Johdanto sydän- ja verisuonisairauksiin II VEREN HYYTYMINEN JA SEN HÄIRIÖT Veli-Pekka Lehto Patologia 24.4.2012 VEREN HYYTYMINEN JA SEN HÄIRIÖT * Hemostaasi Tromboosi Embolia Infarkti Normaali verisuonen seinämä estää hyytymistä Vaurioitunut verisuonen seinämä on trombogeeninen Estää hyytymisen alkamista (initiaatio) Neutraloi hyytymistekijöitä Estää verihiutaleiden aktivaatiota Aktivoi fibrinolyysiä Estää valkosolujen adheesiota Käynnistää hyytymisen Edistää verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota Suosii valkosolujen adheesiota Estää fibrinolyysiä Vähentää hyytymisen estäjien tehoa Edistää vasokonstriktiota Hemostaasi Normaalitilanteessa veri virtaa eikä hyydy ja vauriotilanteensa veri hyytyy eikä virtaa Tasapainoa ylläpitävät - verisuonten endoteeli - verihiutaleet - veren hyytymistekijät Hemostaasi on nopea, paikallisen fibriinitulpan muodostuminen versisuonivaurion alueelle Hemostaasin vaiheet Primaari - verihiutaleet aggregoituvat - verisuonen reflektorinen vasokonstriktio Sekundaarinen - hyytymistekijät aktivoivat hyytymiskaskadin - fibriinitulpan synty - intrinsic pathway - extrinsic pathway Tromboosi (1) Patogeneesi (Virchowin triadi) - endoteelivaurio - staasi tai veren turbulentti virtaus - veren lisääntynyt hyytymistaipumus l. hyperkoagulobiliteetti Endoteelivaurio - subendoteliaalisen kollageenin tai muiden verihiutaleita aktivoivien tekijöiden paljastuminen -> verihiutaleiden aggregaatio -> hyytyminen - altistavia tekijöitä - ateroskleroosi - aneurysmat - sydäninfarkti - läppäviat - hyperviskositeettisyndroomat (mm. polysytemia, sirppisoluanemia) - toksiset yhdisteet (mm. tupakansavu) 1
Tromboosi (2) Tromboosi (3) Poikkeava veren turbulenttivirtaus - suihkuvirtaukset, veren pyörteily ja kova paine -> endoteelivaurio -> verihiutaleiden aggregaatio Altistavia tekijöitä - laskimostaasi - sydämessä eteisvärinä, sydäninfarkti Hyperkoagulobiliteetti - tromboosin kehittymiselle altistava muutos hyytymisjärjestelmässä - hankitut (sekundaariset) - perinnölliset (primaariset) Tromboosi (4) Primaari hemostaasi Endoteeli Tyvikalvo Arteriolin sileä lihas Kehittyminen Propagaatio l. kasvu Obstruktio l. verisuonen tukkeutuminen Seuraukset irtoaminen -> embolisaatio häviäminen (dissoluutio, resoluutio) organisoituminen ja rekanalisaatio vwf TXA Endoteliinin vapautuminen aiheuttaa vasokonstriktion Reflektorinen vasokonstriktio Soluväliaine (kollageeni) Sekundaarinen hemostaasi Antitromboottinen säätely Fosfolipidikompleksin ekspressio Kudosfaktori Trombiinin aktivaatio Fibriinin polymerisaatio Kudosfaktori Fibriini 2
Endothelial dysfunction Dunn W, Lerman A and Shah V. Clinical Expression of Endothelial Dysfunction. Heart and Metabolism 2004:22, 1116 Tromboosi (5) Tyypit Venatrombit - lähes aina okklusiivisia - suurin osa alaraajoissa punaiset trombit Valtimotrombit - yleensä okklusiivisia, mm. sepelvaltimotrombit - valkoiset trombit - Zahnin linjat Elinaikana syntyneet trombit - ominaista kerroksittaisuus Agonaaliset trombit - syntyvät hieman ennen kuolemaa verenkierron hidastuessa Muraalinen trombi - sydämessä ja aortassa - seinämän