Verensiirtohoito Veritautipotilaiden profylaktiset trombosyyttien siirrot Timo Siitonen ja Pirjo Koistinen Trombosyyttiensiirroilla on edelleen merkittävin asema trombosytopeniasta johtuvien verenvuotojen hoidossa ja ehkäisyssä. Trombosyyttien hyvä saatavuus on mahdollistanut pahanlaatuisten veritautien solunsalpaajahoidon tehostamisen ja sen myötä hoitotulosten parantumisen. Koska trombosyyttiensiirtoihin liittyy tiettyjä riskejä ja niiden saatavuus on rajallinen, on tärkeää, että trombosyyttien käyttö kohdennetaan oikeisiin potilasryhmiin. Luuytimen heikosta tuotannosta johtuvassa trombosytopeniassa trombosyyttien profylaktisen siirron rajaksi voidaan suositella arvoa 5 10 x10 9 /l silloin, kun muita verenvuotoa lisääviä tekijöitä ei ole vaikuttamassa. Vuodolle altistavien muiden tekijöiden yhteydessä siirtorajana voidaan pitää pitoisuutta 15 20 x10 9 /l. Toimenpiteet ja leikkaukset vaativat yleensä arvon 50x10 9 /l ylittävää trombosyyttipitoisuutta. Tilanteissa, joissa trombosytopenian korjaantuminen ei ole odotettavissa, trombosyyttejä ei tulisi siirtää muutoin kuin toimenpiteisiin valmistauduttaessa tai vakavien verenvuotojen yhteydessä. T rombosyyttivalmisteiden hyvä saatavuus on mahdollistanut pahanlaatuisten veritautien ja muiden syöpätautien tehokkaan hoidon kehittämisen. Suurin osa trombosyyttisiirroista tehdäänkin nykyään veritauteja hoitavissa yksiköissä. Sen sijaan, että trombosyyttiensiirtoja käytettäisiin verenvuotojen hoitoon, trombosyyttejä annetaan vuotojen estämiseksi potilaille, joiden trombosytopenia johtuu joko luuytimen sairaudesta tai siihen annetusta hoidosta. Suomessa trombosyyttien kokonaiskulutus on kaksinkertaistunut viimeisten kymmenen vuoden ja kolminkertaistunut viimeisten 15 vuoden aikana seuraten kansainvälistä suuntausta. Nykyään Suomessa kulutetaan vuosittain noin 140000 yksikköä trombosyyttejä, joiden arvo on noin 10,5 miljoonaa euroa. Trombosyyttiensiirrot ovat kalliita ja nykyään varsin merkittävä menoerä hematologisten yksiköiden vuosibudjeteissa. Esimerkiksi Oulun yliopistollinen sairaala käytti vuonna 2002 trombosyyttiensiirtoihin 965000 euroa, josta aikuishematologian yksikön osuus oli 42 %. Koska trombosyyttien säilyvyysaika on lyhyt, saatavuus on riippuvainen jatkuvasta tasaisesta verenluovutustoiminnasta. Trombosyyttien lisääntyvä käyttö luo siten yhä enemmän paineita kansalliselle veripalvelulle riittävän saannin turvaamiseksi. Trombosyytit on toimitettu toistuvia siirtoja saaville potilaille yleensä ABO-veriryhmäidenttisinä. Eri veriryhmien yleisyyserojen takia esimerkiksi vuonna 2002 12% kerätyistä trombosyyteistä vanheni käyttämättöminä. Trombosyyttiensiirroissa ollaankin siirtymässä ABO-ryhmäidenttisyyden sijasta ABOryhmäsopivuuteen. Tämä vähentänee vanhene- Duodecim 2004;120:877 84 877
misesta johtuvaa hävikkiä ja kustannuksia. Trombosyyttiensiirtoihin voi liittyä haittavaikutuksia, joista tavallisimpia ovat kuume, allergiset reaktiot ja alloimmunisaation kehittyminen. Tämän vuoksi trombosyyttiensiirtoja tulisi tehdä profylaktisesti vain niille potilaille, jotka selkeästi hyötyvät siirroista. Lisäksi tulisi käyttää niitä siirtorajoja, joilla on osoitettu saavutettavan riittävä hyöty verenvuotoriskin vähenemisenä potilaiden hoidon siitä kuitenkaan vaarantumatta. Viime vuosina julkaistut tutkimukset ovat selkeyttäneet näkemyksiä turvallisista profylaktisista siirtorajoista (Heckman ym. 1997, Rebulla ym. 1997, Wandt ym. 1998, Sagmeister ym. 1999), ja niiden pohjalta on laadittu ja uudistettu kansainvälisiä suosituksia (Schiffer ym. 2001, British Committee for Standards in Hematology 2003). Trombosyyttien keräys, käsittely ja varastointi Suomessa Trombosyytit kerätään luovuttajien kokoverestä ns. buffy coat (BC) menetelmällä tai keräämällä ne yksittäiseltä luovuttajalta afereesilaitteella. Jälkimmäistä tapaa käytetään Suomessa ainoastaan tilanteissa, joissa tarvitaan tietyn HLA-kudostyypin trombosyyttejä (Kekomäki 1989). Yhdessä kokoverestä erotetussa BCtrombosyyttiyksikössä on keskimäärin 70x10 9 trombosyyttiä, ja se sisältää plasmaa vain noin 13 ml. Afereesilla kerätyssä valmisteessa on hieman enemmän trombosyyttejä kuin BC-valmisteessa, mutta toisaalta se sisältää huomattavasti enemmän plasmaa. Yhteen trombosyyttivalmistepussiin pakataan neljä trombosyyttiyksikköä, ja sen kokonaistilavuus on noin 300 ml (kuva). Trombosyytit säilyvät toimivina tasoravistelijassa viisi vuorokautta, mutta hoitopaikkaan toimittamisen jälkeen huoneenlämmössä säilytettävät trombosyytit suositellaan käytettäväksi 24 tunnin aikana. ABO-Rh-sopivuuden merkitys Suomessa trombosyyttiensiirroissa on pyritty saajan ja luovuttajan veriryhmien ABO-identtisyyteen, mutta siitä on jouduttu tinkimään Kuva. Neljä trombosyyttiyksikköä sisältävä trombosyyttivalmistepussi. trombosyyttien saatavuuden varmistamiseksi. Toisaalta tiukka vaatimus ryhmäidenttisyydessä on johtanut trombosyyttivalmisteiden huomattavaan vanhenemiseen, mikä ei ole taloudellisesti järkevää. Trombosyyttien paremman saatavuuden turvaamiseksi ja vanhenemisen estämiseksi trombosyytteihin voidaan soveltaa turvallisesti samaa ABO-sopivuusperiaatetta kuin punasoluihin. Kun ABO-sopiviakaan trombosyytteja ei ole akuuttiin tarpeeseen saatavilla, myös ABO-epäsopivien käyttö on sallittu (taulukko 1). Trombosyyttivalmisteen punasolumäärä on niin vähäinen, ettei hemolysoitumisella ole käytännön merkitystä saajalle. Myöskään trombosyyttivalmisteen plasman isoagglutiniinit eivät aiheuta merkittäviä ongelmia saajalle. Suu- 878 T. Siitonen ja P. Koistinen
Taulukko 1. Trombosyyttiensiirtojen ensisijaisuusjärjestys luovuttajan veriryhmän mukaisesti. Potilaan Luovuttajan veriryhmä: Identtisyys/Sopivuus veriryhmä vaihtoehtojen järjestys A A Identtinen O AB B B B Identtinen O AB A O O Identtinen B A AB AB AB Identtinen A B O Vuodesta 2000 lähtien kaikki Suomen Punaisen Ristin Veripalvelun tuottamat trombosyyttivalmisteet ovat olleet suodatettuja eli valkosoluttomia. Valkosolujen poistamisella vähennetään HLA-immunisaation riskiä, estetään sytomegalovirustartunnat verenluovuttajista potilaisiin ja vähennetään kuumereaktioiden määrää. Vaikeasti immuunipuutteiselle henkilölle trombosyyttivalmisteeseen jäävä pieni lymfosyyttimäärä voi joskus harvoin aiheuttaa vaarallisen käänteishyljintätaudin. Tämä estyy, kun verivalmisteet sädetetään. Sädetys tehdään automaattisesti HLA-tyypitetyille valmisteille, muille tilaajan pyynnöstä. Sädetettyjä valmisteita annetaan allogeenisen kantasolusiirteen saaneilla potilailla kahden vuoden ajan siirrosta. Autologisten siirtojen yhteydessä sädetyksen käyttö vaihtelee keskuksittain. Yleisesti on suositeltu sädetettyjen trombosyyttien käyttöä noin vuoden ajan siirron jälkeen. Trombosyyttivalmisteen sädetystä suositellaan myös silloin, kun potilas on vahvasti immuunipuutteinen. Tällaisia ovat mm. antilymfosyyttiglobuliinihoidon saaneet sekä puriinianalogeja ja alemtutsumabivasta-ainehoitoa saavat potilaat. Sädetettyjä trombosyyttejä tulisi antaa näille potilaille edellä mainittujen hoitojen aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan