Välikarsinaan levinnyt pahanlaatuinen gliooma

Transkriptio

1 Tapausselostus Peter Baumann, Jouni Lohi, Abdel Maiche, Juhani Törmänen ja Hannu Tuominen Välikarsinaan levinnyt pahanlaatuinen gliooma Kaksikymmentäviisivuotiaan miehen päänsäryn ja vasemman puolen halvauksen taustalta paljastui oikean isoaivopuoliskon kasvain. Se poistettiin ja tulkittiin kudostutkimuksessa atyyppiseksi meningeoomaksi. Vajaan kahden vuoden kuluttua kasvain uusiutui ja poistettiin osittain. Uusiutunut kasvain täytti glioblastooman tunnusmerkit, minkä vuoksi primaarikasvain arvioitiin uudelleen ja todettiin anaplastiseksi astrosytoomaksi. Neljä vuotta myöhemmin havaittiin välikarsinassa pahanlaatuinen gliooman etäpesäke. Keskushermoston ulkopuoliset aivokasvainten etäpesäkkeet ovat hyvin harvinaisia. Pahanlaatuisen gliooman välikarsinaetäpesäkkeitä on kuvattu vain muutamia. Potilaamme poikkeuksellisen pitkä elinaika ja toistuvat leikkaukset saattavat selittää kasvaimen leviämisen. A strosytoomat ovat aikuisten yleisimpiä primaareja aivokasvaimia. Niillä on taipumus levitä paikallisesti, mutta keskushermoston ulkopuoliset etäpesäkkeet ovat harvinaisia (Louis ja Cavenee 1997): glioblastoomassa (GM) niiden esiintyvyys on vain 0,44 % (Smith ym. 1969) ja anaplastisissa astrosytoomissa 0,47 % (Schuster ym. 1976). Kuvaamme potilaan, jonka pahanlaatuinen gliooma metastasoi välikarsinaan. Tapaukseen liittyi muitakin epätavallisia piirteitä, kuten potilaan varhainen sairastumisikä ja pitkä elinaika sekä kasvaimen kiinnittyminen kovakalvoon. Oma potilas Potilas oli 25 vuotias mies, joka hakeutui sairaalahoitoon päänsäryn, pahoinvoinnin ja vasemmanpuoleisen halvauksen vuoksi. Aivojen tietokonekerroskuvauksessa (TT) (kuva 1A) ja magneettikuvauksessa (MK) näkyi muutos oikealla otsa ja ohimolohkojen alueella. Leikkauksessa todettiin vuotava kasvain, joka oli kiinnittynyt kovakalvoon ja osittain kapseloitunut mutta levinnyt myös aivokudokseen. Liitännäishoitoja ei annettu. Potilas toipui hyvin leikkauksesta. Vuosi ja kymmenen kuukautta myöhemmin potilaalle ilmaantui kouristuskohtauksia, ja hänellä ilmeni jälleen vasemmanpuoleista halvausta. TT osoitti kasvaimen uusiutuneen (kuva 1B). Potilas leikattiin, mutta leikkaus ei ollut radikaali. Toimenpiteen jälkeen annettiin tavanomainen sädehoito. Kummassakaan leikkauksessa ei asennettu sunttia. Neljä vuotta myöhemmin potilaan yleiskunto heikkeni. TT:ssä havaittiin kasvain välikarsinassa lähellä vasemman keuhkon alalohkoa (kuva 1C). Koepala osoitti kasvaimen gliooman etäpesäkkeeksi. Aloitettiin solunsalpaajahoito. Potilas kuoli kuuden kuukauden kuluttua. Ensimmäisen leikkauksen jälkeen kasvainta pidettiin atyyppisenä meningeoomana. Vasta myöhemmässä tarkastelussa sen todettiin koostuvan atyyppisistä GFAP:tä (glial fibrillary acid protein) ilmentävistä sukkulasoluista (kuva 2A). Kasvain oli kovakalvoon kiinnittynyt ja osittain kapseloitunut. Mitooseja oli vähän. Histopatologinen diagnoosi oli anaplastinen astrosytooma (WHO:n gradus 3). Uusiutunut kasvain oli solukuvaltaan primaarikasvaimen kaltainen mutta monimuotoisempi (kuva 2B). Nekroosia oli huomattavan paljon ja verisuonten uudismuodostusta esiintyi. Residiivikasvain täytti glioblastooman tunnusmerkit (WHO:n gradus 4). Välikarsinan etäpesäkkeeksi tulkittu kasvain oli histologisesti residiivin kaltainen ja ilmensi GFAP:tä. Sekä primaarissa että uusiutuneessa kasvaimessa todettiin p16 homotsygoottinen deleetio; p53 mutaatioita ei havaittu, ei myöskään EGFR:n (epidermaalisen kasvutekijäreseptori) tai CDK4:n (sykliiniriippuvainen kinaasi 4) amplifikaatiota. Duodecim 2006;122: P. Baumann ym.

