Likvorin biomarkkerit neurodegeneratiivisten sairauksien diagnostiikassa Sanna Kaisa Herukka, FM, LL, FT Itä Suomen yliopisto ja Kuopion yliopistollinen sairaala Selkäydinneste Tilavuus n. 150ml, muodostuu n. 500ml vuorokaudessa. 80% syntyy plexus choroideusten tuottamana, loput aivoparenkyymissä. 80% proteiineista suodattuu verestä, 20% muodostuu keskushermoston alueella. Suuret proteiinit esim. suuremmat immunoglobuliinit eivät pääse veriaivoesteen läpi. (esim. IgG pääsee, IgM ei pääse) Tulehdussolut pääsevät jossain määrin. Lumbaalipunktio on invasiivinen tutkimus jolla voi olla haittoja, ikääntyneillä haittoja kuitenkin vähän (post punktio päänsäryn ilmaantuvuus n. 2 3%)
AT diagnoosi Kliininen i diagnoosi i perustuu oirekuvaan sekä mahdollisten muiden syiden poissulkuun. Diagnoosi vaatii dementiatasoisen kognition heikentymisen. Diagnostiset kriteerit julkaistu v. 1984, jonka jälkeen AT:n tutkimus on auttanut ymmärtämään AT:n syitä ja patologisia muutoksia huomattavasti paremmin. Kliininen oirekuva Normaali suorituskyky DG Lievä heikentyminen Etenevä muistihäiriö ja toimintakyvyn heikkeneminen Vaikea toimintakyvyn häiriö Aika
Patologia Kognitio DG Aika Patologia Kognitio DG Ensimmäiset patologiset muutokset aivoissa Aika
Alzheimerin taudin eteneminen Kognitio DG Patologia Prekliininen Alzheimerin tauti Lievä Alzheimerin tauti Keskivaikea Alzheimerin tauti Vik Vaikea Alzheimerin i tautiti Aika Ohimolohkon atrofia AT:ssa ohimolohkon muistille tärkeät alueet entorinaalikortex ja hippokampus atrofioituvat. Atrofia alkaa entorinaalikortexilta, il etenee vähitellen hippokampukseen p ja AT:n edetessä muille aivoalueille. Atrofia ei kuitenkaan spesifinen AT:lle vaan esiintyy myös muissa taudeissa.
Atrofian eteneminen 3v ennen dg 1v ennen dg AT diagnoosi hetkellä Whitwell, J. L. et al. Brain 2007 130:1777 1786; doi:10.1093/brain/awm112 Temporal ordering of biomarker abnormalities
Ongelmia Varhainen diagnostiikka iikk haasteellista, jopa mahdotonta Epätyypillisesti alkava AT jää tunnistamatta Alzheimerin taudin harvinaiset variantit jäävät tunnistamatta Erotusdiagnostiikka: työikäisten muistivaikeudet masennus vs. AT muut dementiasyndroomat vs. AT Tarve aikaiselle diagnoosille Tarve aloittaa nykyiset hoidot ja kuntoutus. Kotiapujen ja muiden tukitoiminen arvio Kognitiota heikentävien seikkojen poistaminen (unilääkkeet, antikolinergiset lääkkeet!). Runsaasti uusia hoitomuotoja/lääkkeitä kehitteillä mahdollisuus hidastaa taudin etenemistä, syntyneiden vaurioiden korjaaminen ei onnistu.
