Tieteessä kättä pidempää Jussi P. Posti LT, neurokirurgian erikoislääkäri TYKS, Neurotoimialue, neurokirurgian vastuualue sekä kuntoutuksen ja aivovammojen hoidon vastuualue Turun yliopisto, kliininen laitos, neurologia jussi.posti@utu.fi Jussi O.T. Sipilä LL, neurologian erikoislääkäri TYKS, Neurotoimialue, yleisneurologian vastuualue Turun yliopisto, kliininen laitos, neurologia Aivokasvainten ensioireet aikuisilla Aivokasvaimelle spesifistä oirekuvaa ei ole, vaan kyseessä on yhdistelmä erilaisia oireita, jotka johtuvat kasvaimen tyypistä ja sijainnista. Glioomien tyypillisimmät ensioireet ovat sekavuus ja kouristuskohtaus. Meningeoomat löydetään usein sattumalta. Oireiden ilmetessä tyypillisiä ovat kohtausoireet, aivohermojen toimintahäiriöt sekä käytöksen muutokset ja psykomotorinen hidastuminen. Aivometastaasien ensioireet ovat yleisimmin sekavuus, kouristuskohtaus ja päänsärky. Yksinään ilmenevä päänsärky ei ole tyypillinen glioomalle, mutta klassista varhaisaamun pahoinvoinnin ja päänsäryn yhdistelmää selvitettäessä on otettava huomioon aivokasvaimen mahdollisuus. Vertaisarvioitu Syöpä on yleisesti pelätyimpiä sairauksia, ja erityistä huolta aiheuttavat aivokasvaimet. Aivokasvaimen pelko mitä moninaisimpien neurologisten oireiden taustalla onkin kliinikolle tuttu tilanne, ja näin ollen tieto oireiden ja löydösten diagnostisesta merkityksestä on tarpeen. Tämän katsausartikkelin tarkoituksena on käydä läpi aivokasvainten tyypillisiä ensioireita aikuisilla ja kerrata niiden taustalla olevien patofysiologisten mekanismien merkitystä oireiden kehittymiselle. Artikkelissa keskitytään tyypillisimpiin kallonsisäisiin kasvaimiin, glioomiin, meningeoomiin ja etäpesäkkeisiin. Aivokasvaimelle spesifistä oirekuvaa ei ole olemassa. Aivokasvaimen oireiden yleispiirteet Kallonsisäisen kasvaimen aiheuttamiin oireisiin vaikuttavat kasvaimen sijainti, koko, kasvunopeus ja kasvutapa. Aivokasvainpotilaan oirekuva on tavanomaisesti yhdistelmä erilaisia oireita, ja voidaankin sanoa, että aivokasvaimelle spesifistä oirekuvaa ei ole olemassa. Tuoreiden tutkimusten mukaan kuvantamistutkimusten saatavuuden lisääntyminen ei ole vaikuttanut aivokasvainpotilaiden ennusteeseen (1) eikä muuttanut diagnoosiin johtavien oireiden tyyppiä tai jakaumaa (2). Valtaosa oireista herättääkin kliinisen epäilyn jo perusterveydenhuollossa, ja kliinisen diagnostiikan merkitys aivokasvainta epäiltäessä on edelleen ensiarvoisen tärkeä. Aivokasvaimen aiheuttamista oireista motoriset ja aivorunko-oireet voidaan paikantaa melko hyvin. Muiden oireiden paikannus on vaikeampaa tai jopa mahdotonta, koska aivot ovat toiminnallinen hermoverkko. Kasvaimen kasvutapa vaikuttaa kaikkiin oireisiin (taulukko 1). Tyypillisesti oirekuva on etenevä, mutta etenemisnopeuden ratkaisevat kasvaimen ominaisuudet ja sijainti. Laaja-alaisesti aivokudokseen infiltroiva aivokasvain voi aiheuttaa viikoissa kehittyvän kognitiivisen taantumisen, mutta toisaalta oirekuva voi olla äkillinen, kuten kasvaimen verenvuodon tai aivokudoksen turvotuksen vuoksi ilmaantuvan aivopaineoireiston yhteydessä. Toisaalta pienikin kasvain saattaa aiheuttaa hyvin dramaattisen oireen, kuten toispuolihalvauksen, puhevaikeuden