Katsaus tieteessä Anne-Maria Pajari dosentti, yliopistonlehtori Helsingin yliopisto, elintarvikeja ympäristötieteiden laitos, ravitsemustieteen osasto anne-maria.pajari@helsinki.fi Ravinto ja syöpä tämä ainakin tiedetään Liiallinen energian saanti ja lihavuus lisäävät syöpäriskiä, samoin kuin punaisen lihan sekä alkoholin käyttö. Runsaasti ravintokuitua saavien syöpäriski on pienempi kuin vähän kuitua saavien riski. Syövän ehkäisyssä on keskeistä pysytellä normaalipainoisena, harrastaa säännöllisesti liikuntaa, suosia kasvisvoittoista ruokavaliota ja välttää runsasta alkoholin käyttöä. Vertaisarvioitu VV Maailman syöpätutkimussäätiö WCRF (World Cancer Research Fund) julkaisi vuonna 2007 toistaiseksi kattavimman yhteenvedon ravintoa ja syöpää käsittelevästä epidemiologisesta tutkimusnäytöstä (1). Yhteenvetoa täydennetään jatkuvasti uusilla tutkimustuloksilla, ja nämä päivitetyt versiot ovat saatavilla WCRF:n internetsivuilta (http://www.wcrf.org/). Säätiön asiantuntijapaneeli luokittelee eri ravintotekijöitä ja syöpää koskevan tutkimusnäytön kolmeen eri vahvuuteen: vakuuttavaan, todennäköiseen ja vaillinaiseen. Vakuuttava näyttö koskee tällä hetkellä runsasta energian saantia, lihavuutta, punaisen lihan ja alkoholin käyttöä, jotka edistävät syöpää, kun taas runsas ravintokuidun saanti ehkäisee syöpää (1). Tämän katsauksen tarkoituksena on lyhyesti esitellä edellä mainittuja, syövän kannalta keskeisiä ravintotekijöitä koskeva tutkimusnäyttö sekä ko. ravintotekijöiden todennäköiset vaikutusmekanismit elimistössä. Koska energiansaanti ravinnosta korreloi vahvasti rasvan saannin kanssa, tarkastelu sisältää myös sen, mitä tiedetään kokonaisrasvan ja rasvahappokoostumuksen merkityksestä syöpäriskiin. Energian liikasaanti ja lihavuus Energian liikasaanti ravinnosta johtaa rasvakudoksen määrän lisääntymiseen elimistössä ja sitä kautta ylipainoon ja lihavuuteen. Väestötutkimuksissa kehon rasvan määrän mittarina on yleisimmin käytetty painoindeksiä (kg/m 2 ). Paino indeksi ei erottele lihas- ja rasvamassaa toisistaan, joten se on kohtuullisen epätarkka kehon rasvaisuuden mittari. Siitä huolimatta epidemiologinen tutkimusnäyttö puoltaa vakuuttavasti painoindeksin ja sitä kautta nimenomaan elimistön rasvapitoisuuden yhteyttä suurentuneeseen syöpäriskiin (taulukko 1) (1). Kehon rasvapitoisuus on vahvimmin yhteydessä ruokatorven, haiman, paksu- ja peräsuolen, kohdun runko-osan, munuaisten sekä postmenopausaalisen rintasyövän riskiin. Kun painoindeksi lisääntyy 5 kg/m 2, niin syöpäriski kasvaa 8 55 % syöpätyypistä riippuen (taulukko 1). Vuonna 2007 suomalaisista aikuisista miehistä ylipainoisia oli 74 % ja naisista 57 %, ja lihavia (painoindeksi yli 30) noin viidennes (2). Väestön keskimääräinen paino ei suinkaan ole kevenemään päin, joten ylipainon ja lihavuuden merkitys syöpätapausten määrälle tulevaisuudessa korostuu. WCRF:n raportin ilmestymisen jälkeen on julkaistu mittava systemaattinen katsaus ja meta-analyysi painoindeksin yhteydestä eri syöpien ilmaantuvuuteen prospektiivisissa tutkimuksissa (3). Tulokset olivat hyvin samansuuntaiset kuin WCRF:n yhteenvedossa. Lihavuuden syöpää edistävät mekanismit tunnetaan edelleen melko huonosti. Eniten huomiota saaneen teorian mukaan lihavuus johtaa veren krooniseen insuliinitason nousuun, joka puolestaan vähentää insuliinin kaltaista kasvutekijää sitovien proteiinien IGFBP-1 ja IGFBP-2 tuotantoa ja näin lisää vapaan insuliinin kaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I) määrää verenkierrossa (4). Normaalia suurempi määrä vapaata IGF-I:tä pystyy sitoutumaan solujen IGF-I-reseptoriin ja käynnistämään soluissa mitogeenisia, anti-apoptoottisia ja proangiogeenisia prosesseja, jotka voivat edistää syövän kehittymistä. Toinen keskeinen mekanismi liittyy rasvakudoksen tuottamiin adipokiineihin, joista eniten on tutkittu leptiiniä ja adiponektiiniä (4,5). Verenkierron leptiinipitoisuudella ja kehon rasvakudoksen määrällä on positiivinen korrelaatio, ja vaikka yksi leptiinin keskeisistä tehtävistä 3469
