Diabetes ja lääkäri. diabetes.fi syyskuu 50. vuosikerta Suomen Diabetesliitto

Diabeteslääkkeet ja syöpä D-vitamiini ja tyypin 1 diabetes Insuliini 100 vuotta: Jännitysnäytelmä laboratoriossa 3 2021 syyskuu 50. vuosikerta Suomen Diabetesliitto Diabetes ja lääkäri diabetes.fi

Tukea arkeesi verkkopalvelustamme Tyypin 2 diabeteksen kanssa eläminen voi olla haastavaa. Terveellinen ja aktiivinen elämä on silti mahdollista. Olemme koonneet sinulle tietoa ja tukea diabeteksen hallintaan ja hoitoon helposti verkkoon. Tutustu jo tänään! www.diabeteksesta.com FI21CD00044-0821

Diabetes ja lääkäri Sisältö 4 Ajankohtaista: Maailman diabetespäivä 2021: Insuliinin juhlaa hoitovelka huolena 5 Pääkirjoitus: Koronan pitkä varjo Jorma Lahtela 6 Seuraamo 9 Diabeteslääkkeet ja syöpä Aino Siltari ja Teemu Murtola 14 Parkinsonin taudin tutkimus johti kasvutekijän jäljille Suojaako MANF diabetekselta? Maria Lindahl 18 D-vitamiini ja tyypin 1 diabetes: Seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinipitoisuus ja tyypin 1 diabeteksen riski lapsilla Marjaana Mäkinen 22 Jännitysnäytelmä laboratoriossa Mikko Lehtovirta 28 Diabeteshoitajat: Tasa-arvoista yhteistyötä Pysyvä hoitosuhde tukee aikuisten tyypin 1 diabetesta sairastavien voimavaraistumista Silja-Elisa Eskolin ja Heli Virtanen 34 Koulutusta 9 Suojaa vai ei? Kirjoittajat tarkastelevat lääkeryhmittäin, mitä diabeteslääkkeiden ja eri syöpien välisestä yhteydestä tiedetään. 14 Elvytystä Tarjoavatko hermokasvutekijät mahdollisuuden elvyttää insuliinia tuottavia beetasoluja? 22 Kaikkien aikojen kesä Tutkijana kokematon Frederick Banting sai yliopiston laboratorion käyttöönsä kesällä 1921 Torontossa Kanadassa. Hänen assistentikseen valikoitui kolikonheitolla opiskelija Charles Best. Kannen ja sivun 3 kuvat: Shutterstock Diabetes ja lääkäri -lehti verkossa u Diabetes ja lääkäri -lehden selailtava näköislehti on luettavissa verkossa https://issuu.com/diabetesjalaakarilehti. Verkkojulkaisusta on karsittu reseptilääkeilmoitukset, kuten laki edellyttää. Lehden kaikki numerot julkaistaan edelleen myös pdf-muodossa nettiarkistossa www.diabetes.fi/laakarilehdet. Tästä Diabetes ja lääkäri -lehden rinnakkaispainoksesta on poistettu lääkemainontaa koskevien säädösten edellyttämällä tavalla reseptilääkemainokset. Ilmoittajat vastaavat ilmoitusten sisällöstä. Ne eivät ole Diabetesliiton suosituksia. TIETEELLISET TOIMITTAJAT: dosentti Jorma Lahtela, 0400 920 672, jorma.lahtela@iki.fi, LK (väit.), kansainvälinen koordinaattori Carol Forsblom, p. 09 4717 1905, carol.forsblom@hus.fi DIABETESHOITAJAT RY:N EDUSTAJA: kätilö, TtM Nina Peränen, tiedotus@diabeteshoitajat.fi TOIMITUS: päätoimittaja Juha Viertola, juha.viertola@diabetes.fi, toimitussihteeri Mervi Lyytinen, p. 050 564 9126, mervi.lyytinen@diabetes.fi LEHDEN YHTEYSTIEDOT: Diabetes ja lääkäri -lehti, Näsilinnankatu 26, 33200 Tampere, p. 03 2860 111 (ma pe klo 9 13), sähköinen arkisto ja pdf-lehti: www.diabetes.fi/laakarilehdet, selailtava näköislehti: https://issuu.com/diabetesjalaakarilehti JULKAISIJA: Suomen Diabetesliitto ry ILMOITUKSET: markkinointikoordinaattori Keiju Telford, p. 050 310 6621, keiju.telford@diabetes.fi TILAUKSET JA OSOITTEENMUUTOKSET: jäsensihteeri Anneli Jylhä, p. 050 310 6611, jasenasiat@diabetes.fi ILMESTYMINEN JA TILAUSHINTA: Lehti ilmestyy helmi-, huhti-, syys- ja joulukuussa Diabetes-lehden liitteenä. Vuosikerta 15 e + Diabetes-lehden tilaushinta 40 e/vuosikerta (6 numeroa), jäsen etu hinta 15 e/vuosikerta ULKOASU: Aino Myllyluoma PAINO: Reusner AS 50. vuosikerta ISSN-L 1455-7827 ISSN 1455-7827 (Painettu) ISSN 2242-3036 (PDF)

Ajankohtaista Maailman diabetespäivä 2021: Insuliinin juhlaa hoitovelka huolena Kansainvälisen diabetesliiton IDF:n (Internation Diabetes Federation) teemana on kolmen vuoden ajan 2021 2023 Access to diabetes care, oikeus päästä hoitoon. IDF on julkaissut Maailman diabetespäivän materiaaleja englanniksi, ranskaksi ja espanjaksi: https://worlddiabetesday.org/resources/wdd-2021/posters/ Maailman diabetespäivää vietetään 14. marraskuuta insuliinin keksijän Frederick Bantingin syntymäpäivänä. Diabetesliitto haluaa juhlapäivänä kiinnittää huomiota koronapandemian aikana syntyneeseen hoitovelkaan ja sen jälkien paikkaamiseen. Diabetesviikon aikana liitto julkistaa Diabetesbarometri -selvityksen ja Vuoden diabetesteon. Tänä vuonna tulee kuluneeksi sata vuotta insuliinin keksimisestä (lue aiheesta enemmän sivulta 22 tästä lehdestä), ja siksi on aihetta iloon. Meillä Suomessa insuliinihoito on kaikkien tarvitsevien ulottuvilla, ja voimme olla pääosin tyytyväisiä hoitojärjestelmään ja sen aktiiviseen kehittämiseen. Juhlapäivänä kaikki hoidon kehittämiseen osallistuneet ansaitsevat ison kiitoksen. Silti edelleen esimerkiksi hoidonohjauksen laadussa ja järjestämisessä sekä hoitovälineiden saatavuudessa on eroja asuinpaikkakunnasta riippuen. Diabetesliitto suosittelee näillä näkymin diabetesyhdistyksille koronan aikana tutuiksi tulleita keinoja juhlistaa Maailman diabetespäivää. Se tarkoittaa, että yhdistysten jäsenille ja kaikille päivän tapahtumiin osallistuville suosi tellaan tapaamisia somessa ja suojaetäisyyksin. Viimeisimmät tiedot Maailman diabetespäivän kampanjasta saat Diabetesliiton sivulta www.diabetes.fi/mdp. Kirsi Ikuli Eija Ruuskanen Kristiina Salonen Tyypin 1 diabetes ja joustava insuliinihoito pistoksin tai pumpulla Tyypin 1 diabetes ja joustava insuliinihoito pistoksin tai pumpulla Käytännönläheinen opas tarjoaa monipistos- tai pumppuhoitoa käyttäville aikuisille tyypin 1 diabeetikoille neuvoja ja rohkaisua joustavan insuliinihoidon tehokkaaseen hyödyntämiseen. Ammattilaista opas auttaa hahmottamaan omahoidon kokonai suutta, merkitystä ja monimuotoisuutta. Oppaassa on paljon potilasesimerkkejä. Uusi painos tulossa syksyllä 2021 Hinta: 15 Tutustu tuotteisiin, rekisteröidy asiakkaaksi ja tilaa: www.diabetes.fi/d-kauppa