2 A B C ym. 1980, Rickert 2003, Wai ym. 2005). Astrosytoomien ja glioblastoomien etäpesäkkeitä on löydetty keuhkopussista, keuhkoista, sydämestä, luusta, ihosta, maksasta, pernasta, palleasta, vatsakalvosta, joistakin umpieritysrauhasista ja välikarsinan imusolmukkeista (taulukko) (Smith ym. 1969, Wakamatsu ym. 1971, Beauchesne ym. 2000, Widjaja ym. 2000, Figueroa ym. 2002). Astrosytoomien ja glioblastoomien välikarsinassa sijaitsevat etäpesäkkeet ovat harvinaisia. Kuvaamamme tapauksen lisäksi kirjallisuudesta löytyy muutamia tapauksia (Schuster ym. 1976, Pasquier ym. 1980, Hoffman ja Duffner 1985). Astrosytooman ja glioblastooman vaikuttavin hoito on poistoleikkaus. Leikkauksenjälkeistä sädehoitoa annetaan yleensä potilaille, joilla on gradus 3:n astrosytooma tai glioblastooma tai joilla gradus 2:n kasvain uusiutuu tai kasvainta ei saada kokonaan poistetuksi (Levin ym. 1997). Solunsalpaajiakin käytetään erityisesti sädetykseen huonosti reagoivien kasvainten hoidossa, mutta siitä saatava hyöty on vähäinen. Hoitomenetelmien kirjo laajentunee kattamaan myös boorineutronikaappaushoidon ja geenitekniikkaa hyödyntävät hoitomuodot (Helén 2001). Anaplastiset astrosytoomat ja GM ovat huonosti erilaistuneita neurogliaperäisiä kasvaimia (WHO:n gradus 3 ja 4) (Datta ym. 1998). Glioblastoomaa pidetään pahanlaatuisimpana ihmisaivojen kasvaimena, ja potilaan jäljellä oleva elinaika on 6 12 kuukautta hoidosta riippu Kuva 1. Aivojen TT kuvissa näkyvät primaarikasvain (A) oikeanpuoleisella fronto parietaalialueella ja uusiutunut kasvain (B) vuosi ja kahdeksan kuukautta primaarikasvaimen leikkauksen jälkeen. Välikarsinan TT kuva (C) osoittaa glioblastooman etäpesäkkeen. Pohdinta Kuvaamamme tapaus on mielenkiintoinen, koska WHO:n gradus 2:n tai 3:n astrosytoomasta on raportoitu vain muutamia etäpesäkkeitä, kun taas metastasoituneita glioblastoomia on raportoitu enemmän (Schuster ym. 1976, Pasquier Välikarsinaan levinnyt pahanlaatuinen gliooma Taulukko. Etäpesäkkeiden sijainti 72:lla astrosytoomaa tai glioblastoma multiformea sairastaneella potilaalla (Pasquier ym. 1980). Etäpesäkkeen sijainti Potilaita % Keuhkot tai keuhkopussi 43 59,7 Imusolmukkeet 37 51,4 Luu 22 30,5 Maksa 16 22,2 Sydän 5 6,9 Lisämunuainen 3 4,2 Munuainen 2 2,8 Pallea ja välikarsina 2 2,8 Haima 1 1,4 Kilpirauhanen 1 1,4 Vatsaontelo 1 1,4 2753