katsaus taulukko 1. Lihavuuteen liittyvä syöpäriski maailman syöpätutkimussäätion (WCRF) meta-analyysien mukaan. Syöpätyyppi tutkimusten Riskisuhde Riskin lisäys, % määrä, n (95 %:n LV) 5 kg/m 2 Ruokatorven syöpä 5 1,11 (1,07 1,15) per 1 kg/m 2 55 % Haimasyöpä 17 1,14 (1,07 1,22) per 5 kg/m 2 14 % Paksu- ja peräsuolisyöpä 28 1,03 (1,02 1,04) per 1 kg/m 2 15 % Postmenopausaalinen rintasyöpä 17 1,03 (1,01 1,04) per 2 kg/m 2 8 % Kohdun runko-osan syöpä 15 1,52 (1,35 1,72) per 5 kg/m 2 52 % Munuaissyöpä 7 1,31 (1,24 1,39) per 5 kg/m 2 31 % Kaikki muut tutkimukset kohorttitutkimuksia, paitsi ruokatorven syöpää koskevat tapaus-verrokkitutkimuksia. Kirjallisuutta 1 World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC: AICR 2007. 2 Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M ym. Thirty-five-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. Int J Epidemiol 2010;39:504 18. 3 Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwhalen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569 78. 4 Roberts DL, Dive C, Renehan AG. Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives. Annu Rev Med 2010;61:301 16. 5 Hursting SD, Berger NA. Energy balance, host-related factors, and cancer progression. J Clin Oncol 2010;28:4058 65. 6 Macrae FA. Fat and calories in colon and breast cancer: from animal studies to controlled clinical trials. Prev Med 1993;22:750 66. 7 Alexander DD, Morimoto LM, Mink PJ, Lowe KA. Summary and meta-analys of prospective studies of animal fat intake and breast cancer. Nutr Res Rev 2010;23:169 79. 8 Park SY, Kolonel LN, Henderson BE, Wilkens LR. Dietary fat and breast cancer in postmenopausal women according to ethinicity and hormone receptor status: the Multiethnic Cohort Study. Cancer Prev Res 2012;5:216 28. 9 World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Continuous update project interim report summary. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of colorectal cancer. Washington DC: AICR 2011. 10 Gerber M. Background review paper on total fat, fatty acid intake and cancers. Ann Nutr Metab 2009;55:140 61. on hillitä ruokahalua, sillä on muitakin vaikutuksia elimistössä. Sen on todettu mm. edistävän solujen jakaantumista ja hillitsevän apoptoosia soluviljelmissä sekä edistävän angiogeneesiä ja kasvaimien invaasiota eläinmalleissa (5). Lihavuuteen liittyy plasman pienentynyt adiponektiinipitoisuus, joka puolestaan on yhteydessä suurentuneeseen riskiin sairastua useamman tyyppiseen syöpään. Adiponektiini osallistuu mm. hiilihydraatti- ja lipidimetabolian säätelyyn, edistää insuliinisensitiivisyyttä ja hillitsee useita kasvua stimuloivia signalointireittejä, joten sen vaikutuksia voidaan pitää syöpää hillitsevinä. Adipokiinien lisäksi rasvakudos tuottaa androgeenien esiasteista aromataasientsyymin avulla estradiolia/estrogeenia, jota pidetään merkittävänä postmenopausaalista rintasyöpää ja kohdun runko-osan syöpää edistävänä tekijänä. Lihavuuteen liittyy myös rasvakudoksen hypoksia, matala-asteinen krooninen inflammaatio ja lisääntynyt oksidatiivinen stressi, joiden merkitystä syövän kehittymisessä tutkitaan parhaillaan aktiivisesti (4,5). Rasva Rasva on kaikkein energiatihein ravintoaine ja väestötutkimuksissa on havaittu, että rasvan saanti korreloi voimakkaasti kokonaisenergian saantiin. Energian liikasaannilla ja lihavuudella taas on vahva yhteys syöpäriskiin. Tämä on voinut olla sekoittavana tekijänä, kun monissa varhaisemmissa epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että rasvan kokonaissaanti ja/tai tyydyttyneen rasvan saanti lisäävät riskiä sairastua ns. elintasosyöpiin, erityisesti paksusuoli- ja rintasyöpään (6). Monet näistä varhaisista tutkimuksista olivat joko ekologisia tai tapausverrokkitutkimuksia, jotka ovat alttiita metodologisille heikkouksille. Myöhemmät prospektiiviset kohorttitutkimukset eivät ole vahvistaneet näitä havaintoja. WCRF:n asiantuntijapaneeli toteaakin yhteenvedossaan, että tutkimusnäyttö rasvan saannin yhteydestä lisääntyneeseen syöpäriskiin ei oikeuta vakuuttava eikä edes todennäköinen -luokitukseen (1). Tätä päätelmää vahvistaa kaksi äskettäin valmistunutta laajaa tutkimusta, joissa ei havaittu yhteyttä kokonaisrasvan, eläinperäisen rasvan, tyydyttyneen rasvan tai minkään yksittäisen rasvahapon saannin ja rintasyövän välillä (7,8). WCRF:n päivityksessä vuodelta 2011 päätelmät, jotka koskivat tutkimusnäyttöä rasvan yhteydestä paksu- ja peräsuolisyöpään, säilyivät ennallaan, ts. rasva ei ole paksusuolisyövänkään riskitekijä (9). Epidemiologisten tutkimusten perusteella on edelleenkin epävarmaa, millainen merkitys rasvan laadulla ja erityisesti yksittäisten rasvahappojen saannilla on syöpäriskiin (10). Tämä johtuu ainakin osin siitä, että yksittäisillä rasvahapoilla on ravinnossa monenlaisia saantilähteitä, mikä vaikeuttaa saannin tarkkaa mittaamista