myötäinen trombi Tromboosi (6) Laskimotrombi - yleensä heikentyneen laskimopaluun alueella - kasvaa verenkierron suuntaan kohti sydäntä - n. 90% alaraajoissa - syviä (v. poplitea, v. femoralis, v. iliaca) n. 90% - turvotusta jaloissa ja nilkoissa (n. 50%) - embolisoivat - pinnallisia (v. saphena) n. 10% - kongestio, turvotus, kipu -embolisoivat harvoin - altistavia tekijöitä - heikentynyt laskimopaluu - immobilisaatio - sydämen vajaatoiminta - hyperkoagulaatio - dehydraatio - ehkäisypillerit - raskauden loppukolmannes - lapsivuodeaika - veritaudit - maligniteetit Trombi alaonttolaskimossa Venatrombi 3
Tromboosi (7) Valtimotromboosi - syntyvät endoteelivaurion kohdalle - altistavia tekijöitä - sydämen eteisvärinä - veren virtaus huononee - sydäninfarkti - dyskinesia -> staasi - reumaattinen läppätulehdus - deformiteetit -> turbulenssit - infektiivinen endokardiitti ja non-bakterielli endokardiitti - endoteelivaurio -> hyytymä - ateroskleroosi -> endoteelivaurio -> hyytymä Embolia (1) Solidin, nestemäisen tai kaasumaisen, verenkierron mukana siirtyneen massan muodostama tulppa Syntyvät yleensä aina verisuonessa Yleisin on tromboembolia (99%), joka saa alkunsa fibriinitrombista Trombit yleensä laskimopuolella -> embolukset useimmiten keuhkoihin -> keuhkoembolia Valtimotrombit yleensä sydämen eteiskorvakkeissa -> valtimoverenkierto Embolia (2) Esimerkkejä embolioista Valtimoembolia - lähtöisin yleensä sydämestä - fibriinitrombi - leviää valtimoverenkierrossa Kolesteroliembolia - lähtöisin ateroskleroosipesäkkeistä - ateroomamassa - leviää valtimoverenkierrossa Keuhkoembolia - lähtöisin alaraajalaskimoista - fibriinitrombi - leviää laskimoverenkierrosa Rasvaembolia - lähtöisin yleensä luunmurtumasta - luuydinsolukko - leviää laskimo- tai valtimoverenkierrossa Embolia (3) Ilmaembolia - lähtöisin haavasta, katetreista tai tipasta; sukeltajan tauti - ilma leviää laskimoverenkierrossa Tuumoriembolia - lähtöisin kasvainkudoksesta - kasvainsolut - leviää laskimoverenkierrossa Amnionembolia - amnionneste synnytyksen yhteydessä - leviää laskimoverenkierrossa Paradoksaalinen embolia - yleensä alaraajalaskimo - fibriinitrombi - laskimoverenkierrosta avoimen foramen ovalen kautta valtimoverenkiertoon 4
Embolia (4) Keuhkoembolia - yleensä aina alaraajoista lähtöisin olevia tromboembolioita - ratsastava l. satulaembolia - runkohaaraan juuttunut embolia - tukkii n. 60% keuhkoverenkierrosta -> äkkikuolema - pienemmät emboliat keskikokoisissa keuhkovaltimoissa - hemorragia - voi kehittyä infarkti - oireet: hengenahdistus, veriyskä - pienet perifeeriset emboliat - n. 60-80% - ei merkittäviä oireita - multippelit emboliat -> pulmonaali hypertensio, oikean kammion vajaatoiminta Embolia (4) Valtimoemboliat - 80% peräisin sydämen muraalisista trombeista - Muut lähtökohdat - aortan aneurysma - sydämen vas. puolen läppävegetaatiot - paradoksaaliset emboliat - kolesteroliemboliat - Määräpaikat - alaraajat (n. 70%) - aivot (n. 10%) - suolisto, munuaiset, perna Satulaembolia Syvän laskimotrombin hankittuja ja geneettisiä riskitekijöitä Infarkti (1) Iskeemisen nekroosin seurauksena syntyvä yleensä kiilamainen alue Johtuu yleensä valtimon okkluusiosta tai laskimopaluun estymisestä Johtaa yleensä koagulaationekroosiin, mutta aivoissa kollikvaationekroosiin 85-90% valtimon tromboembolioista tapahtuvia Kehittymiseen vaikuttaa - verisuonituksen tyyppi - pääarteria vs. kollateraalit - kollateraalisuonituksen määrä - okkluusion kehittymisnopeus - kudoksen hypoksiaherkkyys - veren happipitoisuus 5
