Mitä uutta muistisairauksien lääkehoidossa? Juha Rinne Neurologian erikoislääkäri ja dosentti Valtakunnallinen PET keskus ja neurologian klinikka Turun yliopisto ja TYKS PL 52 20521 Turku Puh: 02 313 1866 E-mail: juha.rinne@tyks.fi http://www.turkupetcentre.fi Turku PET Centre
Muistisairaudet Muistin toiminta voi heikentyä monesta syystä (ohimenevät, parannettavat, pysyvät jälkitilat ja etenevät syyt) Eteneviä muistisairauksia: Alzheimerin tauti (AT) n. 70 % Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus 10-20 % (joista AT + aivoverenkiertosairaus n. 10%:lla) Parkinsonin taudin muistisairaus ja Lewyn kappale -tauti (LKT) 10-15 % Otsa-ohimolohkorappeumat n. 5 %
Muistisairauksien lääkehoidon haasteita Eri muistisairauksien lopullinen syy on epäselvä Aivomuutoksia alkaa syntyä jo vuosia ennen näkyviä oireita Muistisairauksissa tavataan monia aivomuutoksia, joiden keskinäinen ajallinen ilmaantuminen ja yhteisvaikutukset ovat epäselviä
Muistisairauksien lääkehoidon nykytila Kun diagnoosiksi varmistuu Alzheimerin tauti (AT) Parkinsonin taudin muistisairaus (PT-muistisairaus) Lewyn kappale -tauti (LKT) AT + AVH* AT + LKT tai AT + PT-muistisairaus, tulee aina harkita kohdennettua oireenmukaista hoitoa muistisairauslääkkeillä. Potilaalla voi olla samanaikaisesti piirteitä monista muistisairauksista, jotka kaikki tulee huomioida hoidon suunnittelussa. * AVH = aivoverenkiertosairaudet: isojen suonten tauti, pienten suonten tauti ja tiedonkäsittelytoimintojen kannalta kriittiset sijaitsevat infarktit
Muistisairauksien lääkehoidon nykytila Nykyiset muistisairauslääkkeet perustuvat muistisairauksissa (erityisesti Alzheimerin taudissa) havaittuihin biokemiallisiin aivomuutoksiin - asetyylikoliini-nimisen välittäjäaineen toiminnan heikentyminen - glutamaatti-välittäjäaineen toiminnan lisääntyminen Asetyylikoliini-lääkkeitä - donepetsiili - rivastigmiini - galantamiini Glutamaattitoimintaan vaikuttava lääke - memantiini
Muistisairauksien lääkehoidon nykytila Alzheimerin taudissa - asetyylikoliini-lääke - memantiini - yhdistelmähoito Parkinsonin taudin muistisairaus - asetyylikoliini-lääke (rivastigmiini) Aetyylikoliinilääkkeistä hyötyä myös (ei virallinen käyttöaihe) - Lewyn kappale taudissa - tietyissä aivoverenkiertoperäisissä muistisairauksissa - aivovammoissa
Alzheimerin taudin aivomuutoksia Beta-amyloidi valkuaisaineen (A ) kertyminen Tau-valkuaisaineen kertyminen Tulehdusreaktio (inflammaatio, mikroglia-solujen aktivaatio) Hermosolujen välisten liitosten (synapsien) toiminnan heikentyminen Hermosolujen kuolema
Alzheimerin taudin klassiset patologiset aivomuutokset Beta-amyloidi kasautumat (plakit) Kaksoiskierteiset hermosäiekimput (sisältävät tau-proteiinia)
Beta-amyloidi ja Alzheimerin tauti Beta-amyloidi (A ) on osa esiasteproteiinista (amyloidin esiasteproteiini), jota pilkotaa alfa-, beta- ja gammasekretaasi -nimisten entsyymien avulla Alfa-sekretaasi pilkkoo esiasteproteiinin sen beta-amyloidi osan keskeltä Beta- ja gamma-sekretaasin pilkkoessa esiasteproteiinia beta-amyloidi osa vapautuu ehjänä Beta-amyloidi on herkkä sakkautumaan Muodostaa aluksi pieniä liukoisia kertymiä ja lopulta solunulkoisia liukenemattomia kertymiä (plakkeja)
Beta-amyloidin esiasteproteiini Beta-amyloidin aineenvaihdunta Beta-amyloidi Liukoinen beta-amyloidi Liukenemattomia beta-amyloidi kasautumia (plakkeja) Laukaisee mahdollisesti tulehdusrektion, saa aikaan tau-proteiinin vapautumisen, heikentää hermosoluliitosten toimintaa jne.