3 Kuva 2. A) Mikroskooppikuva sukkulasoluisesta primaarikasvaimesta. B) Lisääntynyt atyyppinen verisuonimuodostus uusiutuneessa kasvaimessa. C) Gliooman infiltroivia soluja välikarsinametastaasissa. D) GFAP:n (glial fibrillary acid protein) ilmentyminen metastaattisissa soluissa. Kuvissa A C hematoksyliini eosiinivärjäys ja kuvassa D GFAP värjäys. (A D alkuperäinen suurennos x 180). matta (Puzzilli ym. 1998). Vain 10 % potilaista elää kaksi vuotta diagnoosin jälkeen (Russel ja Rubinstein 1989). Potilaamme eli viisi vuotta ja yhden kuukauden GM diagnoosista ja kuusi vuotta kahdeksan kuukautta primaarista anaplastisen astrosytooman diagnoosista, mikä on pitkähkö aika. Potilaamme oli 25 vuotias, kun hänen primaarikasvaimensa diagnosoitiin. Pitkään elävien GM potilaiden mediaani ikä on 39,2 vuotta. Ei tunneta yhtään piirrettä, joka yksin ennustaisi GM:n suotuisaa kulkua (Puzzilli ym. 1998). Aivokasvainten histopatologinen diagnosointi on hyvin tärkeää jo alkuvaiheessa, jotta mahdolliset hoidot voidaan suunnitella alusta asti tarkasti. Joillakin pidempään eläneillä GM potilailla onkin itse asiassa saattanut olla jokin muu kasvain (Puzzilli ym. 1998). Kaksi väestöpohjaista tutkimusta, joihin osallistui gradus 3:n ja 4:n glioomaa potevia, osoitti, että diagnoosi oli ollut virheellinen 45 %:ssa ja 42 %:ssa tapauksista. Meidänkin potilaamme primaarikasvain diagnosoitiin alun perin epätyypilliseksi meningeoomaksi kollageenisen strooman, sukkulasolujen (kuva 1A) ja kovakalvoon kiinnittymisen perusteella. Uusiutuneen kasvaimen histologian pohjalta tehtiin GM diagnoosi (kuva 1B), jota tukivat myös jälkeenpäin tehdyt geneettiset löydökset. Tämän jälkeen primaarikasvain tutkittiin uudelleen ja luokiteltiin gradus 3:n astrosytoomaksi. Kasvain näytti muuttuneen astrosytoomasta GM:ksi hoitojen välisen yhden vuoden ja kymmenen kuukauden kuluessa. Tällaiseen muutokseen tarvittavan ajan tiedetään vaihtelevan alle vuodesta kymmeneen vuoteen, ja kes 2754 P. Baumann ym.