ruoankäyttötutkimuksissa. Saantilähteet myös vaihtelevat hyvinkin paljon väestöstä toiseen. Eniten on tutkittu kalasta saatavien pitkäketjuisten n-3-rasvahappojen, eikosapentaeenihapon (20:5n-3; EPA) ja dokosaheksaeenihapon (22:6n-3; DHA), saannin yhteyttä rinta-, eturauhas- sekä paksu- ja peräsuolisyövän riskiin (10,11). Eturauhas- ja paksusuolisyövän kohdalla tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia. Rinta syövän kohdalla pitkäketjuisten n-3-rasvahappojen runsas saanti näyttäisi olevan johdonmukaisemmin yhteydessä pienentyneeseen syöpäriskiin, erityisesti Aasian maiden väestöillä, joiden saantitasot ovat selvästi korkeammat kuin Euroopassa tai Yhdysvalloissa (10,11). Eikosapentaeenihapon ja dokosaheksaeenihapon tärkein luontainen ja käytännössä ainoa lähde ravinnossa on kala ja kalatuotteet. Niiden käyttöön liittyy monia sekoittavia tekijöitä, kuten erot eri kalalajien rasvapitoisuudessa ja rasva happokoostumuksessa, kalojen sisältämät muut ravintoaineet, erot ruoanvalmistus- ja säilöntämenetelmissä sekä kaloihin kertyneet ympäristömyrkyt. Nämä tekijät voivat osaltaan olla syynä ristiriitaisiin tutkimustuloksiin. 3470
tieteessä 11 Gerber M. Omega-3 fatty acids and cancers: a systematic update review of epidemiological studies. Br J Nutr 2012;107(Suppl 2):S228 39. 12 Berquin IM, Edwards IJ, Chen YQ. Multi-targetig therapy of cancer by omega-3 fatty acids. Cancer Lett 2008;269:363 77. 13 Signori C, El-Bayoumy K, Russo J ym. Chemoprevention of breast cancer by fish oil in preclinical models: trials and tribulations. Cancer Res 2011;71:6091 6. 14 Cockbain AJ, Toogood GJ, Hull MA. Omega-3 polyunsaturated fatty acids for the treatment and prevention of colorectal cancer. Gut 2012;61:135 49. 15 Cathcart MC, Lysaght J, Pidgeon GP. Eicosanoid signalling pathways in the development and progression of colorectal cancer: novel approaches for prevention/intervention. Cancer Metastasis Rev 2011;30:363 85. 16 Bertagnolli MM. Cox-2 and cancer chemoprevention: picking up the pieces. Recent Results Cancer Res 2007;174:73 8. 17 West NJ, Clark SK, Phillips RKS ym. Eicosapentaenoic acid reduces rectal polyp number and size in familial adenomatous polyposis. Gut 2010;59:918 25. 18 Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol mediated carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007;7:599 612. 19 Seitz HK, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C. Epidemiology and pathobiology of alcohol and breast cancer: update 2012. Alcohol Alcohol 2012;47:204 12. 20 Larsson SC, Wolk A. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer 2006;119:2657 64. 21 Chan DSM, Lau R, Aune D ym. Red and processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective studies. PLoS ONE 2011;6:e20456. 22 Alexander DD, Weed DL, Cushing CA, Lowe KA. Meta-analysis of prospective studies of red meat consumption and colorectal cancer. Eur J Cancer Prev 2011;20:293 307. 23 Alexander DD, Miller AJ, Cushing CA, Lowe KA. Processed meat and colorectal cancer: a quantitative review of prospective epidemiologic studies. Eur J Cancer Prev 2010;19:328 41. 24 Santarelli RL, Pierre F, Corpet DE. Processed meat and colorectal cancer: a review of epidemiologic and experimental evidence. Nutr Cancer 2008;60:131 44. 25 Rohrmann S, Hermann S, Linseisen J. Heterocyclic aromatic amine intake increases colorectal adenoma risk: findings from prospective European cohort study. Am J Clin Nutr 2009;89:1418 24. 26 Wu K, Giovannucci E, Byme C ym. Meat mutagens and risk of distal colon adenoma in a cohort of U.S. men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006:15:1120 5. Kalarasvoja on tutkittu huomattavan paljon paksusuoli-, eturauhas- ja rintasyövän eläinmalleissa. Niiden etuna on, että koedieetit voidaan koostaa hyvin tarkasti eroamaan toisistaan pelkästään tutkittavan komponentin suhteen. Tulokset tukevat harvinaisen johdonmukaisesti sitä, että kalarasvat ehkäisevät näiden syöpien kehittymistä (12,13,14). Tätä vahvistaa, että tunnetaan useita uskottavia n-3-rasvahappojen vaikutuksia välittäviä biologisia mekanismeja (15). Näistä keskeisin on kudosten eikosanoidimetabolian muuttuminen siten, että arakidonihaposta syntyy syklo-oksigenaasientsyymien (COX) vaikutuksesta vähemmän prostaglandiini E 2 :ta (PGE 2 ). PGE 2 :n on osoitettu solu- ja eläinmalleissa lisäävän solujen proliferaatiota, vähentävän apoptoosia, lisäävän syöpäsolujen migraatiota ja metastasointia