Pääkirjoitus Koronan pitkä varjo JORMA LAHTELA Kesä on jälleen kärvistelty, monellakin tapaa. Covid-19-virus on sekoittanut elämäämme pian kaksi vuotta. Viruksen poistaminen yhteiskunnasta on osoittautunut vaikeaksi. Erilaiset rajoitukset, toiminnan supistaminen, etäkontaktit, etäkoulutus, etäkonferenssit, tartuntapelko ja niin edelleen ovat näkyneet niin diabetesta tutkiville ja hoitaville kuin potilaillekin. Diabetekseen liittyvistä äkillisistä sairastumisista ainakin jalkoihin liittyen on raportoitu kielteisiä tuloksia: amputaatioiden määrä on lisääntynyt. Diagnoosin viivästymistä ja ketoasidoosia on myös tavattu aiempaa useammin. Etähoito digitaalisin välinein muuttanee toimintamalliamme pysyvästi. Vastaanottoja opitaan entistä paremmin kohdentamaan lähikontaktia todella tarvitseville. Tästä esimerkkinä referaatti Seuraamossa (Koivisto, sivut 6 7). Niiden, jotka hallitsevat hyvin hoidon osatekijät, joilla ei ole ajankohtaisia ongelmia ja jotka ovat yltäneet hoitotavoitteisiin, kontaktit terveydenhoitoon voidaan järjestää etänä ja melko harvoin. Kulujen, ajankäytön ja hoidon laadun kokonaisuus säilyy hyvänä. Ehkä tämä on itsestäänselvyys? Diabeteksen hoidon laadun arvioiminen ja huonosti tavoitteisiin yltäneiden osatekijöiden löytäminen on kokonaisuuden kannalta tärkeä. National Health and Nutrition Examination Survey NHANES on seurannut pitkään USA:n aikuisdiabeetikoiden hoitoon liittyviä keskeisiä laatumittareita. Kesäkuussa julkaistussa raportissa useiden muuttujien, kuten sokeritasapainon ja verenpaineen, edullinen kehitys oli pysähtynyt tai kääntynyt epäedullisempaan suuntaan. Muutos on tapahtunut 2010-luvun aikana. Lipidien osalta hyvä kehitys jatkuu. Samaan aikaan hoitokeinot ovat parantuneet. Kirjoittajat arvelevat yhdeksi syyksi huonoon kehitykseen hoitopaikkojen tavoitteiden löystymistä syystä tai toisesta (1). Diabetekseen ja ylipainoon liittyy syöpäriski. Erityisesti haima- ja rintasyövän sekä paksusuolen syövän riski on lisääntynyt. Tarkempia yksityiskohtia asiasta löytyy Teemu Murtolan ja Aino Siltarin kirjoituksesta (sivut 9 13). Lancetissa julkaistiin keväällä diabeetikoiden kuolinsyiden raportti Englannista vuosilta 2001 ja 2018. Huomattavaa on kardiovaskulaarisairauksien osuuden väheneminen, mikä on nostanut eri kudosten syövän tärkeimmäksi kuolinsyyksi (2). Samanlainen tilasto julkaistiin aiemmin Yhdysvalloista. Vaikka verisuonikomplikaatioiden ehkäisy on yksi diabeteksen hoidon tavoitteista, syövän riskiä ei pidä unohtaa. Tarvitsemme seulontaa ja syöpää ehkäiseviä toimia, kuten tupakoinnin lopettaminen, painonhallinta, terveyttä tukevan ruokavalion suosiminen ja turvalliset lääkehoidot. Lisää tutkimustietoa tarvitaan kustannustehokkaan seulonnan kohdentamiseksi oikeaan aikaan ja oikeisiin henkilöihin. 1. Fang M, ym. Trends in Diabetes Treatment and Control in U.S. Adults, 1999-2018. N Engl J Med. 2021; 384:2219-2228. 2. Pearson-Stuttard J, ym. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9:165-173. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 5

Seuraamo Maalaisympäristö pienentää tyypin 1 diabeteksen riskiä Kuva: Shutterstock Tämä on hiljattain osoitettu DIPP (Diabetes Prediction and Prevention) -tutkimuksen 10 681 lapsella (1). Heiltä määritettiin diabetes riskiin liittyvät HLA-DG-alleelit ja asuinympäristö tutkittiin ensimmäisen elinvuoden aikana. Satelliittikuvin selvitettiin asuinalue (maaseutu vs. kaupunki) ja maaperän biofysikaalinen koostumus (CORINE-luokitus, Coordination of Information on the Environment). Näitä verrattiin lapsilla, joille 15 ensimmäisen elin vuoden aikana ilmaantui joko tyypin 1 diabetes (n = 271) tai diabetekseen liittyviä vasta-aineita (n = 384), ja lapsilla, joille diabetesta tai vasta-aineita ei ilmaantunut. Lapsilla, joilla oli diabetesriskiin liittyvä HLA-genotyyppi ja jotka asuivat ensimmäisen elinvuotensa eteläisessä Suomessa paikassa, jossa oli maaseutuympäristöä 1 500 metrin säteellä, tyypin 1 diabeteksen riski oli käänteinen verrokkeihin nähden (riskisuhde 0,37, p = 0,02). Tätä ei tapahtunut Pohjois-Suomessa. Syyksi katsottiin ainakin osaksi se, että lumipeite vähensi mikrobien siirtymistä maastosta sisätiloihin. Tämä vähensi mikrobialtistusta pohjoisessa. Vastaavasti jos kaupunkiympäristöä oli 1 500 metrin säteellä kodista, autoimmuniteettiriski oli lisääntynyt (riskisuhde 1,69, p = 0,04). Maaseudulla asuneilla lapsilla useiden saarekesoluvasta-aineiden ilmaantumisriski oli pienempi (p = 0,008) ja vasta-aineet lisääntyivät yhdestä useaan harvemmin kuin kaupunkiympäristössä kasvaneilla (p = 0,001). Tutkimus osoittaa, että varhaislapsuus maaseutuympäristössä korreloi käänteisesti riskiin sairastua tyypin 1 diabetekseen. Vaikka käänteinen korrelaatio ei todista kau saliteettia, vasta-ainetutkimukset viit - taavat siihen, että mikrobialtistus maaseudulla varhaislapsuudessa vä hentää tyypin 1 diabetekseen liittyvää autoimmuni teettia. Veikko Koivisto 1. Nurminen N, Cerrone D, Lehtonen J ym. Land cover of early-life environment modulates the risk of type 1 diabetes. Diabetes Care 2021;44:1506-1514. 