tai kouristuskohtauksen. Useissa oppikirjoissa päänsärky sekä muut aivopaineoireet ja kouristuskohtaukset esitetään yleisimmiksi aivokasvainten ensioireiksi. Kliinisen kokemuksen ja viimeaikaisten tutkimusten perusteella on viitteitä siitä, että oireet kuitenkin vaihtelevat varsin paljon eri-ikäisillä potilailla sekä myös kasvaimen kudostyypin mukaan. Aivokudoksen sisäiset kasvaimet Aivokudoksen sisäiset kasvaimet aiheuttavat oireita kolmella eri mekanismilla. Matalaasteiset glioomat (WHO:n luokituksessa gradus 2) eli astrosytoomat ja oligodendroglioomat sekä ependymoomat kasvavat hitaasti infiltroiden radastoja pitkin valkeaan aineeseen ja aivokudoksen pintaan (kuva 1A) aiheuttaen tyypillisesti kouristuskohtauksia (3). Korkea-asteiset glioomat eli anaplastiset astrosytoomat, oligodendroglioomat (WHO:n gradus 3) ja glioblastoomat (WHO:n gradus 4) infiltroivat aggressiivisesti aivokudokseen (kuva 1B) aiheuttaen massavaikutuksen. Metastaasit puolestaan ilmaantuvat aivojen kuorikerroksen 2401
Kirjallisuutta 1 Solheim O, Torsteinsen M, Johannesen TB, Jakola AS. Effects of cerebral magnetic resonance imaging in outpatients on observed incidence of intracranial tumors and patient survival: a national observational study. J Neurosurg 2014;120:827 32. 2 Posti JP, Bori M, Kauko T ym. Presenting symptoms of glioma in adults. Acta Neurol Scand 2015;131:88 93. 3 Ruda R, Bello L, Duffau H, Soffietti R. Seizures in low-grade gliomas: natural history, pathogenesis, and outcome after treatments. Neuro Oncol 2012;14 suppl 4:iv55 64. 4 Shapiro WR. Clinical features: Neurology of brain tumor and paraneoplastic disorders. Kirjassa: Winn HR, toim. Youmans Neurological Surgery, 6. painos. Elsevier 2011. 5 Taphoorn MJ, Klein M. Cognitive deficits in adult patients with brain tumours. Lancet Neurol 2004;3:159 68. 6 Greenberg MS, toim. Handbook of Neurosurgery, 7. painos. Thieme Publishers 2010. 7 Lu-Emerson C, Eichler AF. Brain metastases. Continuum (Minneap Minn) 2012;18:295 311. 8 Claus EB, Bondy ML, Schildkraut JM, Wiemels JL, Wrensch M, Black PM. Epidemiology of intracranial meningioma. Neurosurgery 2005;57:1088 95. 9 Whittle IR, Smith C, Navoo P, Collie D. Meningiomas. Lancet 2004;363:1535 43. Sidonnaisuudet Jussi P. Posti: Matka-, majoitus- ja kokouskuluja (Skulle Implants Oy). Jussi Sipilä: Matka-, majoitus- ja kokouskuluja (Lundbeck, Merck Serono, Orion), osakkeet (Orion). Taulukko 1. Aivokasvainten aiheuttamat yleis- ja paikallisoireet (mukailtu lähteistä 4 ja 6). Oireryhmä Oire Kasvaimen tyypillinen sijainti Paikallisoireet Paikallisalkuiset, yleistymättömät epileptiset kohtaukset Puheentuoton vaikeudet Näkökenttäpuutos Kaksoiskuvat, nystagmus Kuulohäiriöt Motoriset häiriöt Tuntohäiriöt Ohimo-, otsa- tai päälaenlohko Otsa- tai ohimolohko Näköhermo, kiasma, näkörata tai näköaivokuori III, IV ja VI aivohermot ja niiden yhteydet, keskiaivot tai pikkuaivot VIII aivohermo ja pons-kulma Kontralateraalinen liikeaivokuori, pyramidiradan alku, aivoreisi, aivorunko, ipsilateraalinen pikkuaivo (kömpelyys ja dysmetria) Kontralateraalinen somatosensorinen aivokuori, talamus Yleisoireet Kävelyvaikeudet Pikkuaivot, otsa- tai päälakilohko Yleistyneet