hoitojen loppumisen jälkeen. rina pitoisuuksina niiden tiedetään voivan heikentää siirtovastetta, mutta Suomesssa toimitetuissa BC-valmisteissa niitä esiintyy hyvin vähän. Allogeenisen kantasolusiirron saaneilla potilailla on kuitenkin syytä pyrkiä ABO-veriryhmäidenttisyyteen haitallisten immunologisten reaktioiden minimoimiseksi. Sen sijaan Rh-sopivuudesta pyritään pitämään kiinni kaikkien potilaiden hoidossa niin, että Rh-negatiiviselle saajalle annetaan ainoastaan Rh-negatiivisia trombosyyttejä. Jos tästä säännöstä joudutaan poikkeamaan hätätilanteissa, potilaan tulee saada profylaksina anti-d-vasta-ainetta. Trombosyyttivalmisteen suodatus ja sädetys Profylaktisten trombosyyttiensiirtojen aiheet eri tautiryhmissä Trombosyyttivalmisteiden laaja käyttö viimeisten 30 40 vuoden aikana on johtanut veritauteihin liittyvien verenvuotokuolemien vähenemiseen niin, että aiemmasta tärkeimmästä kuolinsyystä on tullut erittäin harvinainen komplikaatio (Benjamin ja Anderson 2002). Luuytimen vajaatoiminnasta johtuvan, periaatteessa hoidon myötä korjautuvan trombosytopenian hoidoksi ovat muotoutuneet profylaktiset trombosyyttisiirrot, vaikka vertailu profylaktisten ja vain verenvuodon vuoksi tehtävien trombosyyttiensiirtojen vaikutuksesta elinaikaennusteeseen puuttuu (Schiffer ym. 2001). Viime vuosien tutkimuksissa on keskitytty etsimään mahdollisimman pientä mutta turvallista trombosyyttiarvoa, jonka yläpuolella pysyminen estäisi verenvuotoongelmat. On hyvä muistaa, että pelkkä trombosyyttien kokonaismäärän mittaaminen ei anna kokonaiskuvaa potilaan vuotoriskistä, vaan siihen vaikuttavat myös muut tekijät, jotka voivat huonontaa trombosyyttien toimintaa tai paikallista hyytymän muodostumista (Oksanen 1998). Tämän vuoksi veritautipotilaan profylaktisten trombosyyttiensiirtojen raja tuleekin Veritautipotilaiden profylaktiset trombosyyttien siirrot 879
arvioida yksilöllisesti huomioiden potilaan diagnoosi, taudin vaihe ja vuotovaaraa lisäävät muut tekijät, joita on lueteltu taulukossa 2. Suositeltavat profylaktisten trombosyyttien rajat keskeisissä veritaudeissa on koottu taulukkoon 3. Luuytimen vajaatoiminta Taulukko 2. Verenvuotovaaraa lisääviä tekijöitä trombosytopeniassa. Kuume yli 38 C Merkittävä infektio Trombosyyttipitoisuuden nopea pieneneminen Merkittävä anemia Veren blastipitoisuus yli 50 x 10 9 /l Vaikea limakalvovaurio Yskä tai oksentelu Invasiiviset toimenpiteet Äskettäinen leikkaus Uremia Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia (DIC) Maksan veno-okklusiivinen tauti Maksan vajaatoiminta Verenvuototaudit Veren hyytymistä estävät lääkkeet Akuutti leukemia ja siihen rinnastettavat verisairaudet. Eniten tietoa trombosytopeenisille potilaille tehtävistä profylaktisista trombosyyttiensiirroista on kertynyt akuutin leukemian hoidossa. Varhaisimmat tutkimukset osoittivat, että vakavien verenvuotojen riski on pieni, jos trombosyyttiensiirron rajana pidetään pitoisuutta 20 x10 9 /l (Gaydos ym. 1962). Tämä raja vakiintuikin pitkäksi aikaa kliiniseen käyttöön. Viimeisten kymmenen vuoden aikana useat tutkimukset ovat osoittaneet, että trombosyyttien rajaa voidaan turvallisesti laskea pitoisuuteen 10 x10 9 /l tai jopa pienemmäksi potilasturvallisuuden siitä vaarantumatta (Gmür ym. 1991, Heckman ym. 1997, Rebulla ym. 1997, Wandt ym. 1998, Callow ym. 2002). Valtaosassa julkaistuista tutkimuksista on verrattu rajoja 10x10 9 /l ja 20x10 9 /l leukemiapotilailla, joilla ei ole muita verenvuotoriskiä lisääviä tekijöitä. Potilailla, joilla on kuumetta yli 38 C tai