6 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Seuraamo Säännöllinen ajanvaraus vai kontakti potilaan aloitteesta kumpi ompi parempi? Tätä tutkivat tanskalaiset 357:n tyypin 1 diabeetikon keskuudessa (1). Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään: kokeellinen ryhmä (178) järjesti konsultaation ajankohdan ja laadun (etänä tai vastaanotolla) itselleen tarpeen mukaan ja verrokkiryhmä (179) tuli vastaanotolle normaaliin tapaan aikaisemmin sovittuna aikana. Tutkimusaika oli kaksi vuotta. Kokeellinen ryhmä katsoi hyötyneensä oma-aloitteisista kontakteista enemmän kuin verrokkiryhmä, ja heillä oli vähemmän käyntejä, jotka he arvioivat tarpeettomiksi (p < 0,05). Potilaiden tyytyväisyyskyselyssä tulos oli parempi silloin, kun potilas sai itse valita kontaktiaikansa (p < 0,001). Biologiset muuttujat Supersuorittaja vetäytyy Kuva: Shutterstock (HbA1c, LDL-kolesteroli, verenpaine ja komplikaatiot) olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Kun sai itse varata ajan, poli klinikkakäyntejä oli 24 kuukauden aikana vähemmän (4,4 ± 2,8 vs. 6,3± 2,7; p < 0,001), kun taas puhelin kontakteja oli enem män (3,1±3,4 vs. 2,5±3,2; p < 0,001). Rutiinikäyntien muuttaminen puhelinkontakteiksi ei siis huonontanut hoidon laatua, mutta paransi potilastyytyväisyyttä ja vähensi sairaanhoidon resurssien tarvetta. Nämä tulokset rohkaisevat muu t- tamaan käytäntöjä etenkin sitten, kun sähköiset ajavarauspalvelut saadaan nykyistä laajemmin käyttöön. Veikko Koivisto 1. Ryg ND, Gram J, Haghighi M ym. Effects of patient initiated visits on patient satisfaction and clinical outcomes in a type 1 diabetes outpatient clinic. Diabetes Care 2021; jul dc203083. British Medical Journal BMJ tarttuu verkkoblogissaan Simone Bilesin rohkeutta vaatineeseen vetäytymiseen kilpailusta olympiakisoissa. Kirjoittaja Clara Munro kehottaa lääkäreitä ottamaan mallia Bilesista. - Lääkärit eivät aina osaa vetäytyä tilanteessa, jossa eivät tunne olevansa parhaimmillaan. Epätäydellisyyden tunnustaminen ja kontrollin luovuttaminen on vaikeaa lääkäreille, hän kirjoittaa. Ylitunnolliset suorittajat, jotka kokevat jaloksi tehtäväkseen auttaa muita, eivät halua tunnustaa omaa haavoittuvuuttaan. Sitä vaikeuttaa myös kova ammatillinen kilpailu, joka alkaa jo opiskeluvaiheessa. Omien rajoitusten tunnustamista ei pidetä sankarillisena tekona vaan merkkinä tappiosta. Kirjoittaja pohtii johtajuutta ja sanoo, että viime kädessä lääkärit ovat itse vastuussa sellaisen työympäristön luomisesta, jossa on mahdollista vetäytyä, kun päätöksentekokyky on heikentynyt. Todellinen johtajuus voi tarkoittaa myös askeleen ottamista taaksepäin. https://blogs.bmj.com/bmj/2021/07/30/ simone-biles-bravery-is-a-lesson-inleadership-for-everyone-it-takes-morecourage-to-step-back-than-to-step-up/(the bmjopinion 30.7.2021). Milloin voi sanoa, että tämä on liikaa? Simone Biles on kilpaillut ja voittanut mestaruuksia, vaikka hänellä on ollut murtumia varpaissaan, munuaiskiviä ja hän on joutunut seksuaalisen hyväksikäytön uhriksi ja urheiluorganisaationsa pettämäksi. Kuva: Shutterstock Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 7

FI21OB00060_06_2021 Edistetään yhdessä tervettä arkea. Tutustu palveluun: APUA PYSYVÄÄN ELÄMÄNMUUTOKSEEN! Uusi verkkopalvelumme tarjoaa lihavuuden hoitoon tutkittua tietoa ja käytännön työkaluja: Pieni suuri opas on maksuton, yli 70-sivuinen tukesi pysyviin ajattelutapojen, syömisen ja elämänhallinnan muutoksiin. Saat oppaan sivuiltamme tutustu jo tänään! lihavuudesta.com xxxxxxxxxxxxxx

Diabeteslääkkeet ja syöpä AINO SILTARI TEEMU MURTOLA FT, Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta, Tampereen yliopisto Farmakologian osasto, lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto LT, urologian professori Tampereen yliopisto Ylilääkäri TAYS, urologian klinikka teemu.murtola@tuni.fi Joidenkin tyypin 2 diabeteksen hoidossa käytettävien lääkkeiden on väestötutkimuksissa havaittu suojaavan tietyiltä syöviltä ja joidenkin altistavan niille. Tarvitaan kuitenkin lisää tuloksia kontrolloiduista satunnaistetuista kliinisistä kokeista havaintojen varmistamiseksi. Epidemiologisen näytön perusteella erityisesti tyypin 2 diabetes on yhdistetty kohonneeseen riskiin sairastua moniin eri kiinteisiin syöpiin, kuten haima-, maksa-, rinta-, kohtu- ja paksusuolen syöpä (1, 2). Lisäksi riski kuolla syöpään on kohonnut tyypin 2 diabeetikoiden keskuudessa. Tyypillisesti tyypin 2 diabetesta sairastavilla on korkean verensokerin ja insuliiniresistenssin lisäksi myös muita energiametaboliaan vaikuttavia liitännäissairauksia, kuten liikalihavuus, hypertensio ja dyslipidemia. Diabetes voi liittyä syövän ennusteeseen monella eri tavalla. Sen lisäksi, että diabetes saattaa aineenvaihdunnan muutosten kautta nostaa riskiä sairastua ja kuolla syöpään, niin se ja sen liitännäissairaudet saattavat heikentää