Lievä kognitiivinen heikentyminen Lievä kognitiivinen heikentyminen on tila, jossa potilaan henkinen suorituskyky on alentunut, mutta potilaalla ei ole dementiaa. Omatoimisuus perustoiminnoissa on säilynyt, lievä heikentyminen monimutkaisissa toiminnoissa mahdollinen. ʺMuistihäiriöʺ Kliininen oirekuva Kognitio DG Patologia Prekliininen Alzheimerin tauti Lievä Alzheimerin tauti MCI Keskivaikea Alzheimerin tauti Vik Vaikea Alzheimerin i tautiti Aika
Alzheimerin taudin biomarkkerit Blennow, Lancet Neurology 2004 Biomarkkerit muistisairauksissa Amyloidi beta 42 laskee Alzheimerin i taudissa, muissa muistisairauksissa pitoisuus normaali. Fosforyloitunut Tau nousee Alzheimerin taudissa, muissa muistisairauksissa pitoisuus normaali. Kokonais Tau Alzheimerin tauti Vaskulaaridementia - Aivoinfarkti CJD
Biomarkkerit ja neuropatologia 79 AT potilasta, 29 potilasta joilla jokin muu dementia, 15 potilasta joilla jokin muu neurologinen sairaus. Elinaikana otetusta selkäydinnesteestä määritettiin biomarkkerit. Neuropatologinen tutkimus kuoleman jälkeen. AT patologian ja biomarkkeripitoisuuksien vertailu: biomarkkeripitoisuudet korreloivat patologian kanssa. Biomarkkereiden ja patologian korrelaatio 1200 r = 0.573, p < 0.001 1600 1400 r = 0.426, p < 0.001 CSF Ab42 (pg/ml) 1000 800 600 400 200 tau (pg/ml) CSF t 1200 1000 800 600 400 200 2 4 6 8 10 12 Aivojen amyloidipatologia 4 8 12 16 20 24 28 Aivojen tau patologia Tapiola ym. Archives of Neurology 2009
CSF ante mortem biomarkers and neuropathology Aβ42 Tau 1400 1200 1000 800 600 400 200 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 sparse NPs moderate NPs frequent NPs No NFTs transentorhinal stage limbic stage isocortical stage Tapiola et al. Arch Neurol 2009 Neuropatologiset löydökset ovat yleisiä kognitiivisesti terveillä ikääntyneillä (med. 85v) Normal AD Vascular PD NP + NFT Lewy + Other No dementia, n = 109 Dementia, n = 100 Lancet 2001
Biomarkkerit ja kehittyvä AT 79 potilasta, joilla on todettu lievä kognitiivinen ii i häiriö. iö Keskimäärin 5 vuoden seuranta, jonka aikana 33 sairastui dementiaan. Niillä potilailla, joiden kognitiivine häiriö eteni dementiaksi, biomarkkereissa havaittiin samanlaisia muutoksia kuin AT potilailla jo tutkimuksen alussa otetussa näytteessä. Biomarkkereiden yhteys kehittyvään dementiaan to dement tia 1.0 0.8 0.6 Negative A 42 and Tau A 42 or Tau positive Odds ratios for development of dementia if test is positive Pro ogression 0.4 02 0.2 A 42 and Tau positive A 42 5.6 (2.0 15.2) Tau 9.6 (3.1 29.0) Phospho Tau 8.7 (2.8 16.7) 0 0 2 4 6 Years 8 10 12 Herukka ym. Neurobiology of Aging 2007
Multicenter study Mattsson ym. JAMA 2009 Multicenter study Sensitivity 83% Spesificity 71% Mattsson ym. JAMA 2009
Uudet AT:n diagnostiset kriteerit Ydinkriteerit Vähintään yksi seuraavista:
Diagnoosia tukevat kriteerit Yksi tai useampia seuraavista: Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä Esityksen nimi / Tekijä 13.07.10
Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä Esityksen nimi / Tekijä 13.07.10 Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä Esityksen nimi / Tekijä 13.07.10
Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä Nuoremmilla: ruling in Vanhemmilla: ruling out Esityksen nimi / Tekijä 13.07.10
Kenelle? Testeillä nykyisin i käytössä ä olevilla raja arvoilla korkeak spesifisyys, soveltuvat vahvistamaan epäilyn AT:sta. Ensisijainen kohderyhmä muistihäiriöpotilaat sekä erotusdiagnostisesti ongelmalliset potilaat. Ei sovellu seulontatestiksi oireettomilla. Haittana invasiivisuus Etuna se että näytteen voi lähettää Haittana invasiivisuus. Etuna se että näytteen voi lähettää analysoitavaksi palvelulaboratorioon saatavuus hyvä.