pienenevä trombosyyttipitoisuus tai muu hyytymishäiriö, siirtoraja on alun perin asetettu korkeammalle eli yleensä pitoisuuteen 15 20 x10 9 l. Vuonna 1997 julkistetuissa kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa todettiin, että siirtorajan lasku pitoisuudesta 20x10 9 /l pitoisuuteen 10 x 10 9 /l ei aiheuttanut ryhmien välille merkitsevää eroa verenvuotojen määrässä, punasolujensiirtojen tarpeessa, sairaalassaolopäivissä, trombosytopeenisissa päivissä tai kuolemissa (Heckman ym. 1997, Rebulla ym. 1997). Laskemalla trombosyyttiraja arvosta 20 x10 9 /l arvoon 10x10 9 /l kustannuksia voitiin pienentää merkittävästi, koska trombosyyttiensiirtoja tarvittiin 21 36 % vähemmän (Wandt ym. 1998, Callow ym. 2002). Eräissä tutkimuksissa on ehdotettu siirtorajan laskemista arvoon 5 x 10 9 /l, ellei muita verenvuotovuotovaaraa suurentavia tekijöitä esiinny samanaikaisesti (Gmür ym. 1991). Hyvin pienilläkin trombosyyttipitoisuuksilla suurimman osan vuodoista tiedetään kohdistuvan limakalvoihin. Sen sijaan vakavien keskushermostoon kohdistuvien vuotojen riski on melko vähäinen (Gmür ym. 1991, Rebulla ym. 1997). On kuitenkin hyvä muistaa, että veren trombosyyttien mittaus on epäluotettava pienillä pitoisuuksilla (Norris ym. 2003). Esimerkiksi Suomessa on käytössä useita erilaisia trombosyyttejä laskevia laitteita ja niiden toimintaperiaatteet poikkeavat toisistaan. Luotettavimmin pitoisuuden 10 x 10 9 /l alittavat trombosyyttimäärät voidaan mitata immunoanalysaattoreilla, jotka tunnistavat trombosyytit niihin sitoutuvan vastaaineen avulla, mutta tämä menetelmä on toistaiseksi liian kallis rutiinikäyttöön. Luotettava mittaus voisi mahdollistaa trombosyyttiensiirron rajan laskemisen pitoisuuteen 5 x 10 9 /l tilanteissa, joissa muita verenvuotoa lisääviä tekijöitä ei esiinny. Akuuttiin promyelosyyttileukemiaan (APL) liittyy diagnoosivaiheessa disseminoituneen intravaskulaarisen koagulopatian (DIC) kaltainen hyytymishäiriö. Erityisen merkittävä verenvuotohäiriö on taudin mikrogranulaarisessa muodossa, johon tyypillisesti liittyy hyperleukosytoosi. Retinoiinihappo korjaa hyytymishäiriön 1 2 viikossa, mutta siitä huolimatta verenvuotokuoleman riski on 2,4 6,5%. APL onkin yleensä suljettu pois profylaktisten trombosyyt- 880 T. Siitonen ja P. Koistinen
Taulukko 3. Veritautipotilaan profylaktisten trombosyyttiensiirtojen aiheet. Diagnoosi/ Kliininen tila Profylaktisen trombohoitovaihe/ syyttiensiirron toimenpiteet raja-arvo (x 10 9 /l) Akuutti leukemia ja Ei vuotovaaraa lisääviä riskitekijöitä 10 vastaavat tilat Ei vuotovaaraa lisääviä riskitekijöitä ja trombosyyttimäärän 5 luotettava mittaus pienillä pitoisuuksilla Vuotovaaraa lisääviä keskeisiä riskitekijöitä, kuten kuume yli 38 C tai vaikea infektio vaikea limakalvovaurio trombosyyttipitoisuuden nopea pieneneminen veren blastien pitoisuus yli 50 x 10 9 /l 15 Lievä vuototaipumus tai antikoagulanttihoito 20 Akuutti disseminoitunut intravaskulaarinen koagulopatia (DIC) 50 Promyelosyyttileukemia induktiohoidon alussa 20 Promyelosyyttileukemia vuoto-oireisilla 50 Kantasolujensiirtohoidot Antilymfosyyttiglobuliinihoito 20 kuten yllä, paitsi Akuutti käänteishyljintä tai maksan veno-okklusiivinen tauti 15 Toimenpiteet Luuydinaspiraatio ja -biopsia Ei profylaksiaa Keskushermostoon ja silmään kohdistuvat 100 Muut toimenpiteet 50 Krooninen trombosytopenia Ei vuotoja Ei profylaksiaa (aplastinen anemia ja myelo- Vastikään merkittävä vuoto tai kuume yli 38 C 10 dysplastinen syndrooma) tiensiirtojen rajoja käsittelevistä tutkimuksista. APL:n