potilaan yleiskuntoa ja sitä kautta potilaalle mahdollisia syöpähoitoja. Osa potilaista ei kestä rankkojen hoitojen aiheuttamia haittavaikutuksia, jolloin hoidot ovat vasta-aiheisia. Toisaalta diabeetikoilla voi olla diabeteksen hoidon takia jatkuva kontakti terveydenhuoltoon, jolloin myös syöpädiagnoosit saatetaan tehdä varhaisemmassa vaiheessa kuin niiden, joiden terveydentilaa ei seurata säännöllisesti. Nykytiedon valossa tiedetään, että esimerkiksi energiametabolian ja tulehdusvasteen uudelleen ohjel- mointi syöpäsoluille suotuisaksi on monessa syöpätyypissä tärkeä osa niitä mekanismeja, joiden avulla syöpä kehittyy, muuttuu hoitoresistentiksi ja etenee (3). Tyypin 2 diabetes ja sen yleiset liitännäissairaudet on yhdistetty useisiin syövän kehittymiseen ja etenemiseen vaikuttaviin tekijöihin. Näitä tekijöitä ovat ainakin korkea verensokeri, insuliiniresistenssi, insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden pitoisuuden kasvu, rasva-ainemetabolian häiriöt (dyslipidemia), tulehdusmarkkerien pitoisuuden kasvu, leptiinipitoisuuden nousu, adiponektiinipitoisuuden lasku ja hyperinsulinemia (1). Insuliinireseptorien aktivaatiolla on osoitettu olevan tärkeä rooli syövän kehityksessä ja etenemisessä. Tätä kautta aktivoituvat muun muassa mtor- ja Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 9

ERK1/2-reitit, jotka on yhdistetty syövän kasvuun ja karsinogeneesiin, sekä beeta-kateniinin aktivaatio, joka on yhdistetty muun muassa kemoresistenssiin (2). Koska diabetes ja sen liitännäissairaudet vaikuttavat erityisesti syöpää ruokkivaan energiametabolian muutokseen, on diabeteksen hoitoon käytettyjen lääkkeiden vaikutusta tutkittu, erityisesti väestötasolla, riskiin sairastua ja kuolla erilaisiin syöpiin. Diabeteslääkkeiden vaikutus syöpään Insuliinihoidon lisäksi käytössä on useita eri valmisteita erityisesti tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa ensisijaiseksi lääkkeeksi suositellaan metformiinia, ja se onkin yleisin käytetyistä lääkkeistä (4). Tyypillisesti metformiinihoitoon yhdistetään muita diabeteksen hoitoon käytettyjä lääkkeitä insuliinia lukuun ottamatta esimerkiksi estämään glukoosipitoisuuden nousua aterian jälkeen (5). Metformiini alentaa maksan glukoosintuotantoa hillitsemällä glukoneogeneesia ja tehostaa glukoosin kulutusta lihaksissa ja rasvasoluissa. Lisäksi se saattaa hillitä sokerien imeytymistä suolistosta. Metformiini myös edistää laihtumista, parantaa rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä ja vähentää tyypin 2 diabeetikoilla sydän- ja verisuonisairauksen riskiä (5). Metformiinin käytön vaikutuksia on tutkittu eniten rinta-, eturauhas-, kohtu- ja paksusuolensyöpien yhteydessä. Metformiinin solutason vaikutuksista tiedetään ainakin, että se estää reaktioketjua, joka johtaa AMP:n aktivoiman proteiini kinaasin (AMPK) ja proteiinikinaasi A:n (PKA) aktivoitumiseen. Nämä puolestaan estävät glukoneogeneesia maksassa. Lisäksi metformiini estää glyseroli-3-fosfaattidehydrogenaasia, jonka seurauksena laktaatti-pyruvaattisuhde kasvaa, ja se puolestaan edelleen alentaa maksan glukoosin tuotantoa (5). Diabeteslääkkeiden syöpäyhteydet ovat väestötason tutkimusten perusteella kaksijakoisia: osa lääkeaineryhmistä näyttäisi olevan yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua syöpään ja toisaalta metformiinin käyttö on monen eri syöpätyypin osalta yhdistetty vähentyneeseen riskiin sairastua ja kuolla niihin. Tästä syystä tyypin 2 diabeteslääkkeistä ja niiden syöpävaikutuksista on ylivoimaisesti eniten tutkittu juuri metformiinia. Metformiinin käytön vaikutuksia on tutkittu eniten rinta- (6), eturauhas- (7), kohtu- (8) ja paksusuolisyöpien (9) yhteydessä, mutta tutkimuksia on tehty myös esimerkiksi ei-pienisoluisen keuhkosyövän yhteydessä (10). Meta-analyysin mukaan metformiini alentaa riskiä sairastua syöpään syöpätyypistä riippumatta, jos analyysi tehdään väestötason seurantatutkimuksista (riskisuhde RS 0,70, 95 %:n luottamusväli LV 0,67 0,73) tai tapaus-verrokkiasetelmalla toteutetuista tutkimuksista (RS 0,90, 95 %:n LV 0,84 0,98). Kun analyysi tehdään siten, että se sisältää vain satunnaistetulla kliinisellä asetelmalla suoritetut tutkimukset, metformiinin käyttö ei alenna riskiä sairastua syöpään (RS 1,01, 95 %:n LV 0,81 1,26) (11). Seuraavaksi esittelemme pääpiirteittäin eri lääkeaineryhmiä ja tutkimustuloksia niiden vaikutuksista eri syöpätyypeissä. On kuitenkin hyvä pitää mielessä, että näyttö lääkkeiden vaikutuksista eri syövissä perustuu pitkälti prekliiniseen ja epidemiologiseen näyttöön, joten tarvitaan lisää tuloksia kontrolloiduista satunnaistetuista kliinisistä kokeista. Rintasyöpä ja metformiini Seitsemän alkuperäistä epidemiologisiin aineistoihin perustuvaa tutkimusta käsittäneen meta-analyysin perusteella tyypin 2 diabeetikoiden riski sairastua rintasyöpään näyttäisi olevan hiukan pienempi metformiinin käyttäjillä verrattuna ei-käyttäjiin (RS 0,83, 95 %:n LV 0,71 0,97) (12). Syöpäriski vähenee enemmän, jos metformiinin käyttö on pitkäaikaista (RS 0,75, 95 %:n LV 0,62 0.91). Metformiinin käyttö saattaa vaikuttaa eri tavalla riippuen rintasyövän hormonireseptoristatuksesta. Esimerkiksi tuoreen väestö tason tutkimuksen mukaan metformiinin käyttö yhdistettiin tyypin 2 diabeetikoilla