4 kimääräinen aika on kaksi vuotta (Kleinhues ja Cavenee 2000). Hermoston soluille tyypilliset GFAP ja neurofilamenttiproteiinit voidaan osoittaa kasvainsoluista immunomenetelmin. GFAP on tärkein astrosyyttien ja ependyymisolujen välittäjäfilamenttien komponentti (Cerilli ja Wick 2002). GFAP:n ilmentymistä pidetään osoituksena siitä, että aivokasvain on gliooma, mutta GFAP:n puuttuminen ei sulje pois gliooman mahdollisuutta (Subramanian ym. 2002). GFAP:n ilmentyminen potilaamme kasvaimessa sulkee pois epätyypillisen tai pahanlaatuisen meningeooman. Astrosytoomat sisältävät lähes aina GFAP:tä (McKeever 2002). Potilaamme tapauksessamme glioomadiagnoosia tuki myös merkkiaineen S 100 immunoreaktiivisuus. Potilaallamme havaittiin homotsygoottinen p16 geenin deleetio sekä primaarissa että uusiutuneessa kasvaimessa. Tämä piirre on yleinen huonosti erilaistuvissa glioomissa, ja sen on katsottu edistävän gliooman kasvua ja etenemistä (Jen ym. 1994, Nishikawa ym. 1995). Imusuonten puuttuminen aivoissa estää mahdollisesti glioomien etäpesäkkeiden kehittymistä hermokudoksen ulkopuolelle. Veri aivoesteen katsotaan estävän merkitsevästi verisuonten välityksellä tapahtuvaa metastaattista leviämistä (Sadik ym. 1984). On esitetty, että veri aivoesteen pettäminen kasvaimen vaikutuksesta muuttaisi endoteelin tiiviiden liitosten ja tyvikalvojen molekyylirakennetta (Rascher ym. 2002). Aivoverisuonten tyvikalvot ovat paksuja, mikä saattaa myös merkittävästi estää kasvainsolujen leviämistä verisuonien kautta (Datta ym. 1998). In vitro kokeet ovat osoittaneet, että GM solut eivät läpäise vitaalien suonten tyvikalvoja (Bernstein ja Woodard 1995). On myös esitetty, että kovakalvo ja aivokudoksen soluväliaine saattavat toimia esteinä (Wallace ym. 1996). GM potilailla tyvikalvojen ja soluväliaineen koostumus on muuttunut (Rascher ym. 2002). Potilaamme kasvaimen leviäminen keskushermoston ulkopuolelle on voinut johtua hänelle tehdyistä neurokirurgisista toimenpiteistä. Ne ovat saattaneet tarjota erilaisia reittejä etäpesäkkeen muodostumiselle esimerkiksi aivokalvojen imusuonten välityksellä tai verenkierron kautta. Vastaavanlaista pohdintaa on esitetty aiemminkin (Schweitzer ym. 2001, Cerilli ja Wick 2002, Figueroa ym. 2002). Lopuksi Aivokasvainten metastasointi keskushermoston ulkopuolelle on harvinaista, mikä voi johtua aivokasvainpotilaiden taudin yleensä lyhyestä kestosta. Useimmat aivokasvainten etäpesäkkeet hermokudoksen ulkopuolella esiintyvät sairauden myöhäisessä vaiheessa pitkään eläneillä potilailla. Potilaamme uusiutunut aivokasvain levisi sairauden loppuvaiheessa välikarsinaan, mikä on erittäin harvinaista. Aivokasvaimeen liittyvät tekijät, kuten rajautuminen kovakalvoon, on voinut altistaa leviämiselle. Aivokasvainleikkauksen toistuminen on saattanut olla myötävaikuttava tekijä kasvaimen leviämiselle. Myös potilaan sairastuminen nuorena ja muuten terveenä todennäköisesti pidensi taudin kestoa ja osaltaan johti glioomapotilaan epätavalliseen loppuvaiheeseen. Kirjallisuutta Beauchesne P, Soler C, Mosnier JF. Diffuse vertebral body metastasis from a glioblastoma multiforme: a technetium-99m Sestamibi singlephoton emission computerized tomography study. J Neurosurg 2000;93: Bernstein JJ, Woodard CA. Glioblastoma cells do not intravasate into blood vessels. Neurosurgery 1995;36: Cerilli LA, Wick MR. Immunohistology of soft tissue and osseous neoplasms. Teoksessa: Dabbs DJ, toim. Diagnostic immunohistochemistry. New York, Edinburgh, London, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2002, s Datta CK, Weinstein JD, Bland JE, ym. A case of cervical lymph node metastasis resulting from glioblastoma multiforme. W V Med J 1998;94: Figueroa P, Lupton