hoidon alkuvaiheessa ja vuototaipumuksen ollessa muuten ilmeinen on suositeltu trombosyyttitason suurentamista vähintään yli pitoisuuden 20 x 10 9 /l (British Committee for Standards in Hematology 2003). Jos leukemian hoidot eivät johda hyvään vasteeseen, siirrytään jossain vaiheessa kuratiivisesta hoidosta palliatiiviseen. Tuolloin profylaktisista trombosyyttiensiirroista tulisi yleensä luopua ja antaa trombosyytteja vain vakaviin verenvuotoihin. Kantasolujensiirrot. Trombosyyttiensiirron rajoista kantasolusiirtoja saaneilla potilailla on tehty melko vähän tutkimuksia (Benjamin ja Anderson 2002). Leukemiassa käytettäviin solunsalpaajahoitoihin verrattuna allogeenisiin kantasolujensiirtoihin liittyy enemmän limakalvovaurioita, jotka voivat altistaa verenvuodoille. Verenvuodot ovat peräisin tavallisimmin suolikanavasta tai virtsarakosta; aivoverenvuodot ovat harvinaisia. Kantasolujensiirtoja saaviin potilaisiin voidaankin soveltaa tietyin poikkeuksin samoja trombosyyttiensiirron rajoja kuin akuutin leukemian solunsalpaajahoidoissa. Antilymfosyyttiglobuliinihoidon yhteydessä trombosyyttipitoisuus pienenee, minkä vuoksi trombosyyttiensiirrolle suositellaan tavanomaista korkeampaa rajaa eli pitoisuutta 20x10 9 /l. Akuutissa käänteishyljinnässä limakalvovaurioiden riski suurenee, ja veno-okklusiivisessa taudissa maksan verisuoniin kehittyy mikrotrombeja ja vuotoa, minkä vuoksi suosituksena on trombosyyttipitoisuuden pitäminen näissä tilanteissa yli 15 x 10 9 /l (Wandt ym. 2001). Pitkäaikainen trombosytopenia. Osaa veritaudeista ei pystytä parantamaan (kuten osaa myelodysplastisista syndroomista) ja osassa vaste hoitoon on hidas (kuten aplastisessa anemiassa), jolloin potilaalle jää pysyvä tai pitkäaikainen trombosytopenia. Tämän potilasryhmän hoidosta ei ole tehty satunnaistettuja tutkimuksia, mutta varsin yksimielisiä ollaan siitä, että näille potilaille ei yleensä tehdä profylakti- Veritautipotilaiden profylaktiset trombosyyttien siirrot 881
sia trombosyyttiensiirtoja eli trombosyyttejä annetaan vain verenvuotoihin. Tutkimuksissa on todettu, että vakavien vuotojen riski ilman vuotovaaraa suurentavia lisätekijöitä on näillä potilailla pieni, vaikka trombosyyttipitoisuus on alle 5 x 10 9 /l (Sagmeister ym. 1999). Minimoimalla trombosyyttiensiirrot voidaan mahdollisesti välttää alloimmunisaatio ja siten estää siirtovasteen menetys. Jos kroonisesti trombosytopeenisella potilaalla on kuumetta yli 38 C, siirtorajana voidaan käyttää pitoisuutta 5 10x10 9 /l. Merkittävimmissä verenvuodoissa pitoisuutta suurennetaan yli arvon 10 x 10 9 /l (Wandt ym. 2001). Trombosytopenian korjaus ennen kirurgisia toimenpiteitä. Pienen trombosyyttitason korjaaminen ennen luuydinaspiraatiota ja -biopsiaa ei ole tarpeellista, vaan mahdollinen toimenpiteen jälkeinen lisääntynyt verenvuoto tyrehdytetään painamalla. Tutkimusnäyttöä turvallisesta trombosyyttipitoisuudesta ennen erilaisia kirurgisia toimenpiteitä on kertynyt varsin vähän (Rebulla 2001). Ennen keskushermostoon ja silmiin kohdistuvia leikkauksia trombosyyttimäärää pitäisi lisätä yli pitoisuuden 100 x 10 9 /l. Muissa leikkauksissa ja toimenpiteissä, kuten selkäydinpunktiossa, epiduraalianestesiassa, kudosnäytteiden ottoon liittyvissä tähystyksissä, keskuslaskimokatetrin asennuksessa, poskiontelopunktiossa, maksabiopsiassa ja laparotomiassa arvon 50 x 10 9 /l ylittävä trombosyyttipitoisuus on katsottu turvalliseksi. Toisaalta keuhkoputkien huuhtelu sekä mahalaukun tähystys ja muut tähystykset ilman kudosnäytteen ottoa on tehty ongelmitta