Onko ovarioperäistä karsinoomaa olemassakaan? - Ralf Bützow - HUSLAB ja Naistensairaala/HYKS

Serous, low grade Serous, high grade

Endometrioid

Clear cell

Mucinous

Transitiocellular/ Malignant Brenner

OVARIOKARSINOOMAN ETIOLOGIA 1) Fathallan hypoteesi 2) Gonadotropiini hypoteesi 3) Ulkoinen/kemiallinen tekijä 2

OVARIOKARSINOOMAN PATOGENEESI - Eri histologiset alatyypit edustavat yhden ja saman taudin variantteja, joilla ei ole sen suurempaa merkitystä ajatellen ovariokarsinooman tutkimusta, profylaksiaa, diagnostiikkaa tai hoitoa - Cystadenoma Borderline tumor G1 G 2 G3; Paikallinen levinnyt - Alkuperä on ovarion pintaepiteelissä/ ovariossa olevissa inkluusiokystissä

Summary of the Major Ovarian Cancer Studies New Insights Into the Pathogenesis of Ovarian Carcinoma: Time to Rethink Ovarian Cancer Screening. Chan, Angela; Gilks, Blake; Kwon, Janice; Tinker, Anna Obstetrics & Gynecology. 120(4):935-940, October 2012. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318269b8b1 2012 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by The American College of Obstetricians and Gynecologists. 2

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Serous Endometrioid Clear cell Mucinous Transitiocellular

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma p53- Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ p16 + p53+ WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ KRAS BRAF ERBB2 PIK3CA (MAPK) P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability) ARID1A PIK3CA PPP2R1A CTNNB1 PTEN MSI ARID1A PIK3CA PPP2R1A ZNF217 ARID1A KRAS P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability)

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ KRAS BRAF ERBB2 PIK3CA (MAPK) P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability)

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability) WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability)

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ ARID1A PIK3CA PPP2R1A CTNNB1 PTEN MSI ARID1A PIK3CA PPP2R1A ZNF217 ARID1A ENDOMETRIOSIS RELATED NEOPLASIAS (ERON)

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ KRAS

MOLECULAR PATHOLOGY OF OVARIAN CARCINOMA - few if any changes are typical to ovarian carcinoma but each histology appear to have distinct pattern - shared genetic alterations in some histological types suggest common precursor Both clinical and molecular evidence suggest that the different histotypes should be considered as distinct disease entities and should thus be studied separately in translational and clinical trials 2

Low-grade Serous > StIII G2-3 MOLECULAR CLASSIFICATION RTK Class I Randomization RTK Class III RTK Class IV RTK Class V Randomization Randomization Randomization Co DrugA Co DrugB Co DrugC Co DrugD

HISTOLOGIA ESIASTE LEVINNEISYYS ENNUSTE Tyyppi I Seroosi, low-grade Kystadenoma--> Useimmiten Hyvä rajalaatuinen paikallinen (St I) (5-vuotiselossaololuku >70-80 %) kasvain Endometrioidi, Atyyppinen Useimmiten Hyvä low-grade endometrioosi/ paikallinen (St I) (5-vuotiselossaololuku >70-80 %) rajalaatuinen kasvain Kirkassoluinen Atyyppinen Useimmiten Hyvä endometrioosi/ paikallinen (St I) (5-vuotiselossaololuku >70-80 %) rajalaatuinen Levinneessä taudissa kasvain erittäin huono Musinoosi Kystadenoma--> Useimmiten Hyvä rajalaatuinen paikallinen (St I) (5-vuotiselossaololuku >70-80 %) kasvain Levinneessä taudissa erittäin huono Tyyppi II Seroosi, high-grade STIC Useimmiten Huono (+transitiosellulaarinen) levinnyt (5-vuotiselossaololuku < 20 %) Endometrioidi Atyyppinen Useimmiten Huono high-grade endometrioosi levinnyt Erilaistumaton? Useimmiten Huono ja karsinosarkooma levinnyt

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ KRAS BRAF ERBB2 PIK3CA (MAPK) P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability) ARID1A PIK3CA PPP2R1A CTNNB1 PTEN MSI ARID1A PIK3CA PPP2R1A ZNF217 ARID1A KRAS P53 Inactivation of BRCA ½ (Genomic instability) I II I I II

ORIGIN AND PATHOGENESIS OF SEROUS OVARIAN CARCINOMA OSE INCLUSION CYST TUBE HE CK7 CK14

ORIGIN AND PATHOGENESIS OF SEROUS OVARIAN CARCINOMA

Are All Pelvic (Nonuterine) Serous Carcinomas of Tubal Origin? Przybycin, Christopher; Kurman, Robert; Ronnett, Brigitte; Shih, Ie-Ming; MD, PhD; Vang, Russell American Journal of Surgical Pathology. 34(10):1407-1416, October 2010. DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181ef7b16

SEROUS TUBAL INTRAEPITHELIAL CARCINOMA L. STIC

- STIC can be exophytic or flat, can be multi-layered or single-layered - Cytologically, they usually demonstrate the following features including nuclear enlargement, prominent nucleoli, mitosis (sometimes abnormal ones) and apoptotic bodies (not to be confused with intraepithelial lymphocytes). - Stratification, nuclear molding/tufting and loss of polarity in multi-layered lesions are common but are not as important as mitosis and apoptotic bodies (vanishingly rare in non-stic tubal epithelium) - Immunohistochemically, STICs are positive for p53 and Ki-67 labeling index is > 10%.