sekä indusoivan angiogeneesiä (15). Tämän mekanismin tärkeyttä kuvaa osaltaan se, että viime vuosikymmenellä spesifiset COX-2-estäjät olivat syöpälääkekehityksen keskiössä, kunnes niillä havaittiin olevan sydänterveyden kannalta haitallisia vaikutuksia (16). Vahva näyttö kalarasvojen suojavaikutuksista eläinkokeissa ja selittävistä biologisista mekanismeista on johtanut tutkimuksiin, joissa testataan kalarasvahappojen tehoa syövän hoidossa. Ihmisen paksusuoli-, eturauhas- ja rintasyövän ksenograftimalleissa on havaittu, että kalarasvat hidastavat karsinoomien kasvua joko itsessään tai yhdessä syöpälääkkeen kanssa (12,14). Äskettäin julkaistiin perinnöllistä paksusuolisyöpää sairastaville FAP-potilaille tehty kontrolloitu kliininen tutkimus, jossa kuuden kuukauden interventiojakson päätteeksi 2 g/vrk eikosapentaeenihappoa saaneiden potilaiden polyyppien lukumäärä ja koko olivat merkitsevästi pienemmät kuin verrokeilla (17). Tällä hetkellä on meneillään useampi kliininen interventio, joissa testataan kalaöljyvalmisteiden turvallisuutta ja tehoa sporadisen ja joissakin tapauksissa metastaattisen syövän hoidossa, mm. paksusuolisyövän (NCT01070355, NCT00942292), edenneen eturauhassyövän (NCT00996749) ja rintasyövän hoidossa (NCT01282580, NCT00627276). Alkoholi Alkoholin käytön yhteyttä syöpäriskiin on tutkittu runsaasti sekä kohortti- että tapausverrokki tutkimuksissa. Näyttö on vakuuttavaa sen suhteen, että alkoholin käyttö lisää riskiä sairastua suun, nielun, kurkunpään, ruokatorven, ja paksu- ja peräsuolen syöpiin sekä pre- ja postmenopausaaliseen rintasyöpään (1). Maksasyövän suhteen näyttö on todennäköinen. Suurentunut riski on yhteydessä nimenomaan etanolin saantiin, jolloin kaiken tyyppiset alkoholijuomat lisäävät syöpäriskiä. Tosin läheskään kaikissa tutkimuksissa ei ole raportoitu oluen, viinin ja väkevien alkoholijuomien käyttöä erikseen, mikä vaikeuttaa päätelmien tekemistä tältä osin. Alkoholin sekä rintasyövän ja ruoansulatuskanavan yläosien syöpien välillä on lineaarinen suhde niin, että syöpäriski kasvaa suorassa suhteessa alkoholin saantimäärään nähden. Meta-analyyseissa on tyypillisesti havaittu rintasyöpäriskin 7 10 %:n lisäys jokaista 10 g etanolia/vrk kohden. Tämän määrän etanolia saa reilusti yhdestä annoksesta alkoholijuomia (12 g). Paksu- ja peräsuolisyövän suhteen näyttäisi siltä, että riski alkaa kasvaa vasta, kun etanolin kulutus ylittää 30 gramman vuorokausitason. Tätä suuremmilla annoksilla paksusuolisyövän riski lisääntyy 10 % jokaista kymmentä etanoligrammaa kohden vuorokaudessa. On myös huomionarvoista, että alkoholin ja tupakan yhteiskäyttö lisää suun ja nielun alueen syöpäriskiä huomattavasti enemmän kuin kumpikaan erikseen käytettynä (1). Alkoholi voi edistää syöpää usean eri mekanismin kautta (18). Alkoholi on lähes yhtä energiatiheää kuin rasva, joten runsas käyttö voi altistaa lihomiselle ja siten lisätä syöpäriskiä. Yksinkertaisimmillaan etanoli voi toimia liuottimena esim. tupakan tai muille ympäristön karsinogeeneille. Todennäköisimmät mekanismit liittyvät etanolin päämetaboliittiin asetaldehydiin, joka luokitellaan karsinogeeniseksi yhdisteeksi. Sen on todettu lymfosyyttiviljelmissä sitoutuvan DNA:han ja muodostavan ns. DNAaddukteja sekä aiheuttavan mm. pistemutaatioita ja kromosomimuutoksia, jotka voivat altistaa syövän synnylle. Sekä syljen että paksusuolen mikrobit kykenevät hapettamaan etanolia asetaldehydiksi, mikä voi johtaa suuriin paikallisiin asetaldehydipitoisuuksiin ruoansulatuskanavassa. Maksassa toimii alkoholidehydrogenaasientsyymien lisäksi etanolia hapettava CYP2E1 entsyymi, jonka katalysoiman reaktion sivutuotteena syntyy reaktiivisia happi- ja typpiyhdisteitä. Ne voivat edistää mm. lipidiperoksidaatiota, jolla voi olla merkitystä maksakirroosin ja maksa 3471