JR, Remington T, ym. Cutaneous metastasis from an intracranial glioblastoma multiforme. J Am Acad Dermatol 2002;46: Helén P. Aivokasvainpotilaan seuranta. Duodecim 2001;117: Hoffman HJ, Duffner PK. Extraneural metastases of central nervous system tumors. Cancer 1985;56 (7 Suppl): Jen J, Harper JW, Bigner SH, ym. Deletion of p16 and p15 genes in brain tumors. Cancer Res 1994;54: Kleihues P, Cavenee WK. World Health Organization classification of tumors. Pathology & genetics. Tumors of the nervous system. Lyon: IARCPress, 2000, s Levin VA, Leibel SA, Gutin PH. Neoplasms of the central nervous system. Teoksessa: DeVita VT, Hellman S Jr, Rosenberg SA, toim. Cancer: Välikarsinaan levinnyt pahanlaatuinen gliooma 2755

5 Principles & practise of oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997, s Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. Molecular biology of central nervous system neoplasms. Teoksessa: DeVita VT, Hellman S Jr, Rosenberg SA, toim. Cancer: Principles & practise of oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997, s McKeever P. Immunohistochemistry of the nervous system. Teoksessa: Dabbs DJ, toim. Diagnostic immunohistochemistry. New York, Edinburgh, London, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2002, s Nishikawa R, Furnari FB, Lin H, ym. Loss of P16INK4 expression is frequent in high grade gliomas. Cancer Res 1995;55: Pasquier B, Pasquier D, N Golet A, ym. Extraneural metastasis of astrocytomas and glioblastomas: clinicopathological study of two cases and review of literature. Cancer 1980;45: Puzzilli F, Ruggeri A, Mastronardi L, ym. Long-term survival in cerebral glioblastoma. Case report and critical review of the literature. Tumori 1998;84: Rascher G, Fischmann A, Kröger S, ym. Extracellular matrix and the bloodbrain barrier in glioblastoma multiforme: spatial segregation of tenascin and agrin. Acta Neuropathol (Berl) 2002;104: Rickert CH. Extraneural metastases of paediatric brain tumors. Acta Neuropathol (Berl) 2003;105: Russel DS, Rubinstein LJ. Pathology of tumors of the nervous system. Baltimore: Williams and Wilkins, 1989, s Sadik AR, Port R, Garfinkel B, Bravo J. Extracranial metastasis of cerebral glioblastoma multiforme: case report. Neurosurgery 1984;15: Schuster H, Jellinger K, Gund A, Regele H. Extracranial metastases of anaplastic cerebral gliomas. Acta Neurochir (Wien) 1976;35: Schweitzer T, Vince GH, Herbold C, ym. Extraneural metastases of primary brain tumors. J Neurooncol 2001;53: Smith DR, Hardman JM, Earle KM. Metastasizing neuroectodermal tumors of the central nervous system. J Neurosurg 1969;31:50 8. Subramanian A, Harris A, Piggott K, ym. Metastasis to and from the central nervous system the relatively protected site. Lancet Oncol 2002;3: Wai HN, Yeo TT, Kaye AH. Spinal and extracranial metastatic dissemination of malignant glioma. J Clin Neurosci 2005;12: Wakamatsu T, Matsuo T, Kawano S, ym. Glioblastoma with extracranial metastasis through ventriculopleural shunt. J Neurosurg 1971; 34: Wallace CJ, Forsyth PA, Edwards DR. Lymph node metastases from glioblastoma multiforme. Am J Neuroradiol 1996;17: Widjaja A, Mix H, Gölkel C, ym. Uncommon metastasis of a glioblastoma multiforme in liver and spleen. Digestion 2000;61: Peter Baumann, LT, erikoislääkäri, ylilääkäri peter.baumann@lshp.fi Lapin keskussairaala, neurologian yksikkö Abdel Maiche, dosentti, erikoislääkäri, ylilääkäri Lapin keskussairaala, syöpätautien yksikkö Juhani Törmänen, LL, erikoislääkäri Lapin keskussairaala, radiologian yksikkö Rovaniemi Jouni Lohi, LT, erikoislääkäri, ylilääkäri Rovaniemen terveyskeskus Rovaniemi Hannu Tuominen, LT, erikoislääkäri OYS:n patologian osasto PL 50, OYS 2756