Click on image to zoom

SEROUS INTRAEPITHELIAL LESION

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ KRAS BRAF ERBB2 PIK3CA (MAPK)

PAPILLARY TUBAL HYPERPLASIA Kurman et al. Am J Surg Pathol 2011;35:1605 1614

PAPILLARY TUBAL HYPERPLASIA SBOT NONINVASIVE IMPLANT SEROUS BORDERLINE TUMOR

HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN CARCINOMA Ovarian carcinoma Low-grade Serous Endometrioid Clear cell Mucinous WT1+ VIM p16 + WT1- VIM+ Mixed-type WT1- HNF-1b endocervical intestinal - CK 7 + CK20+ Transitiocell. Brenner ma. WT1- VIM+ ARID1A PIK3CA PPP2R1A CTNNB1 PTEN MSI ARID1A PIK3CA PPP2R1A ZNF217 ARID1A ENDOMETRIOSIS RELATED NEOPLASIAS (ERON)

Endometrioosi EndomCa Chr 1&7 Chr 9 &17 - PTEN - ARID1A - PIK3CA - PTEN - ARID1A - PIK3CA

ENDOMETRIOOSI ATYYPPINEN ENDOMETRIOOSI

ENDOMETRIOOSI AKTIVOITUNUT ENDOMETRIOOSI ATYYPPINEN ENDOMETRIOOSI ENDOMETRIOID BORDERLINE TUMOR

ORIGIN AND PATHOGENESIS OF MUCINOUS OVARIAN CARCINOMA AND MALIGNANT BRENNER TUMOR

The Fallopian Tube-Peritoneal Junction: A Potential Site of Carcinogenesis. Seidman, Jeffrey; Yemelyanova, Anna; Zaino, Richard; Kurman, Robert International Journal of Gynecological Pathology. 30(1):4-11, January 2011. DOI: 10.1097/PGP.0b013e3181f29d2a

KUINKA MUNASARJASYÖVÄN ONGELMA SITTEN RATKAISTAAN?

- 25-30 %:lla ovariokarsinoomista on ovariossa esiaste, jonka toteaminen voisi olla mahdollista - Näiden syöpätyyppien ennuste nykyiselläänkin on hyvä (10 % tautikuolemista)

Sci Transl Med. 2013 Jan 9;5(167):167ra4. doi: 10.1126/scitranslmed.3004952. Evaluation of DNA from the Papanicolaou test to detect ovarian and endometrial cancers. Kinde I, Bettegowda C, Wang Y, Wu J, Agrawal N, Shih IeM, Kurman R, Dao F, Levine DA, Giuntoli R, Roden R, Eshleman JR, Carvalho JP, Marie SK, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Diaz LA Jr. The Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics, The Swim Across America Laboratory at Johns Hopkins, Baltimore, MD 21287, USA

Low-grade Serous > StIII G2-3 MOLECULAR CLASSIFICATION RTK Class I Randomization RTK Class III RTK Class IV RTK Class V Randomization Randomization Randomization Co DrugA Co DrugB Co DrugC Co DrugD

1) Meillä on jo nyt erittäin tehokkaat keinot ehkäistä munasarjasyövän syntyä ( yhdistelmäpillerit) 2) Käypä Hoito: munajohtimien ei munasarjojen poisto profylaktisesti 3) Sterilisaatio: Tuuban fimbriapään poisto vs. munajohtimien katkaisu vs. Essure 4) Organisoitu seulontaohjelma ei nykyisin ole mahdollinen, mutta rutiininomainen gynekologinen tutkimus ja sen yhteydessä tarvittaessa tehty alavatsan ultraäänitutkimus ovat itse asiassa munasarjasyövän opportunistista seulontaa 5) Ovariokarsinooman osoittautuminen munajohdin ja kohtuperäiseksi avaa täysin uusia näköaloja varhaisdiagnostiikan kehittämiselle (vrt. Kinde ym 2013). 6) Molekulaariseen profiiliin perustuvat selektiiviset kliiniset trialit. 7) Perustutkimus: Kullekin alatyypille ominaiset mutaatiot ja signaalitiet on luultavasti jo tunnistettu; epigenetiikka; tapahtumien aikataulu (varhaisdiagnostiikka); biologinen painoarvo (terapeuttinen interventio)

Ennusteen kehittyminen Aika Aikakausi MOS (kk) Ennen alkyloivia aineita 1950-luku 6 Alkyloivat aineet 1960-luku 12 Platinajohdokset 1970-luku 24 Platina + taksaani 1990-luku 34-38 IP, DD, CT+BEV 2000 -> 39-50 2

IAP:n PÄIVITETTY OHJE: - Seroosi karsinooma luokitellaan primaariseksi peritoneaaliseksi mikäli: 1. Molemmat ovariot ovat kooltaan ja muodoltaan normaalit (poislukien beningit prosessit) 2. Adneksin ulkopuolinen tuumori on läpimitaltaan suurempi kuin ovarioissa todettavat tuumorit 3. Histologisesti ovariossa todetaan korkeintaan 5 mm läpimitaltaan oleva kortikaalinen tai muu karsinoomapesäke. - Primaariseksi peritoneaaliseksi karsinoomaksi luokiteltavaa tuumoria ei voi morfologian tai immunoprofiilin perusteella erottaa vastaavasta muusta gynekologisesta esim. adneksperäisestä karsinoomasta. - Mikäli munajohtimen sisältä löytyy karsinoomapesäke ja/tai preinvasiivinen prosessi, karsinooman lähtöelin (munajohdin vs. primaaristi peritoneaalinen) tulee arvioida tapauskohtaisesti.