epileptiset kohtaukset Ohimo-, otsa- tai päälakilohko Sekavuus Ohimo-, otsa- tai päälaenlohko Psykomotorinen hidastuminen Otsalohko Kielelliset häiriöt Ohimo- tai otsalohko Sosiaalisen käyttäytymisen häiriöt Otsa- tai ohimolohko ja neuropsykiatriset oireet Aamupainotteinen päänsärky, pahoinvointi (ja staasipapilla) Aivoreisi, aivorunko, pikkuaivot alaiseen osaan kasvainsolujen levitessä veriteitse aiheuttaen aivokudoksen sisällä massavaikutuksen ilman laajaa infiltraatiota ja aivokudoksen tuhoa (kuva 1C) (4). Myös primaarinen aivolymfooma ilmenee aivokudoksen sisäisenä kasvaimena. Kliinisesti merkittävin aivokudoksen sisäisten kasvainten ryhmä ovat aivojen astrosyyteistä, oligodendrosyyteistä tai ependyymisoluista alkunsa saavat glioomat. Ne jaetaan WHO:n luokituksessa erilaistumisasteensa, ts. pahanlaatuisuutensa mukaan graduksiin 1 4. Aikuisilla tavataan yleisimmin gradusten 2 4 kasvaimia. Primaarisista aivokudoksen sisäisistä kasvaimista noin 50 % on glioomia. Nämä kasvaimet kasvavat infiltroiden aivokudokseen ja vaikuttavat potilaan elinajan ennusteeseen. Hiljattain julkaistussa tutkimuksessa havaitsimme, että glioomien yleisimmät ensioireet ovat kouristuskohtaus ja sekavuus. Kouristaneet potilaat olivat nuorempia kuin sekavuudesta kärsineet potilaat. Mitä korkeampi gliooman erilaistumisaste oli, sitä todennäköisemmin sekavuus kuului potilaan oireisiin. Kouristuskohtauksen ilmaantuvuus taas ei ollut kytköksissä gliooman erilaistumisasteeseen. Tässä potilasaineistossa päänsärky oli harvinainen ensioire, eikä sitä esiintynyt yhdelläkään potilaalla ilman muita oireita (2). Aiemminkin on raportoitu, että korkea-asteiset glioomat aiheuttavat yleensä kognitiivisen taantuman. Mekanismina on pidetty nopeaa infiltroivaa kasvutapaa, joka vaurioittaa aivojen valkean aineen signalointiverkoston yhtenäisyyttä ja johtaa monimuotoiseen kliiniseen oirekuvaan (5). Aikaisemmat tutkimukset ovat niin ikään osoittaneet, että kouristuskohtaukset ovat tyypillisempiä nuorilla glioomapotilailla ja että ne ovat myös yleisempiä matala-asteisten kuin korkea-asteisten glioomien ensioireena. On ajateltu, että hitaasti kasvavat glioomat häiritsevät aivokudoksen pinnan toimintaa laukaisten epileptogeneesin (3). Aivometastaasit ovat kaiken kaikkiaan yleisempiä kuin primaariset aivokasvaimet, mutta niitä ilmaantuu useimmiten vasta, kun kasvain on jo levinnyt muuallekin. Niitä ilmaantuu harvoin potilaalle, jolla ei ole aiemmin tiedossa olevaa muun kehon alueen syöpää. Primaarikas 2402
Aivokudoksen ulkoiset kasvaimet Meningeoomista yli 90 % on hyvänlaatuisia lukinkalvosta alkunsa saavia kasvaimia. Niitä on kaikista aivokasvaimista noin 25 % (8), ja ne ovat yleisimpiä aivokudoksen ulkoisia kasvaimia. Muita varsin yleisiä kallonsisäisiä aivokudoksen ulkopuolisia kasvaimia ovat neurinoomat (yleisimmin VIII aivohermon vestikuva 1. Aivokasvainten erilaiset kasvutavat. A) Matala-asteiset glioomat (gradus 2) infiltroivat tyypillisesti valkean aineen radastoja pitkin. B) Korkea-asteiset glioomat (kuvassa glioblastooma, keskellä nekroosia) infiltroivat aggressiivisesti valkeaa ainetta pitkin, usein myös aivokurkiaisen kautta toiseen aivopuoliskoon. C) Metastaasit