mahdollisesti vähentyneeseen rintasyöpäriskiin, jos syöpä oli estrogeenireseptoripositiivinen (RS 0,86, 95 %:n LV 0,70 1.05), ja mahdollisesti kohonneeseen riskiin, jos syöpä oli estrogeenireseptorinegatiivinen (RS 1,25, 95 %:n LV 0,84 1.88) tai triplanegatiivinen eli estrogeeni-, progesteroni- ja HER2- reseptorinegatiivinen (RS 1,74, 95 %:n LV 1,06 2.83) (13). Rintasyövän tutkimuksen yhteydessä on suoritettu tai parhaillaan suoritetaan useita faasin 1 ja 2 kliinisiä tutkimuksia, joissa metformiinin imeytymistä rintakudokseen ja sen vaikutuksia syöpään tutkitaan (14). Vaikka väestötason tutkimukset näyttäisivät metformiinin käytön alentavan rintasyöpäkuolleisuutta, niin faasi 2:n sokkoutettu kliininen tutkimus, jossa oli mukana 40 levinnyttä rintasyöpää sairastavaa naista ei lisännyt metformiinin ja kemoteriapian yhdistelmähoidolla progressiovapaata elossaoloaikaa verrattuna pelkkään kemoterapiahoitoon (15). Kuitenkin metformiinihoito yhdistelmähoitona rintasyövän muun hoidon kanssa saattaa alentaa muusta hoidosta aiheutuvia haittoja (14, 15). 10 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Prekliinisissä kokeissa on todettu, että metformiini tehostaa monien rintasyövän hoidossa käytettyjen lääkkeiden tehoa (15), joten mielenkiinnolla voimme odottaa tuloksia meneillään olevista laajemmista kliinisistä tutkimuksista. Eturauhassyöpä ja metformiini Metfomiinin käytön vaikutuksista eturauhassyöpään tyypin 2 diabeetikoilla on tehty useita epidemiologisia tutkimuksia. Näiden perusteella näyttäisi siltä, että metformiinin käyttö ei vähennä riskiä sairastua eturauhassyöpään (RS 0,86, 95 %:n LV 0,55 1,34), mutta sen käyttö saattaa alentaa kokonaiskuolleisuutta (RS 0,72, 95 %:n LV 0,59 0,88), eturauhasyöpä-spesifistä kuolleisuutta (RS 0,78, 95 %:n LV 0,64 0.94) ja tauditonta aikaa (RS 0,60, 95 %:n LV 0,42 0,87) (16). Diabeteslääkityksen vaikutusta eturauhassyöpään on tutkittu myös suomalaisissa aineistoissa (17, 18, 19). Diabeteslääkkeiden käyttäjillä ylipäätänsä oli ei-käyttäjiä matalampi riski sairastua eturauhassyöpään (RS 0,85, 95 % LV 0,79 0,92) (19). Eri diabeteslääkeaineryhmistä juuri metformiinin käyttö oli yhteydessä matalampaan eturauhassyövän riskiin (RS 0,81, 95 %:n LV 0,69 0,95), kun taas sulfonyyliurean käyttö oli yhteydessä suurentuneeseen riskiin sairastua levinneeseen eturauhassyöpään (RS 2,04, 95 %:n LV 1,11 3.77). Tutkimuksissa todettiin lisäksi diabeetikoiden suurentunut riski kuolla eturauhassyöpään, mutta kasvanut riski yhdistettiin diabetekseen sairautena eikä sen lääkehoitoon (17, 18). Metformiinin käytön vaikutusta eturauhassyöpään tutkitaan myös kliinisissä lääkekokeissa, joista osa on saatu valmiiksi ja osa on kesken (20). Valmistuneiden tulosten mukaan metformiinin käyttö saattaa hidastaa metastaattisen taudin kehitystä, mutta toisaalta metformiinin ja abirateronin yhdistelmähoidolla ei ollut vaikutusta taudin etenemiseen, kun sitä verrattiin pelkkään abirateronihoitoon (20). Lisäksi metformiinin käytöllä ei todettu suojaavaa vaikutusta metabolisen oireyhtymän kehittymiseen eturauhassyöpäpotilaiden hormonihoidon aikana. Kohtusyöpä ja metformiini Meta-analyysin mukaan metformiinin käyttö ei pienennä riskiä sairastua kohtusyöpään (21). Kuitenkin samassa tutkimuksessa todettiin, että metformiinin käyttö vähensi kokonaiskuolleisuutta ja kohtusyövän uusiutumisen riskiä. Toinen meta-analyysi analysoi metformiinin käytön yhteyttä kohtusyövän biomarkkereihin ja kokonaiskuolleisuuteen (8). Analyysin perusteella metformiinin käyttö yhdistettiin parempaan vasteeseen kohtusyövän merkkiaineiden osalta sekä kokonaiskuolleisuuden vähenemiseen, kun käyttäjiä verrattiin ei-käyttäjiin sekä ei-diabeetikoihin (RS 0,82, 95 %:n LV 0,70 0,95). Paksusuolen syöpä ja metformiini Metformiinin käyttö on diabeetikoilla yhdistetty sekä vähentyneeseen riskiin sairastua että kuolla paksusuolen syöpään (8). Useiden meta-analyysien perusteella riski sairastua paksusuolen syöpään on vähentynyt 12 25 %, ja myös kuolleisuus on vähentynyt metformiinin käyttäjillä noin 25 % (10). Esimerkiksi tuore meta-analyysi paksusuolen syövän ilmaantuvuudesta ja kuolleisuudesta metformiinin käytön yhteydessä arvioi ilmaantuvuuden (RS 0,76, 95 %:n LV 0,69 0,84) sekä yleisen kuolleisuuden (RS 0,60, 95 %:n LV 0,53 0,67) ja paksusuolispesifisen kuolleisuuden (RS 0,66, 95 %:n LV 0,59 0,74) olevan alentunut verrattuna ei-käyttäjiin (22). Insuliini ja insuliinia vapauttavat lääkkeet Sulfonyyliureat (glimepiridi ja glipitsidi) ja glinidit (repaglinidi ja nateglinidi) salpaavat haimassa beetasolujen ATP-riippuvaisia kaliumkanavia, jolloin solukalvo depolarisoituu. Tämä aikaansaa insuliinin vapautumisen verenkiertoon (4,5). Lisäksi sulfonyyliureat estävät glukagonin eritystä, mikä lisää niiden suotuista vaikutusta veren sokeritasapainon säätelyssä. Sulfonyyliureoiden ja glinidien käytössä on huomioitava hypoglykemian vaara (5). Insuliinin käyttö on yhdistetty kohonneeseen syöpäriskiin useiden kiinteiden kasvainten yhteydessä. Esimerkiksi tapaus-verrokkiasetelmalla toteutetussa tutkimuksessa insuliinin käyttö yhdistettiin kohonneeseen riskiin sairastua paksusuolen syöpään (RS 2,20, 95 %:n LV 1,12 4,33) (23). Jos insuliinin käyttöä oli jatkunut yli 10 vuotta, riski kasvoi jo kahdeksankertaiseksi ei-käyttäjiin nähden: RS 8,18 (95 %:n LV 2,06 32,50). Toisaalta samassa tutkimuksessa sulfonyyliurean käytöllä ei löydetty yhteyttä paksusuolen syövän esiintyvyyteen (RS 1,14, 95 %:n LV 0,63 2,10) edes silloin, kun sitä oli käytetty yli 10 vuotta (RS 1,11, 95 %:n LV 0,47 2,61). Sulfonyyliureoiden käyttöä on tutkittu myös yksittäisen lääkeaineen tasolla (24, 25). Näyttääkin siltä, että jo Suomen markkinoilta poistunut sulfonyyliurea, glibenklamidi, lisäisi aika- ja annosriippuvaisesti riskiä sairastua syöpään verrattuna toisen sukupolven sulfonyyliureoihin (24). Toisaalta taas toisessa väestötason tutkimuksessa glibenklamidin käyttö yhdistettiin alentuneeseen syöpäriskiin, kun käyttäjiä verrattiin ei-käyttäjiin (25). Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 11