myös trombosyyttipitoisuuksilla 20 40 x10 9 /l. Eräissä tutkimuksissa trombosyyttipitoisuutta yli 20 x 10 9 /l on pidetty riittävänä selkäydinpunktioon ryhdyttäessä (Howard ym. 2000, Vavricka ym. 2003). Ennen kirurgista toimenpidettä suositellaan varmistettavaksi uudella mittauksella, että trombosyyttipitoisuus on saatu siirrolla tavoiterajan yläpuolelle. YDINASIAT Kulutustrombosytopenia Immunologisessa trombosytopeniassa (ITP) ei tulisi käyttää profylaktisia trombosyyttiensiirtoja, koska siirtovaste on huono. Autovasta-aineet tarttuvat myös siirrettyihin trombosyytteihin, mikä johtaa niiden tuhoutumiseen verenkierrossa ja retikuloendoteliaalijärjestelmässä. ITP:ssä trombosyyttejä tulisi antaa vain vaikeisiin verenvuotoihin, kuten suolistoverenvuotoon, verioksenteluun, verivirtsaisuuteen, veriyskään, gynekologiseen verenvuotoon, yli tunnin kestävään nenäverenvuotoon, näköä häiritsevään silmänpohjan verenvuotoon tai punasolusiirtoja vaativaan pehmytkudosvuotoon. Petekiat eivät edellytä trombosyyttiensiirtoja. Jos trombosyyttiensiirto tehdään, potilaalle tulisi samanaikaisesti aina antaa kortisonia tai gammaglobuliinia. Siirrettävän trombosyyttimäärän tulisi olla tavallista suurempi (esimerkiksi 12 16 yksikköä), koska trombosyyttien elinikä on lyhentynyt. Koska omien vähienkin trombosyyttien hemostaattinen kyky on hyvä, kirurgisia toimenpiteitä voidaan hoitoresistenteissä tapauksissa tehdä varsin pienillä trombosyyttipitoisuuksilla. ITP-potilaan pernanpoisto ei myöskään edellytä profylaktisia trombosyyttiensiirtoja. Posttransfuusiopurppuraksi kutsutaan tilannetta, jossa potilaalle kehittyy noin viikon kuluttua trombosyyttien, punasolujen tai plasman Veritautipotilaan profylaktisten trombosyyttisiirtojen käyttö arvioidaan yksilöllisesti huomioiden potilaan diagnoosi, taudin vaihe, ennuste ja vuotovaaraa lisäävät tekijät. Trombosyyttisiirtoraja 5 10 x10 9 /l on luuytimen vajaatoiminnasta johtuvassa trombosytopeniassa turvallinen potilailla, joilla ei ole vuodolle altistavia riskitekijöitä. Trombosyyttien riittävyys voidaan turvata käyttämällä siirroissa ABO-ryhmäidenttisten trombosyyttien sijasta ABO-ryhmäsopivia trombosyyttejä. 882 T. Siitonen ja P. Koistinen
siirrosta trombosytopenia ja verenvuototaipumus. Tila johtuu verivalmisteen siirron käynnistämästä trombosyyttispesifisten vasta-aineiden tuotannosta, joka aiheuttaa myös potilaan omien trombosyyttien tuhoutumisen. Hoitona käytetään gammaglobuliinia. Trombosyyttien profylaktisesta annosta ei ole hyötyä huonon siirtovasteen takia. DIC aiheuttaa trombosyyttien kulutusta lisääntyneen verenvuodon ja tukostaipumuksen johdosta. Yksimielisyyttä profylaktisten trombosyyttiensiirtojen rajasta ei ole, mutta trombosyyttipitoisuuden pitäminen arvoa 50 x10 9 /l suurempana vähentää verenvuotoja. DIC:n kroonistuessa trombosyyttejä annetaan ainoastaan verenvuotojen tyrehdyttämiseen (British Committee for Standards in Hematology 2003). Trombosyyttien toimintahäiriöt Perinnöllisissä trombosyyttien vajaatoimintatiloissa, kuten Glanzmannin trombasteniassa ja Bernard Soulierin syndroomassa, verenvuotoongelmia todetaan verrattain harvoin. Tärkeintä on muistaa välttää trombosyyttien toimintaa huonontavia tulehduskipulääkkeitä. Ennen kirurgisia toimenpiteitä potilaat hyötynevät profylaktisesta trombosyyttiensiirrosta. Trombosyyttiensiirron vasta-aiheet Trombosytopenian syy tulisi yleensä selvittää ennen päätöstä trombosyyttien siirtämisestä. Tämä on oleellista, koska joskus siirto voi huonontaa potilaan tilaa. Tromboottisessa