Infarkti (2) Infarktin tyypit - hemorraaginen - löysissä kudoksissa (esim. keuhko, joissa veri kertyy infarktialueelle) - kudoksissa, joissa kaksoisverenkierto (esim. keuhkot, ohutsuoli) - jos infarktia edeltää kongestio - okkluusion jälkeisen infarktin pohjalta - aneeminen - solideissa elimissä, kuten sydämessä, munuaisessa, pernassa - kiinteys rajoittaa verenvuodon syntyä - edellytys, että ei ole kollateraaleja - vedenjakaja-alueen infarktit - voi olla seurausta kr. iskemiasta, esim. paksusuolen alueella Infarkti (3) Altistavia tekijöitä - anomaalinen verisuonitus - esim. circulus Willissiin ja a. vertebraliksien alueiden suonten koliiberin vaihtelu - kollateraalien puute - porttiverenkiertoalueet (esim. maksa, aivolisäkkeen etuosa, munuaisten tubulusepiteeli ja eksokriininen haima) - aerobisesta metaboliasta riippuvat elimet - aivot, verkkokalvo Kiilamainen keuhkoinfarkti Infarktoitunut ohutsuoli Infarktoitunut paksusuoli Terve ohutsuoli 6
Infarkti (4) Infarkti (5) Morfologia - yleensä alle 1 vrk:n ikäisessä ei valomikroskooppisia muutoksia - soluorganellien hajoaminen - tulehdussolukko - fagosytoiva solukko - granulosyytit - makrofaagit - nekroosi (n. 1 vrk) - fibroblastit, kapillaarit -> granulaatiokudos - organisoituminen -> arpi (n. 1-2kk) Gangreena - kokonaisen, useista eri kudoksista koostuvan elinjärjestelmän infarktoituminen - yleensä raaja tai sen osa, suoli - kuiva gangreena - kudos kuolee, demarkoituu ja muumioituu - märkä gangreena - tilaa komplisoi bakteeri-infektio 39/2007 Varfariinin yksilölliseen annostukseen liittyvien VKORC1- ja CYP2C9-geenivarianttien tutkimus TUTKIMUSTIEDOTE 2007:39 15.10.2007 PERINNÖLLISYYSLÄÄKETIETEEN VASTUUALUE Tutkimus 20496 B VarfaD Varfariinin yksilölliseen annostukseen liittyvien VKORC1- ja CYP2C9-geenivarianttien tutkimus Tiedustelut Molekyyligenetiikan laboratorio, puh (09) 471 74339 sihteeri tai (09) 471 75905 lääkäri tai sähköpostilla: molgenlab hus.fi Lähete HUSLAB Molekyyligenetiikan lähete, tai verkkolähete osoitteesta w ww.huslab.fi Indikaatiot Varfariinilääkehoidon farmakogenetiikkaan perustuvan yksilöllisen annostelun optimointi, erityisesti hoitoa aloitettaessa. CYP2C9-tutkimus voidaan tehdä erillisenä tutkimuksena eri indikaatiolla. Näyte 5ml (lapset 3ml) verta EDTA-putkeen. Näyte toimitetaan osoitteella: HUSLAB, Näytteiden vastaanotto, Meilahden sairaala, PL 340, 00029 HUS. Menetelmä Monistetun DNAn syklinen minisekvensointi. Tekotiheys Noin kerran kahdessa viikossa. Yleistä Varfariinhoitoa käytetään pääasiassa ehkäisemään tai hoitamaan veren liiallisesta hyytymisestä aiheutuvia verisuonitukoksia. Näitä ovat distaaliset (ala- ja yläraajojen) ja sentraaliset (esim. mesenteriaali-, porta- ja