TIIVISTELMÄ Erityisesti tyypin 2 diabetesta sairastavilla näyttäisi olevan kohonnut riski sairastua ja kuolla syöpään. Diabetes ja sen liitännäissairaudet aiheuttavat usein elimistön metaboliassa sellaisia muutoksia, joiden on todettu olevan merkittäviä myös syövän synnyssä ja etenemisessä. Diabetekseen käytettävän lääkityksen yhteyttä syöpäriskiin sairastua ja kuolla on tutkittu useissa tutkimuksissa. Lääkeaineista eniten on tutkittu metformiinia, mutta enenevässä määrin tutkimuksissa on keskitytty myös muihin, erityisesti tyypin 2 diabeteksen hoidossa käytettäviin lääkeaineisiin. Vaikka monien eri syöpätyyppien yhteydessä on esitetty näyttöä erityisesti metformiinin suotuisista vaikutuksista syöpäriskiin ja -kuolleisuuteen, tutkimus perustuu kuitenkin pitkälti väestötason tutkimukseen, jossa ei useimmiten pystytä erottamaan mahdollista lääkkeen vaikutusta taustalla olevan diabeteksen vaikutuksista. Yksittäisten lääkeaineiden vaikutusten lopulliseen arviointiin tarvitaan siten laajoja, hyvin toteutettuja kontrolloituja ja sokkoutettuja kliinisiä tutkimuksia. Sellaisia onneksi on jo tekeillä. Niiden tuloksia odotellessa voidaan todeta, että syöpäpotilaillakin diabeteksen hyvällä ja tehokkaalla hoidolla on varmasti ennustetta parantava merkitys. Erityisesti insuliinin syöpäriskiä lisäävä vaikutus saattaa johtua enemmän insuliinin käytön aiheuttaneesta sairaudesta ja sen patofysiologiasta kuin itse lääkkeestä: insuliinia käytetään sitä useammin, mitä huonommin verensokeritaso on hallinnassa. Näin ollen on mahdollista, että syöpäriski on kohonnut enemmänkin sokerimetabolian häiriöiden seurauksena. Tällöin insuliinin yhteys riskiin johtuisi siitä, että sitä käytetään häiriön korjaukseen. Glitatsonit ja virtsarakon syöpä Glitatsonit eli tiatsolidiinidionit ovat insuliiniherkistäjiä, jotka aktivoivat PPAR-gammareseptorin. PPAR-gammareseptori on tumareseptori, jota esiintyy erityisesti rasvasoluissa. Reseptorin aktivaatio saa aikaan useiden energiametaboliaan liittyvien geenien aktivaation, mikä johtaa esimerkiksi rasvasolujen erilaistumiseen sekä rasvan kertymiseen niihin (5). Glitatsonit vaikuttavat rasva- ja lihassoluissa lisäämällä niiden insuliiniherkkyyttä sekä maksassa hillitsemällä glukoosin vapautumista. Erityisesti insuliinin syöpäriskiä lisäävä vaikutus saattaa johtua enemmän insuliinin käytön aiheuttaneesta sairaudesta ja sen patofysiologiasta kuin itse lääkkeestä. Glitatsoni-ryhmään kuuluvan pioglitatsonin käytön mahdollinen yhteys kohonneeseen virtsarakon syövän riskiin huomattiin lääkettä testaavissa kliinisissä kokeissa. Meta-analyysi, joka kokosi yhteen aiheesta tehdyt kliiniset kokeet sekä epidemiologisiin aineistoihin nojaavat tutkimukset, arvioi rakkosyövän riskin olevan 84 % lumelääkettä saaneiden riskiä korkeampi (RS 1,84, 95 %:n LV 0,99 3,42), kun vain kliiniset kokeet ovat mukana analyysissa. Kun myäs epidemiologisten tutkimusten tulokset huomioidaan, riski on 13 % korkeampi (RS 1,13, 95 %:n LV 1,03 1,25) pioglitatsonin käyttäjillä (26). Gliptiinit, GLP-1 analogit ja syöpä Gliptiinit (sitagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini, linagliptiini ja alogliptiini) eli dipeptidyylipeptidaasi-4-entsyymin (DDP4) estäjät estävät DPP4:n indusoimaa suolistohormoni glukagonin kaltaisen peptidi 1 (GLP-1):n ja glukoosista riippuvan insuliinotrooppisen peptidin (GIP) hajoamista (4). Suolistohormonien suuri pitoisuus lisää insuliinin eritystä haimasta, joten gliptiinit siis parantavat glukoosista riippuvaista insuliinin eritystä sekä laskevat maksassa glukoosin tuotantoa. GLP-1-analogit (eksenatidi, liksisenatidi, liraglutidi, dulaglutidi) ovat nimensä mukaisesti glukagonin kaltaisen peptidi 1:n mimeettejä. Niiden puoliintumisajat vaihtelevat valmisteesta riippuen, mutta ovat huomattavasti pidempiä kuin GLP-1-suolistohormonin, jolloin niiden veren sokeritasoa säätelevä vaikutus on huomattavasti pidempi. GLP-1-analogit lisäävät insuliinin ja vähentävät glukagonin eritystä. Ne myös hidastavat ravinnon imeytymistä hidastamalla vatsalaukun tyhjentymistä. Lisäksi ne aiheuttavat kylläisyyden tunnetta. Sokeritasapainon säätelyn lisäksi ne myös laskevat painoa. DPP4-estäjien käytön yhteydestä vähentyneeseen haima- ja kilpirauhassyövän riskiin on hieman näyttöä. Kuitenkaan meta-analyysien mukaan DPP4-estäjien käyttö ei pienennä yleistä syöpäriskiä (RS 0,93, 95 %:n LV 0,86 1,00), vaan niiden käyttö on yhdistetty eri syöpätyypeistä vain pienempään riskiin sairastua rinta- (RS 0,76, 95 %:n LV 0,60 0,96) ja paksusuolen syöpään (RS 0,70, 95 %:n LV 0,53 0,94) (27, 28). Meta-analyysissä ei myöskään löydetty yhteyttä syöpä riskin ja GLP-1-reseptorin agonistien käytön välille (RS 1,03, 95 %:n LV 0,95 1,12) (29). 