aiheuttavat aivokudoksen työntymisen ympäriltään ja vasogeenisen turvotuksen nämä voivat aiheuttaa massavaikutuksen. D) Aivokudoksen ulkopuoliset kasvaimet (kuvassa meningeooma) aiheuttavat aivokudoksen puristumisen ja vasogeeninen turvotus voi saada aikaan massavaikutuksen. A B C D vain on tyypillisesti keuhko-, rinta-, iho- tai munuaissyöpä. Aivometastaasien toteamisvaiheessa 70 %:lla potilaista todetaan useampia aivometastaaseja (6). Ne saattavat olla pitkään kliinisesti oireettomia, ja kolmanneksella kasvain todetaan vasta ruumiinavauksen yhteydessä. Osa metastaaseista ilmenee aivokalvoista tai kallosta kasvavina massoina, jolloin ne aiheuttavat oireita painamalla ja infiltroimalla aivokudosta. Aivometastaasien ensioireet muistuttavat glioomien ensioireita, sillä kognitiiviset häiriöt ja kouristuskohtaukset ovat yleisiä, mutta myös päänsärkyä ja paikallisia oireita tavataan (7). Aivometastaasit aiheuttavat usein voimakkaan vasogeenisen aivokudosturvotuksen, joka edetessään saattaa olla ilmenevien aivopaine- ja muiden oireiden taustalla (kuva 1C). bulaarischwannooma), sekundaarinen aivolymfooma sekä aivokalvojen ja kallon metastaasit. Meningeoomat ovat nykyään varsin usein sattumalöydöksiä. Mikäli ne aiheuttavat oireita, tavataan tyypillisimmin epileptiformisia tai joskus aivoverenkiertohäiriötäkin muistuttavia kohtausoireita, aivokudoksen paikallisesta puristumisesta johtuvia oireita ja aivohermojen toimintahäiriöitä tai käytöksen muutoksia sekä psykomotorista hidastumista. Meningeooman koon kasvaessa aivokudos saattaa joskus reagoida voimakkaalla vasogeenisella turvotuksella, joka johtaa yleis oireisiin (kuva 1D). Meningeooma voi aiheuttaa turvotuksen vuoksi myös erilaisia herniaatioita ja tämä voi aiheuttaa esimerkiksi takimmaisen aivovaltimon puristumisen aivoteltan reunaa vasten ja johtaa näköaivokuoren infarktiin (9). Vestibulaarischwannooman tavallisimmat oireet ovat sensorineuraalinen kuulon alenema, huimaus, tinnitus ja suurissa kasvaimissa kasvohermohalvaus (VII aivohermo) ja ataksia tai spastinen toispuoli- tai neliraajahalvaus (aivorunko). Sekä vestibulaariscwannooma että aivokammion sisäinen meningeooma voivat aiheuttaa likvorikierron estymisen ja hydro kefalian. 2403
kuva 2. Esimerkkejä aivokasvainten tietokonetomografia- ja magneettikuvauslöydöksistä. A) Vasemman otsalohkon ja aivokurkiaisen gliooma, gradus 2. B) Oikean parietaalilohkon gliooma, gradus 4. C) Oikean pikkuaivopuoliskon adenokarsinooman metastaasi. A B C D D) Vasemmanpuolinen otsalohkon pintaan kontaktissa oleva meningeooma. ENGLISH SUMMARY www.laakarilehti.fi in english Presenting symptoms of brain tumours in adults Lopuksi Aivokasvainten oirekuva koostuu tavanomaisesti useasta oireesta. Tämän kokonaisuuden voidaan ajatella koostuvan kahden eri akselin oireista: 1) Aivokudoksen sisäiset ja ulkoiset kasvaimet eroavat kasvutavoiltaan ja voivat ai heuttaa erilaisia oireita. 