katsaus 27 Cross A, Ferrucci LM, Risch A ym. A large prospective study of meat consumption and colorectal cancer risk: an investigation of potential mechanisms underlying this association. Cancer Res 2010;70:2406 14. 28 Ollberding NJ, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN, Le Marchand L. Meat consumption, heterocyclic amines and colorectal cancer risk: the Multiethnic Cohort Study. Int J Cancer 2012;131:E1125 33. Julkaistu verkossa 5.4.2012. 29 Bingham SA, Hughes R, Cross AJ. Effect of white versus red meat on endogenous N-nitrosation in the human colon and further evidence of dose response. J Nutr 2002;132:3522S 5S. 30 Bastide NM, Pierre FHF, Corpet DE. Heme iron from meat and risk of colorectal cancer: a meta-analysis and a review of the mechanisms involved. Cancer Prev Res 2012;4:177 84. 31 Huxley RR, Ansary-Moghaddam A, Clifton P, Czernichow S, Parr CL, Woodward M. The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: A quantitative overview of the epidemiological evidence. Int J Cancet 2009;125:171 80. 32 Aune D, Chan DSM, Lau R ym. Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer; systemic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ 2011;343:d6617. Julkaistu verkossa 10.11.2011. 33 Bingham SA, Day NE, Luben R ym. Dietary fibre in food and protection against colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): an observational study. Lancet 2003;361:1496 501. 34 Park Y, Hunter DJ, Spiegelman D ym. Dietary fiber intake and risk of colorectal cancer: a pooled analysis of prospective cohort studies. JAMA 2005;294:2849 57. 35 Pajari AM. Whole grains and their constituents in the prevention of colon cancer. Kirjassa: Mutanen M, Pajari AM, toim. Vegetables, whole grains, and their derivatives in cancer prevention. Diet and cancer 2. Dordrecht: Springer Science+Business Media B.V. 2011:221 45. 36 Pajari AM, Rajakangas J, Päivärinta E, Kosma VM, Rafter J, Mutanen M. Promotion of intestinal tumor formation by inulin is associated with an accumulation of cytosolic beta-catenin in Min mice. Int J Cancer 2003;106:653 60. 37 Bonithon-Kopp C, Kronborg O, Giacosa A, Räth U, Faivre J. Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence: a randomised intervention trial. European Cancer Prevention Organisation Study Group. Lancet 2000;356:1300 6. 38 Pajari AM. Kasvisten ja marjojen merkitys syövän ehkäisyssä ja hoidossa. Suom Lääkäril 2010;65:3595 600. syövän synnyssä. Alkoholi edistää rintasyöpää todennäköisesti osaksi vaikuttamalla estrogeenimetaboliaan (19). Alkoholin käyttö nostaa veren estrogeenipitoisuutta ja siten kiihdyttää erityisesti estrogeenireseptoripositiivisten rintasyöpäsolujen kasvua. Punainen ja prosessoitu liha Tutkimusnäyttö punaisen ja prosessoidun lihan yhteydestä suurentuneeseen riskiin sairastua paksu- ja peräsuolisyöpään todettiin vakuuttavaksi jo vuonna 2007 (1). Punaiseksi lihaksi luokitellaan naudan, vuohen, lampaan ja sian liha, ja prosessoiduksi lihaksi puolestaan liha, joka on säilötty savustamalla, suolaamalla tai muilla säilöntäaineilla, kuten nitriitillä. Kinkku, pekoni, pastrami ja erilaiset makkarat luokitellaan tyypillisesti prosessoiduksi lihaksi. Yleisesti ottaen prosessoitu liha on käsitteenä melko epämääräinen, eikä sitä suinkaan ole käytetty johdonmukaisesti samalla tavalla kaikissa epidemiologisissa tutkimuksissa. WCRF:n paneeli tarkasteli punaisen lihan arviossaan 16:tta kohorttitutkimusta ja 71:tä tapaus-verrokkitutkimusta. Kaikissa kohorteissa punaisen lihan saanti oli yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua paksu- ja peräsuolisyöpään, kun verrattiin suurinta saantitasoa pienimpään. Yhteys oli tilastollisesti merkitsevä tosin vain neljässä tutkimuksessa. Paneeli asetti painoarvon useassa kohorttitutkimuksessa näkyvälle annos-vastesuhteelle. Tekemänsä metaanalyysin perusteella paneeli arvioi, että riski sairastua paksu- ja peräsuolisyöpään kasvaa taulukko 2. 29 %:lla jokaista kulutettua 100 grammaa punaista lihaa kohden vuorokaudessa (taulukko 2). Arvio oli hyvin samansuuntainen kuin samoihin aikoihin valmistuneessa laajemmassa meta-analyysissa (taulukko 2) (20). Viime vuosina punaisen lihan yhteydestä paksusuolisyövän riskiin on julkaistu useita uusia kohorttitutkimuksia, jotka on otettu mukaan kahteen viimeisimpään meta-analyysiin (taulukko 2) (21,22). Molemmissa nähdään suurentunut sairastumisriski verrattaessa suurimman saannin ryhmää pienimmän saannin ryhmään niin, että ero sairastumisriskissä ryhmien välillä on 10 12 %. Kun analysoidaan riskiä kulutettua punaisen lihan määrää kohden, toisessa tutkimuksessa riski kasvaa 17 %:lla 100 g/vrk ja toisessa 5 % :lla 70 g/vrk (taulukko 2). Kaiken kaikkiaan uusimmat meta-analyysit vahvistavat sitä käsitystä, että punaisen lihan saannin ja paksu- ja peräsuolisyövän välillä on yhteys, mutta riskin suuruus on uusimmissa tutkimuksissa selvästi pienempi kuin aikaisemmissa arvioissa. Arvioidessaan prosessoidun lihan saannin yhteyttä paksu- ja peräsuolisyövän riskiin paneeli otti huomioon 14 kohorttitutkimusta ja 44 tapaus-verrokkitutkimusta (1). Kohorttitutkimuksista 12:ssa prosessoidun lihan saanti oli yhteydessä lisääntyneeseen paksu- ja peräsuolisyövän riskiin verrattaessa suurinta saantitasoa pienimpään; näistä kolmessa yhteys oli tilastollisesti merkitsevä. Viiden tutkimuksen metaanalyysin perusteella paksu- ja peräsuolisyövän riski kasvaa 21 %:lla jokaista 50 g prosessoitua Punaisen ja prosessoidun lihan saannin yhteys paksu- ja peräsuolisyövän riskiin prospektiivisista tutkimuksista tehdyissä meta-analyyseissa. Meta-analyysi tutkimusten RR (95 %:n LV) Tutkimusten RR (95 %:n LV) määrä, n suurin vs. pienin saanti määrä, n annosta kohti Punainen liha WCRF 2007 (1) 3 1,29 (1,04 1,60) per 100 g/vrk Larsson, Wolk 2006 (19) 15 1,28 (1,15 1,42) 14 1,28 (1,18 1,39) per 120 g/vrk Alexander ym. 2011 (21) 25 1,12 (1,04 1,21) 13 1,05 (0,97 1,13) per 70 g/vrk Chan ym. 2011 (20) 12 1,10 (1,00 1,21) 8 1,17 (1,05 1,31) per 100 g/vrk Prosessoitu liha WCRF 2007 (1) 5 1,21 (1,04 1,42) per 50 g/vrk Larsson, Wolk 2006 (19) 14 1,20 (1,11 1,31) 11 1,09 (1,05 1,13) per 30 g/vrk Alexander ym. 2010 (22) 20 1,16 (1,10 1,23) 9 1,10 (1,05 1,15) per 30g/vrk Chan ym. 2011 (20) 13 1,17 (1,09 1,25) 9 1,18 (1,10 1,28) per 50 g/vrk 3472
tieteessä 39 Romaguera D, Vergnaud AC, Peeters PH ym. Is concordance with World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research guidelines for cancer prevention related to subsequent risk of cancer? Results fron the EPIC study. Am J Clin Nutr 2012;96:150 63. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Ei sidonnaisuuksia. lihaa kohden vuorokaudessa (taulukko 2). Sekä uudemmat meta-analyysit (21,23) että aikaisempi (20) tutkimus antavat hyvin samansuuntaisen, mutta tasoltaan hieman pienemmän, 15 18 %, riskin kasvun 50 g/vrk prosessoitua lihaa kohden (taulukko 2). Ero riskissä suurimman ja pienimmän saannin ryhmien välillä oli kaikissa kolmessa meta-analyysissä melko yhdenmukainen niin, että riski on 16 20 % suurempi suurilla saantitasoilla. Todistusvoimaisimmat mekanismit, joiden kautta punainen ja prosessoitu liha voivat edistää paksusuolisyöpää, liittyvät ruoanvalmistuksessa syntyviin karsinogeenisiin yhdisteisiin, punaisen lihan sisältämään hemirautaan ja lihan proteiineista syntyviin N-nitrosoyhdisteisiin. Heterosyklisiä amiineja (HCA) ja polyaromaattisia hiilivetyjä (PAH) syntyy, kun lihaa valmistetaan erittäin korkeissa lämpötiloissa paistamalla tai grillaamalla (24). Sekä HCA- että PAH-yhdisteet on eläinkokeissa todettu mutageeneiksi ja/tai karsinogeeneiksi. Asiaa on tutkittu prospektiivisissa kohorttiasetelmissa vasta viime vuosina. Sekä EPIC-aineistossa (25) että kahdessa yhdysvaltalaisessa kohortissa (26,27) havaittiin yhteys erittäin tummaksi paistetun lihan ja/tai ruoanvalmistuksessa syntyvien mutageenisten ja heterosyklisten amiinien sekä suurentuneen paksusuolisyöpäriskin välillä. Uusimmassa kohorttitutkimuksessa ei sen sijaan löydetty vastaavia yhteyksiä (28). N-nitrosoyhdisteet pystyvät reagoimaan DNA:n kanssa ja muodostamaan DNA-addukteja, mikä voi altistaa mutaatioiden ja siten syövän synnylle (24). N-nitrosoyhdisteitä on luontaisesti joissakin elintarvikkeissa, kuten tietyn tyyppisessä pekonissa, savustetussa kalassa, juustoissa ja oluessa. N-nitrosoyhdisteitä syntyy myös suolistossa, erityisesti paksusuolessa, bakteeritoiminnan seurauksena. Vapaaehtoisille koehenkilöille tehdyssä tutkimuksessa on osoitettu, että sisäsyntyisten N-nitrosoyhdisteiden määrä lisääntyy, mitä enemmän punaista lihaa syödään (29). Valkoisella lihalla ei ollut vastaavaa vaikutusta, mikä johtunee siitä, että punaisen lihan sisältämä runsas hemirauta edistää N-nitrosoyhdisteiden muodostumista suolistossa (24,30). Eläinmalleissa on osoitettu, että ravinnossa hemin kanssa samanaikaisesti annettu kalsium, klorofylli, polyfenolit ja C-vitamiini pystyvät ehkäisemään ja ruokasuola puolestaan lisäämään N-nitrosoyhdisteiden muodostumista suolistossa (30). Hemiraudan merkitystä paksusuolisyöpää edistävänä tekijänä tukee äskettäin julkaistu viisi kohorttitutkimusta käsittävä meta-analyysi, jossa hemin saanti oli yhteydessä suurentuneeseen paksusuolisyövän riskiin (30). Yhteenvetona voidaan todeta, että epidemiologisissa tutkimuksissa punaisen ja prosessoidun lihan saanti on yhteydessä lisääntyneeseen paksu- ja peräsuolisyövän riskiin. On myös olemassa uskottavia biologisia mekanismeja, jotka voivat selittää tämän yhteyden. Riski näyttäisi uusimpien tutkimusten valossa olevan jonkin verran pienempi kuin WCRF:n paneelin yhteenvedossa vuodelta 2007. Ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että ainakin osa epidemiologisissa tutkimuksissa nähdystä yhteydestä punaisen lihan ja paksusuolisyövän välillä johtuu elämäntapaan liittyvistä sekoittavista tekijöistä. Ne henkilöt jotka syövät runsaasti punaista ja prosessoitua lihaa, myös useammin tupakoivat, käyttävät enemmän alkoholia, syövät vähemmän vihanneksia ja hedelmiä, ovat useammin lihavia ja harrastavat vähemmän liikuntaa (24,31). Ravintokuitu WCRF:n asiantuntijapaneeli arvioi, että runsaasti ravintokuitua sisältävät ruoat todennäköisesti suojaavat paksu- ja peräsuolisyövältä. Vuoden 2011 päivityksessään paneeli katsoi, että uusin tutkimusnäyttö nostaa ravintokuitua koskevan tutkimusnäytön luokituksen vakuuttavaksi (9). Tämä perustuu 18 prospektiivista kohorttitutkimusta käsittävään meta-analyysiin, jossa tutkittiin kokonaiskuidun ja eri lähteistä saatavien kuitujen saannin ja saannin suuruuden (annos-vaste) yhteyttä paksu- ja peräsuolisyövän riskiin (9,32). Tutkimuksista 13:ssa runsas kuidun saanti oli yhteydessä pienentyneeseen paksu- ja peräsuolisyövän riskiin. Koko aineistossa eniten kuitua saavien riskisuhde oli 0,88 (95 %:n LV 0,82 0,94) verrattuna vähiten kuitua saaviin. Annos-vasteanalyysin perusteella jokaista 10 g kuitua kohti vuorokaudessa paksu- ja peräsuolisyövän riski pieneni 10 %. Kun otettiin huomioon eri kuitulähteet, vain viljakuidun saanti oli tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä pienentyneeseen syöpäriskiin (RR 0,90; 95 %:n LV 0,83 0,96), vaikka suunta oli samanlainen hedelmistä, vihanneksista ja palko kasveista saatavalle kuidulle. Koska täysjyväviljatuotteet ovat tärkeimpiä ravintokuidun 3473
katsaus Kaikentyyppiset alkoholijuomat lisäävät syöpäriskiä. taulukko 3. Maailman syöpätutkimussäätiön ravintoa ja fyysistä aktiivisuutta koskevat suositukset syövän ehkäisemiseksi (1). 1. Kehon rasvaisuus Pysyttele niin laihana kuin mahdollista olematta silti alipainoinen 2. Fyysinen aktiivisuus Ole fyysisesti aktiivinen päivittäin 3. Painon nousua edistävät ruoat ja juomat Rajoita energiatiheiden ruokien ja juomien käyttöä; vältä sokeripitoisia juomia 4. Kasvisperäiset ruoat Syö pääasiassa kasvisruokia 5. Eläinperäiset ruoat Rajoita punaisen lihan ja vältä prosessoidun lihan käyttöä 6. Alkoholijuomat Rajoita alkoholin käyttöä 7. Ruoan säilytys, muokkaaminen ja valmistus Rajoita ruokasuolan käyttöä Vältä homeisten viljojen ja palkokasvien käyttöä 8. Ravintolisät Pyri täyttämään ravintoaineiden tarpeet pääsääntöisesti syömällä normaalia ruokaa saantilähteitä, WCRF:n uusimmassa meta-analyysissa oli seitsemän prospektiivista kohorttitutkimusta täysjyväviljan saannin yhteydestä paksu- ja peräsuolisyövän riskiin (9,32). Eniten täysjyväviljaa käyttävillä oli 21 % pienempi riski kuin vähiten käyttävillä (RR 0,79; 95 %:n LV 0,72 0,86). Annos-vasteanalyysin perusteella riski pieneni 17 % jokaista 90 g/vrk täysjyvävilja-annosta kohden. Aikaisempi epidemiologinen tutkimusnäyttö kuidun saannin yhteydestä paksusuolisyövän riskiin on ollut osin hyvin ristiriitaista. Tähän on monia syitä, joista yksi keskeinen on se, että ravintokuitu käsitteenä on monitahoinen. Alun perin ravintokuitu määritettiin kasvisolujen seinämien rakenteiksi, jotka eivät sula ja imeydy ohutsuolessa. Kemiallisesti ravintokuitu on joukko erilaisia yhdisteitä, tyypillisesti polysakkarideja ja kumeja, joiden saantitasojen tarkka ja luotettava analysointi ruoankäyttötutkimuksissa on vaikeaa. Lisäksi kuidun saantilähteet ja -tasot vaihtelevat eri väestöissä ja kulttuureissa huomattavasti. Esimerkiksi Euroopassa viljatuotteet on huomattavasti tärkeämpi kuidun lähde kuin Pohjois-Amerikassa, mikä voi osaltaan selittää epidemiologisten tutkimusten ristiriitaisia tuloksia. Laajassa eurooppalaisessa EPIC-kohortissa havaittiin ravintokuidun saannilla selkeä yhteys pienentyneeseen paksu- ja peräsuolisyövän riskiin (33). Tutkimuksen tekijät arvioivat, että kun päivittäinen kuidun saanti kaksinkertaistuu tasolta 15 g tasolle 30 g, riski sairastua paksu suolisyöpään pienenee jopa noin 40 %. Sen sijaan yhdysvaltalaisilla kohorteilla painottuneessa Pooling Project -tutkimuksessa havaittiin huomattavasti lievempi yhteys kuidun saannin ja paksusuolisyövän riskin välillä niin, että alle 10 g/vrk saavilla oli 18 % suurempi paksusuolisyövän riski verrattuna yli 10 g/vrk saaviin, mutta tätä suuremmilla