12 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Natrium- ja glukoosikuljettajaproteiini 2:n estäjät ja syöpä Gliflotsiinit (dapagliflotsiini, empagliflotsiini ja kana - gliflotsiini) ovat uusi lääkeaineryhmä tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Ne estävät glukoosin takaisin imeytymistä munuaisissa, joten ne lisäävät glukoosin erittymistä virtsaan. Gliflotsiinit estävät natrium- ja glukoosikuljettajaproteiini 2:ta (SLGT-2) munuaisten proksimaalisessa tubuluksessa (5). Veren sokeripitoisuuden säätelyn lisäksi niiden käytön on osoitettu laskevan painoa ja verenpainetta. Lisäksi ne saattavat vähentää tyypin 2 diabeetikoiden riskiä sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin. SLGT-2-estäjistä ei löydy vielä pitkäaikaiseen seurantaan pohjautuvia analyyseja. Meta-analyysin, joka analysoi SLGT-2-estäjien vaikutusta syöpäriskiin lyhyen seuranta-ajan kuluessa ja joka perustui kliinisten kokeiden tuloksiin, tekijät arvioivat, että SLGT-2-estäjien käyttö ei nosta riskiä sairastua syöpään (RS 1,14, 95 %:n LV 0,96 1,36) (30). Kuitenkin kun spesifisiä syöpätyyppejä analysoitiin erikseen, SLGT-2-estäjien käyttö yhdistettiin kohonneeseen riskiin sairastua rakkosyöpään (RS 3,87, 95 %:n LV 1,48 10,08). Kirjallisuus 1. Shlomai G, Neel B, LeRoith D, Gallagher EJ. Type 2 Diabetes Mellitus and Cancer: The Role of Pharmacotherapy. J Clin Oncol. 2016 Dec 10;34(35):4261-4269 2. Djiogue S, Nwabo Kamdje AH, Vecchio L, Kipanyula MJ, Farahna M, Aldebasi Y, Seke Etet PF. Insulin resistance and cancer: the role of insulin and IGFs. Endocr Relat Cancer. 2013 Jan 7;20(1):R1-R17. 3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-674 4. Tyypin 2 diabetes. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Sisätautilääkärien yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2020 (viitattu 27.07.2021). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi 5. Ruskoaho H, (ed.), Hakkola J, (ed.), Huupponen R, (ed.), Kantele A, (ed.), Korpi E, (ed.), Moilanen E, (ed.) et al. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 5. uud. p. toim. Helsinki: Duodecim, 2019. 1288 s. 6. De A, Kuppusamy G. Metformin in breast cancer: preclinical and clinical evidence. Curr Probl Cancer. 2020 Feb;44(1):100488. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2019.06.003. 7. Zaidi S, Gandhi J, Joshi G, Smith NL, Khan SA. The anticancer potential of metformin on prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2019 Sep;22(3):351-361. 8. Meireles CG, Pereira SA, Valadares LP, Rêgo DF, Simeoni LA, Guerra ENS, Lofrano-Porto A. Effects of metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017 Oct;147(1):167-180. 9. Kamarudin MNA, Sarker MMR, Zhou JR, Parhar I. Metformin in colorectal cancer: molecular mechanism, preclinical and clinical aspects. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Dec 12;38(1):491. doi: 10.1186/s13046-019-1495-2. 10. Chun SG, Liao Z, Jeter MD, Chang JY, Lin SH, Komaki RU, Guerrero TM, Mayo RC, Korah BM, Koshy SM, Heymach JV, Koong AC, Skinner HD. Metabolic Responses to Metformin in Inoperable Early-stage Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Stereotactic Radiotherapy: Results of a Randomized Phase II Clinical Trial. Am J Clin Oncol. 2020 Apr;43(4):231-235 11. Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K, Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published studies. Metabolism. 2013 Jul;62(7):922-34. 12. Col NF, Ochs L, Springmann V, Aragaki AK, Chlebowski RT. Metformin and breast cancer risk: a meta-analysis and critical literature review. Breast Cancer Res Treat. 2012 Oct;135(3):639-46. doi: 10.1007/s10549-012-2170-x. 13. Park YM, Bookwalter DB, O Brien KM, Jackson CL, Weinberg CR, Sandler DP. A prospective study of type 2 diabetes, metformin use, and risk of breast cancer. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):351-359. 14. De A, Kuppusamy G. Metformin in breast cancer: preclinical and clinical evidence. Curr Probl Cancer. 2020 Feb;44(1):100488. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2019.06.003. 15. Pimentel I, Lohmann AE, Ennis M, Dowling RJO, Cescon D, Elser C, Potvin KR, Haq R, Hamm C, Chang MC, Stambolic V, Goodwin PJ. A phase II randomized clinical trial of the effect of metformin versus placebo on progression-free survival in women with metastatic breast cancer receiving standard chemotherapy. Breast. 2019 Dec;48:17-23. 16. He K, Hu H, Ye S, Wang H, Cui R, Yi L. The effect of metformin therapy on incidence and prognosis in prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2019 Feb 18;9(1):2218. doi: 10.1038/s41598-018-38285-w. 17. Haring A, Murtola TJ, Talala K, Taari K, Tammela TL, Auvinen A. Antidiabetic drug use and prostate cancer risk in the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Scand J Urol. 2017 Feb;51(1):5-12. 18. Joentausta RM, Kujala PM, Visakorpi T, Tammela TL, Murtola TJ. Tumor features and survival after radical prostatectomy among antidiabetic drug users. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016 Dec;19(4):367-373. 