2) Aivokasvaimet aiheuttavat sijaintinsa ja kokonsa mukaan paikallistettavia tai muita oireita. Kliinisesti merkittävin aivokasvainryhmä ovat glioomat, joiden yleisimmät ensioireet ovat sekavuus ja kouristuskohtaukset. Gliooman diagnosointi mahdollisimman varhain vaikuttaa välillisesti potilaan ennusteeseen, sillä mahdollisimman vähän levinnyt kasvain on teknisesti helpompi hoitaa kirurgisesti ja resektion laajuus on merkittävä ennustekijä. Meningeoomat ovat myös merkittävä kasvainryhmä ja löytyvät nykyään usein sattumalta. Oireita aiheuttaessaan ne poikkeavat jonkin verran glioomista, sillä kohtausoireiden ohella merkittäviä ovat paikallisoireet. Sekavuuden sijaan menin geoomat aiheuttavat ajoittain käyttäytymisen muutoksia ja psykomotorista hidastumista. Kooltaan leikkauskriteerit täyttävät menin geoomat ovat varsin usein poistettavissa ko konaan. Mahdollisimman varhainen toteaminen edesauttaa hoidon suunnittelussa ja parantaa todennäköisyyttä kasvaimen kokonaispoistoon. Epäily aivokasvaimesta syntyy usein päivystyksessä tehdyn kuvantamistutkimuksen perusteella. Pään tietokonetomografia- ja magneettikuvalöydökset poikkeavat varsin paljon toisistaan, ja TT-löydöksen tulkinta voi olla haastavaa, mikäli päivystyspisteessä ei ole radiologia paikalla. Kuvassa 2 on esitetty esimerkit kuvan 1 kasvaintyypeistä eri sijainneissa. Ensimmäisen kouristuskohtauksen saaneelle potilaalle tulee tehdä aivojen kuvantamistutkimus, mikäli kohtaukselle ei ole selvää muuta perussyytä. Vastaavasti potilaan kärsiessä epäselvistä neurokognitiivisista oireista ilman altistavia tekijöitä, etenkin sekavuudesta, aivot tulee kuvata. Sekavuuden syy on kuitenkin varsin harvoin aivokasvain. Yksinään ilmenevä päänsärky ei ole tyypillinen glioomalle, mutta erityisesti klassinen varhaisaamun pahoinvoinnin ja päänsäryn yhdistelmä on otettava huomioon mahdollisena aivokasvaimen merkkinä varsinkin, jos potilas sairastaa kehon muun osan syöpää. 2404
English summary Jussi P. Posti M.D., Ph.D., Specialist in Neurosurgery The Clinical Neurosciences Operational Division of Turku University Hospital, Neurosurgery and Rehabilitation and Brain Trauma Department of Clinical Medicine, Neurology, University of Turku E-mail: jussi.posti@utu.fi Jussi O.T. Sipilä M.D., Specialist in Neurology The Clinical Neurosciences Operational Division of Turku University Hospital, General Neurology Presenting symptoms of brain tumours in adults There is no specific set of symptoms for brain tumours, but the entity can be defined as comprising symptoms of two categories: 1) intra-axial and extra-axial brain tumours differ in pattern of growth and thus cause different symptoms and 2) brain tumours cause focal symptoms that are associated with their intracranial location and general symptoms that depend on their size. Gliomas typically present with cognitive disorder and seizure, but headache is rare and does not seem to appear as a sole symptom, while metastases may cause all three foregoing symptoms. Meningiomas are often incidental findings, but they may present with seizures, cranial nerve deficits, personality changes, and psychomotor retardation. Patients who present with first seizure or cognitive disorder without predisposing factors should undergo cranial imaging. Whereas headache is not a typical presenting symptom of glioma, early morning headache and nausea should be considered as red flag signs, especially in patients with a history of malignant disease. 2404a