saantitasoilla kuidusta saatava hyöty katosi (34). Myös WCRF:n uusin meta-analyysi painottuu yhdysvaltalaisilla kohorteilla, mikä on voinut vaikuttaa kuidun saantiin liittyvän riskin suuruuteen (32). Kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu useita eri vaikutusmekanismeja, joilla kuitu voi ehkäistä paksu- ja peräsuolisyöpää (35). Kuitu lisää ulostemassan tilavuutta ja siten nopeuttaa ulostemassan läpikulkuaikaa suolistossa. Samalla ulostemassan sisältämät haitalliset aineet ja karsinogeenit laimentuvat, eivätkä pääse kosketuksiin suolen epiteelisolukerroksen kanssa. Suoliston mikrobifloora käyttää kuitua ravinnokseen, joten kuidulla on tärkeä tehtävä ylläpitää suoliston normaalia bakteeriflooraa. Bakteerifermentaation tuloksena kuidusta syntyy paksusuolen luumenissa mm. lyhytketjuisia rasvahappoja, kuten butyraattia, jonka on syöpä soluviljelmissä osoitettu edistävän solujen erilaistumista ja apoptoosia. Erittäin runsas lyhytketjuisten rasvahappojen muodostuminen ns. liukoisista nopeasti fermentoituvista kuiduista voi kuitenkin olla jopa haitallista. Tyypillinen havainto eri paksusuolisyövän eläinmalleilla tehdyistä tutkimuksista on se, että runsas määrä nopeasti fermentoituvaa kuitua, kuten pektiiniä, guarkumia ja inuliinia, edistää suolistokasvaimien muodostumista (35,36). Tätä vahvistaa perinnöllistä paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden kliininen interventio, jossa liukoisiin kuituihin kuuluva psyllium lisäsi uusien adenoomien lukumäärää kolmen vuoden seurantajaksolla (37). Ruoasta kuitua saadaan parhaiten käyttämällä täysjyväviljatuotteita. Suomalaiset saavat edelleen suurimman osan kuidustaan ruisleivästä, joka on erinomainen kuidun lähde. Myös vihanneksista, hedelmistä ja marjoista tulee jonkin verran kuitua, mutta suurehkon vesipitoisuuden takia määrät eivät yllä lähimainkaan samalle tasolle kuin ruisleivässä. Toisaalta sekä 3474
tieteessä täysjyvävilja että kasvikset, hedelmät ja marjat sisältävät koko joukon ns. kanssamatkustajia eli fytokemikaaleja, joilla voi olla tärkeä merkitys syövän ehkäisyssä (38). Onko suositusten noudattamisesta hyötyä? WCRF:n asiantuntijapaneeli antoi vuonna 2007 suurelle yleisölle tarkoitetut ravintoa ja liikuntaa koskevat, syövän ehkäisyyn tähtäävät suositukset (taulukko 3) (1). Äskettäin ilmestyneessä tutkimuksessa testattiin, onko näiden ohjeiden noudattamisesta todella hyötyä syövän ehkäisyssä (39). Suositusten noudattamista mitattiin pistemuuttujalla, jossa kustakin suosituksesta (taulukko 3, kohdat 1 6) saattoi saada yhden pisteen niin, että suurin kokonaispistemäärä miehillä oli 6 ja naisilla 7 (imetys mukana). Tuloksena oli, että suurimpaan pistekategoriaan kuuluvilla oli 18 % pienempi kokonaissyöpäriski kuin niillä, jotka kuuluivat pienimpään pistekategoriaan. Riskin pieneneminen yhtä pistettä kohden oli 5 % kaikille syöville, 12 % paksu- ja peräsuolisyövälle ja 16 % mahalaukun syövälle. Pisteiden määrä oli käänteisesti yhteydessä myös rinta-, kohdun runko-osan, keuhko-, munuais-, maksa- ja ruokatorvisyövän riskiin (39). Tämän tutkimuksen valossa oikeanlaisilla ravinto- ja liikuntatottumuksilla voidaan ehkäistä syöpää. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Diet and cancer the bottom line 3475
englis summary Anne-Maria Pajari Ph.D. University of Helsinki, Department of Food and Environmental Sciences, Division of Nutrition anne-maria.pajari@helsinki.fi Diet and cancer the bottom line In 2007 the World Cancer Research Found published an extensive report summarising the scientific evidence on diet and cancer. Based on the WCRF report and studies published thereafter, the present review sets out what we now can say with relative certainty about the role of diet in cancer. Firstly, the significance of diet differs depending on the cancer type. This significance is greatest for cancers typical of affluent countries, such as cancers of the colorectum, prostate and breast. Secondly, there is convincing evidence that excess dietary energy intake leading to overweight and obesity increases cancer risk. Similarly convincing evidence indicates that high intakes of red meat, processed meats and alcoholic beverages increase cancer risk whereas consumption of foods high in dietary fibre protects against cancer. In cancer prevention, it is important to maintain normal body weight, favour diets rich in vegetables and dietary fibre and avoid excessive use of alcohol. 3475a