM, Brandstätter G. Hepatitis E: an overview. Microb Infect 2002;4:657 66. Zafrullah M, Ozdener MH, Kumar R, Panda SK, Jameel S. Mutation analysis of glycosylation, membrane translocation and cell surface expression of the hepatitis E virus ORF 2 protein. J Virol 1997;73:4074 82. Zafrullah M, Ozdener MH, Pandas SK, Jamed S. The ORF3 protein of hepatitis E virus is a phosphoprotein that associates with the cytoskeleton. J Virol Dec 1997;71:9045 53. PETRI BÄCKLUND, ELL galit.backlund@pp1.inet.fi MARI RAAHENMAA, ETM mari.raahenmaa@welho.com 2447