trombosytopeenisessa purppurassa profylaktiset trombosyyttisiirrot ilman verenvuotoa ovat vasta-aiheisia, koska eräissä tutkimuksissa niiden on todettu pahentavat mikrotromboosien muodostumista ja lisäävän keskushermosto- ja munuaiskomplikaatioiden riskiä. Hepariinin indusoimassa trombosytopeniassa profylaktisia trombosyyttiensiirtoja ei myöskään tulisi käyttää, koska ne voivat provosoida valtimotukoksen. On kuitenkin muistettava, että merkittävästä trombosytopeniasta johtuvissa verenvuodoissa trombosyyttiensiirto on aina tarpeen etiologiasta riippumatta. Annettavien trombosyyttien määrä ja siirtovasteen arvioiminen Yleensä profylaktisissa siirroissa suositellaan annettavaksi 4 8 yksikköä trombosyyttejä kerrallaan. Siirtonopeus on noin kymmenen minuuttia yhtä yksikköä kohti. Parhaiten siirtovastetta kuvaa heti siirron jälkeen mitattava trombosyyttipitoisuus. Tämä voidaan tehdä luotettavasti jo kymmenen minuutin kuluttua siirrosta aiemman tunnin mittauksen sijaan (O Connell 1988). Yhden trombosyyttiyksikön tulisi normaalisti suurentaa aikuispotilaan trombosyyttipitoisuutta arvolla 5 x 10 9 /l. Jos trombosyyttitason kasvu yksikköä kohti jää alle määrän 2 x 10 9 /l, siirtovastetta sanotaan huonoksi. Trombosyyttiensiirtojen ongelmat Huono siirtovaste voi johtua suurentuneesta pernasta, infektiosta tai DIC:stä. Kuumeisilla potilailla trombosyyttien kulutus saattaa lisääntyä jopa 50 %, jolloin siirtovastekin jää lyhyeksi. Myös eräät lääkkeet, kuten amfoterisiini B ja muut antibiootit, voivat huonontaa vastetta. Jos huono vaste todetaan kahdessa peräkkäisessä trombosyyttiensiirrossa, joissa on käytetty ABOsopivia alle kolme vuorokautta varastoituja trombosyyttivalmisteita, selvitetään alloimmunisaation mahdollisuus (Sacher ym. 2003). Tavallisin syy on HLA-immuunisaatio. Immunisoituminen tapahtuu toistuvissa trombosyyttiensiirroissa yleensä 2 6 ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja sitä todetaan etenkin aiemmin raskaana olleilla naisilla. HLA-immunisaatiota epäiltäessä hoitavan lääkärin on syytä olla puhelinyhteydessä Veripalvelun lääkäriin. Keskustelun jälkeen päädytään usein tilaamaan HLA-tyypitettyjä trombosyyttejä. Potilaan HLA-kudostyyppi tulee tuolloin olla tiedossa. Immunisoitumista epäiltäessä potilaalta määritetään HLAvasta-aineet, vaikka tutkimusten tulokset eivät aina ehdikään vaikuttaa päätöksentekoon. Siirtyminen valkosoluttomien trombosyyttien käyttöön on vähentänyt huomattavasti HLA-immunisaatiota. Joskus siirtovaste saattaa jäädä huonoksi myös HLA-sopivia trombosyyttejä saavil- Veritautipotilaiden profylaktiset trombosyyttien siirrot 883
la. Näiltä potilailta tutkitaan myös harvinaiset HPA-vasta-aineet (human platelet antigen) HPAimmunisaatiota ajatellen. Siirtoreaktiot ovat trombosyyttiensiirroissa yleisempiä kuin punasolusiirroissa. Kuume-, horkka- ja allergiset reaktiot ovat tavallisia. Näiden reaktioiden aiheuttajiksi ajatellaan suurelta osin verivalmisteen valkosoluista ja trombosyyteistä peräisin olevia sytokiineja, kuten tuumorinekroositekijää ja interleukiini 1:tä ja 6:ta. Reaktion ilmetessä siirto keskeytetään. Tarvittaessa annetaan parasetamolia tai hydrokortisonia tai molempia. Ne lievittävät kuume- ja ihoreaktioita. Oirekuvan korjautuessa siirtoa jatketaan hitaammalla nopeudella, koska siirtonopeudella on vaikutusta haitallisten reaktioiden syntymiseen ja vaikeuteen. Jos trombosyyttien siirrossa ilmenee kuumetta yhdistyneenä heikkoon siirtovasteeseen, reaktio voi johtua myös HLA-immunisaatiosta. Hengenahdistuksena tai muina