sinus-) laskimotromboosit tai niiden embolisaatiot (kuten keuhkoembolia, aivo-, ylä- ja alaraajavaltimoiden tukokset). Lisäksi sydämen eteisvärinään, vaikeisiin sydänsairauksiin ja tekoläppiin liittyy suurentunut paikallinen hyytymän muodostus ja embolisaatioriski, jota estetään antikoagulaatiohoidolla. Hoidossa käytettävä varfariini on kahden enantiomeerin, S- ja R-varfariinin, raseeminen seos. Antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttaa pääasiallisesti S-varfariini, jonka puhdistuma ja antikoagulaation voimakkuus riippuvat vahvasti maksan sytokromi P450 (CYP) 2C9-entsyymin aktiivisuudesta. CYP2C9:ää koodaavassa geenissä tunnetaan kaksi yleistä toiminnallisesti tärkeää varianttialleelia: CYP2C*2 (nukleotidivariaatio eksonissa 3) ja CYP2C9*3 (nukleotidivariaatio eksonissa 7). Suomalaisessa väestössä näiden alleelien esiintymisfrekvenssit ovat n. 12 % ja 7 %. K-vitamiini epoksidireduktaasin alayksikkö 1 (VKORC1) on keskeinen tekijä veren hyytymistekijöiden synteesin säätelyssä. Tätä proteiinia koodaavalla geenialueella tunnetaan mm. polymorfiset kohdat -1639G>A ja 1173C>T, jotka liittyvät varfariinin lääkkeelliseen tehoon veren hyytymisen estossa. VKORC1-1639A- ja 1173T-alleelien esiintymisfrekvenssiksi valkoihoisessa väestössä on arvioitu noin 40%. Tulkinta Tutkimus kattaa kaksi K-vitamiinin metaboliaan vaikuttavaa VKORC1-alleelia, -1639A ja 1173T, joiden on todettu liittyvän keskimääräistä pienempään varfariinin annostarpeeseen (keskimäärin 22% pienempi heterotsygooteilla ja 43 % pienempi homotsygooteilla henkilöillä), sekä CYP2C9-välitteiseen lääkeainemetaboliaan vaikuttavat yleisimmät polymorfiset alleelit: CYP2C9*1 (Arg144Ile359), CYP2C9*2 (Cys144Ile359) ja CYP2C9*3 (Arg144Leu359). Näistä alleelit CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 edustavat proteiineja, joiden entsyymiaktiivisuus on alentunut. Perinnöllisesti hidas metabolia johtaa potilailla keskimääräistä pienempään lääkeaineannostarpeeseen. On todettu, että varfariiniannostarve on n. 20 % keskimääräistä pienempi CYP2C9*2-alleelin kantajilla ja n. 30-40 % pienempi CYP2C9*3-alleelin kantajilla. CYP2C9*2- ja *3-alleelien kantajilla näyttää olevan myös lisääntynyt riski saada verenvuotoja varfariinihoidon alkuvaiheessa.on muistettava, että geneettisten tekijöiden lisäksi varfariinin annostarpeeseen ja vuotoriskiin voivat vaikuttaa huomattavasti monet muut yksilötekijät, kuten lääkeaineyhteisvaikutukset, potilaan ikä, sukupuoli, paino ja sairaudet. Edellä mainittujen VKORC1-alleelien on yhdessä varfariinimetaboliaan liittyvän CYP2C9*3-alleelin, potilaan iän ja pituuden kanssa todettu vaikuttavan potilaan päivittäisen varfariiniannoksen määräytymiseen n. 50 %:n osuudella. Varfariinin annostukseen vaikuttavista genotyyppi- ja muista tekijöistä saa lisätietoa w ebosoitteesta www.warfarindosing.org. Huomautuksia Näyte ei saa jäätyä. Tarvittaessa näytteen voi säilyttää jääkaapissa 1-3 päivää. Tutkimuksesta annetaan erillinen kirjallinen lausunto. Allekirjoitukset Juha Kolehmainen vs. erikoislääkäri HUSLAB Molekyyligenetiikan laboratorio puh. (09) 471 75905 Arto Orpana 7