Mahdollisuuksia vähentää beta-amyloidin kertymistä Gamma-sekretaasin estäjät Beta-sekretaasin estäjät Alfa-sekretaasin aktiivisuuden lisääjät Immunologiset hoidot - passiivinen immunisaatio (vasta-aineet) - aktiivinen immunisaatio (rokotus) Beta-amyloidin sakkautumisen estäjät
Sekretaasin estäjät Alzheimerin taudissa Gamma-sekretaasin estäjistä tutkimukset lopetettu: - avagacestatilla -- ei riittävää tehoa - semagacestatilla -- nopeampi muistin ja muiden tiedonkäsittelytoimintojen heikentyminen kuin lumelääkkeellä -- ihosyövän riski lisääntynyt Edelleen käynnissä kliinisiä tutkimuksia - gamma-sekretaasin estäjillä - beta-sekretaasin estäjillä - alfa-sekretaasin aktiivisuutta lisäävillä lääkeaineilla
IMMUNOLOGINEN HOITO: rokote 298 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta rokotteena beta-amyloidi 42 -proteiinia sisältävä valmiste (AN 1792) 1-5 pistosta ennen tutkimuksen keskeyttämistä 18 / 298 (6%) potilaista sai aivotulehduksen (enkefaliitin) 12 / 18 parantui ennalleen rokotetta saaneet kehittivät vasta-aineita amyloidille älyllinen toimintakyky säilyi ennallaan seuratun vuoden aikana kuudelle tehty kuolemanjälkeinen aivokudostutkimus: amyloidin todettiin hävinneen laajoilta aivoalueilta Nykyvaihe: uusia tutkimuksia parannetuilla rokotteilla on käynnissä D. Schenk & C. Hock, 2003, Orgogozo et al 2003
Päälaenlohkon kuorikerros: amyloidiplakit Ei-rokotehoidettu Rokotehoidettu Nicholl et al., 2003
Immunologinen hoito: vasta-aineet Bapineuzumab-nimisellä beta-amyloidi vasta-aineella nähtiin alustavissa tutkimuksissa osalla potilaista positiivinen vaikutus tiedonkäsittelytoimintoihin ja päivittäiseen toimintakykyyn Salloway ym..neurology, 2008
Immunologinen hoito: vasta-aineet Laajemmassa (vaiheen III) tutkimuksessa ei nähty eroa bapineuzumabilla ja lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden välillä. Bapineuzumabilla suoritettavat tutkimukset on ainakin toistaiseksi lopetettu Kahdella muulla beta-amyloidi vasta-aineella - ganterenumabilla ja solanezumabilla - on vaiheen III:n tutkimuksia vielä käynnissä Aivojen PET-tutkimuksissa on nähty sekä bapineuzumabilla että ganterenumabilla olevan aivojen beta-amyloidikertymiä vähentävä ominaisuus
Beta-amyloidi vasta-aineen (bapineuzumab) vaikutus aivojen amyloidikertymiin postironiemissiotomografialla (11C-PIB PET) arvioituna Lumelääke: aivojen betaamyloidikertymät lisääntyvät Bapineuzumab: aivojen betaamyloidikertymät vähenevät Rinne ym., Lancet Neurology 2010; 9(4):363-72
[ 11 C]PIB PET bapineuzumab- ja lumelääke-hoidetuilla Alzheimer-potilailla Lähtötilanne Hoidon jälkeen Lähtötilanne Hoidon jälkeen Bapineuzumab Lumelääke Rinne ym Lancet Neurology 2010; 9(4):363-72
Kriittinen arvio anti-amyloidi hoidoista Teoreettisesti järkevä lähestymistapa, mutta vähän kliinistä vaikutusta nykyisillä tutkimusasetelmilla lisää tuloksia vaiheen III tutkimuksista odotellaan Onko enää hyötyä plakkiutuneen beta-amyloidin poistosta? Mahdollisesti muut beta-amyloidin muodot (esim. liukoiset muodot) ovat haitallisempia ja parempia lääkeaineiden vaikutuskohtia kuinka nykyiset anti-amyloidihoidot vaikuttavat näihin? Mahdollisesti lääkehoito pitäisi aloittaa aikaisemmin, jo silloin kuin on vain lievä muistitoimintojen heikentyminen tai jopa vielä aikaisemmin