keuhko-oireina ilmenevät vaikeat reaktiot, kuten anafylaksia tai TRALI (transfusion related lung injury), ovat harvinaisia samoin kuin septiset infektiot. Jos merkittäviä siirtoreaktioita esiintyy esilääkityksestä huolimatta, trombosyytit annetaan pestyinä. Pesuissa menetetään 15 20 % trombosyyteistä. Pestyt trombosyytit tulee tiputtaa 24 tunnin kuluessa pesusta. IgA-puutteiselle potilaalle verivalmisteet annetaan myös pestyinä. Kirjallisuutta Benjamin RJ, Anderson KC. What is the proper threshold for platelet transfusion in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia? Crit Rev Oncol Hematol 2002;42:163 71. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003;122:10 23. Callow CR, Swindell R, Randall W, Chopra R. The frequency of bleeding complications in patients with haematological malignancy following the introduction of a stringent prophylactic platelet transfusion policy. Br J Haematol 2002;118:677 82 Gaydos LA, Freireich EJ, Mantel N. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med 1962;266:905 9. Gmür J, Burger J, Schanz U, Fehr J, Schaffner A. Safety of stringent prophylactic transfusion policy for patients with acute leukemia. Lancet 1991;338:1223 6. Heckman KD, Weiner GJ, Davis CS, Strauss RG, Jones MP, Burns CP. Randomized study of prophylactic platelet transfusion threshold during induction therapy for adult acute leukemia: 10,000/microL versus 20,000/microL. J Clin Oncol 1997;15:1143 9. Howard SC, Gajjar A, Ribeiro RC, ym. Safety of lumbar puncture for children with acute lymphoblastic leukemia and thrombocytopenia. JAMA 2000;284:2222 4. Kekomäki R. Verisoluvalmisteet pahanlaatuisten veritautien hoidon tukena. Duodecim 1989;105:1138 47. Norris S, Pantelidou D, Smith D, Murphy MF. Immunoplatelet counting: potential for reducing the use of platelet transfusions through more accurate platelet counting. Br J Haematol 2003;121:605 13. O Connell BA, Lee EJ, Schiffer CA. The value of 10-minute post-transfusion platelet counts. Transfusion 1988;26:66 7. Oksanen K. Hematologisten potilaiden verensiirron erityispiirteet. Duodecim 1998;114:1233 9. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, ym. The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1997;337:1870 5. Rebulla P. Platelet transfusion trigger in difficult patients. Transfus Clin Biol 2001;8:249 54. Sagmeister M, Oec L, Gmur J. A restrictive platelet transfusion policy allowing long-term support of outpatients with severe aplastic anemia. Blood 1999;93:3124 6. Sacher RA, Kickler TS, Schiffer CA, Sherman LA, Bracey AW, Shulman IA. Management of patients refractory to platelet transfusion. Arch Pathol Lab Med 2003;127:409 14. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, ym. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19:1519 38. Vavricka SR, Walter RB, Irani S, Halter J, Schanz U. Safety of lumbar puncture for adults with acute leukemia and restrictive prophylactic platelet transfusion. Ann Hematol 2003;82:570 3. Wandt H, Frank M, Ehninger G, ym. Safety and cost effectiveness of a 10 x 10(9)/L trigger for prophylactic platelet transfusions compared with the traditional 20 x 10(9)/L trigger: a prospective comparative trial in 105 patients with acute myeloid leukemia. Blood 1998;91:3601 6. Wandt H, Ehninger G, Gallmeier WM. New strategies for prophylactic platelet transfusion in patients with hematologic diseases. Oncologist 2001;6:446 50. TIMO SIITONEN, LT, erikoislääkäri PIRJO KOISTINEN, dosentti, osastonylilääkäri OYS:n sisätautien klinikka PL 20, 90029 OYS 884