Tau-proteiinin vaikuttaminen Alzheimerin taudissa tau-proteiinia alkaa vapautua solun tukirakenteista Vapautuneeseen tau-proteiiniin liitetään fosforia kinaasi-nimisten entsyymien vaikutuksesta Runsaasti fosforia sisältävä tau-proteiini sakkautuu ja muodostaa hermosolun sisäisiä kaksoskierteisiä säikeitä Solun tukirankaan Liukoinen Liukoisia tau Liukenemattomia kaksoiskierteisiä sitoutunut tau tau kasautumia säikeitä Poistumisen aktivaattorit Kinaasien estäjät Sakkautumisen estäjät
Methyleenisini ja sen johdannaiset Estää soluviljelmissä tau-proteiinia kasautumasta ja muodostamasta kaksoiskierteisiä hermosäiekimppuja Voi myös tehostaa mitokondrioiden toimintaa Alustavissa tutkimuksessa (321 potilasta, 6 kuukauden hoito) metyleenisinen johdannainen kohensi tiedonkäsittelytoimintoja ja vähensi niiden heikentymisen vauhtia 81% lumelääkkeeseen verrattuna Laajoja vaiheen III:n tutkimuksia käynnissä ICAD highlights, 2008
Latrepirdine (Dimebon) Ei-selektiivinen antihistamiini Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, mutta vaikuttaa myös glutamaatti-välittäjäaineen vastaanottokohtiin ja omaa lievän asetyylikoliinivaikutuksen 183 (89 tutkimuslääkkeellä, 94 lumelääkkeellä) lievää keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta tutkittiin 26 viikon ajan Lumelääkkeeseen verrattuna Dimebon kohensi - tiedonkäsittelytoimintoja - päivittäisiä toimintoja - käytösoireita Laajemmat vaiheen III:n tutkimukset olivat negatiivisia
Muita lähestymistapoja Estrogeeni - ei apua, kun Alzheimerin tauti todettu - merkitys ennaltaehkäisyssä? Uudemmilla tulehduskipulääkkeillä (COX-2 estäjillä) suoritetut tutkimukset olivat negatiivisia Laajemmat ja pitkäkestoisemmat statiini (simvastatiini) tutkimukset negatiivisia Ginko Biloba (neidonhiuspuun uute) - yksi positiivinen ja kaksi negatiivista melko laajaa tutkimusta Rosiglitazone (insuliiniherkistäjä) - vaiheen II:n tutkimus oli negatiivinen Eri välittäjäainejärjestelmiin vaikuttavia lääkkeitä tutkimuksissa (serotoniini, noradrenaliini, histamiini, asetyylikoliini)
Muistiin voi vaikuttaa positiivisesti myös Aivojen käyttäminen: kouluttautuminen ja henkisesti virkistävät harrastukset Toimiva sosiaalinen verkosto Monipuolinen terveellinen ravinto (kalorirajoitus, kasvipainotus, kalarasvat) Hyötyliikunta (esim. sauvakävely tai aamujumppa) Laadukas ja riittävä yöuni Liiallisen alkoholinkäytön välttäminen Muistisairauksien riskitekijöihin vaikuttaminen (korkea verenpaine, korkea kolesteroli, korkea verensokeri)
Yhteenveto Tähän mennessä suoritetut Alzheimerin taudin kulkuun monin eri tavoin vaikuttavat hoidot ovat osoittautuneet negatiivisiksi Ongelmia: - onko hoito aloitettu liian myöhään? - onko oikeat hoidon tehon mittarit? - onko oikea lääkkeen vaikutuskohde? Tulevaisuudessa: - aikaisempi hoidon aloitus (lievemmässä sairauden vaiheessa tai vasta lisääntyneen riskin vaiheessa olevat henkilöt) - biologisten merkkiaineiden hyväksikäyttö hoitojen tehon arvioinnissa - lisääntyvä tieto eri muistisairauksien syntymekanismeista auttaa kehittämään ja kohdistamaan tulevia hoitoja - täsmällisempiä, yksilöllisiä hoitoja Muistitoimintoihin voidaan vaikuttaa myös elämäntapaan liittyvillä valinnoilla