19. Vihervuori VJ, Talala K, Taari K, Lahtela J, Tammela TLJ, Auvinen A, Raittinen P, Murtola TJ. Antidiabetic Drugs and Prostate Cancer Prognosis in a Finnish Population-Based Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021 May;30(5):982-989. 20. Ahn HK, Lee YH, Koo KC. Current Status and Application of Metformin for Prostate Cancer: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2020 Nov 12;21(22):8540. doi: 10.3390/ijms21228540. 21. Chu D, Wu J, Wang K, Zhao M, Wang C, Li L, Guo R. Effect of metformin use on the risk and prognosis of endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2018 Apr 18;18(1):438. doi: 10.1186/s12885-018-4334-5. 22. Ng CW, Jiang AA, Toh EMS, Ng CH, Ong ZH, Peng S, Tham HY, Sundar R, Chong CS, Khoo CM. Metformin and colorectal cancer: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Int J Colorectal Dis. 2020 Aug;35(8):1501-1512 23. Rosato V, Tavani A, Gracia-Lavedan E, et al. Type 2 Diabetes, Antidiabetic Medications, and Colorectal Cancer Risk: Two Case-Control Studies from Italy and Spain. Front Oncol. 2016;6:210. Published 2016 Oct 6. doi:10.3389/ fonc.2016.00210 24. Tuccori M, Wu JW, Yin H, Majdan A, Azoulay L. The Use of Glyburide Compared With Other Sulfonylureas and the Risk of Cancer in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015 Nov;38(11):2083-9 25. Yang X, So WY, Ma RC, Yu LW, Ko GT, Kong AP, Ng VW, Luk AO, Ozaki R, Tong PC, Chow CC, Chan JC. Use of sulphonylurea and cancer in type 2 diabetes-the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Dec;90(3):343-51. 26. Tang H, Shi W, Fu S, Wang T, Zhai S, Song Y, Han J. Pioglitazone and bladder cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2018 Apr;7(4):1070-1080. 27. Dicembrini I, Nreu B, Montereggi C, Mannucci E, Monami M. Risk of cancer in patients treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: an extensive meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol. 2020 Jun;57(6):689-696. 28. Overbeek JA, Bakker M, van der Heijden AAWA, van Herk-Sukel MPP, Herings RMC, Nijpels G. Risk of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors on site-specific cancer: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2018 Jul;34(5):e3004. doi: 10.1002/dmrr.3004. 29. Cao C, Yang S, Zhou Z. GLP-1 receptor agonists and risk of cancer in type 2 diabetes: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine. 2019 Nov;66(2):157-165. 30. Tang H, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1862-1872. doi: 10.1007/s00125-017-4370-8. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 13

Parkinsonin taudin tutkimus johti kasvutekijän jäljille Suojaako MANF diabetekselta? Filosofian tohtori, dosentti Maria Lindahl sai Diabetestutkimussäätiön kaksivuotisen 55 000 euron apurahan. Hänen tutkimusryhmänsä tavoitteena on selvittää, voiko hermokasvutekijä MANF saada insuliinia tuottavat beetasolut elpymään. MARIA LINDAHL FT, vanhempi tutkija Biotekniikan Instituutti, HiLIFE Helsingin yliopisto maria.lindahl@helsinki.fi Tyypin 1 diabeteksessa elimistön omat immuunisolut tuhoavat asteittain haiman insuliinia tuottavat beetasolut. Tuhoutumiseen johtavan prosessin aikana immuunisolut aiheuttavat muun muassa proinflammatoristen sytokiinien välityksellä beetasolujen solulimakalvoston stressin eli ER (endoplasmic reticulum) -stressin. Solulimakalvostossa tuotetaan lähes kaikki solukalvoon päätyvät sekä solusta eritettävät proteiinit. Sillä on myös tärkeä rooli solujen rasva- aineiden valmistuksessa. ER-stressi tarkoittaa tilaa, jossa proteiinien laskostumistarve ylittää solulimakalvoston kapasiteetin (1). Laskostumattomat tai väärin laskostuneet proteiinit käynnistävät solussa UPR:ksi (unfolded protein response) kutsutun signalointireitin, joka pyrkii vähentämään solulimakalvoston proteiinikuormaa ja ER-stressiä. Beetasolut tuottavat ja erittävät suuria määriä insuliinia. Siksi ne ovat erityisen herkkiä ER-stressille ja UPR-signalointireitin aktivoimiselle. Itse asiassa tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksessa beetasolujen UPRsigna lointi voimistuu, ja tilanteen pitkittyessä UPR-signalointireitti käynnistää solukuoleman (1-2). ER-stressissä kolme eri UPR-reittiä aktivoituvat solulimakalvostossa sijaitsevien UPR-reseptoreiden IRE1, PERK ja ATF6 välityksellä. Nämä reitit lähettävät signaaleja solun sytoplasmaan ja tumaan. Tämä johtaa proteiinisynteesin väliaikaiseen pysähtymiseen, lisääntyneeseen proteiinien laskostumista edesauttavien kaitsijaproteiinien kaperonien (chaperon) tuotantoon sekä lisääntyneeseen laskostumattomien proteiinien hajottamiseen. Huomio kiinnittyy hermokasvutekijöihin Parhaillaan etsitään kuumeisesti lääkkeitä, jotka suojaavat beetasoluja ER-stressiltä ja edistävät diabetespotilaiden omien beetasolujen uusiutumista ja sitä kautta ylläpitävät fysiologista insuliinin tuotantoa ja vapautumista vereen (3). Mart Saarman ryhmä, joka toimii Helsingin yliopiston Biotekniikan instituutissa, löysi noin 15 vuotta sitten uuden hermokasvutekijän nimeltä CDNF (cerebral dopamine neurotrophic factor). Osoittautui, että se suojaa keskiaivojen dopamiinisoluja rappeutumiselta Parkinsonin taudin (PD) eläinmalleissa (4). Sittemmin CDNF-hermokasvutekijällä on tehty ensimmäisen kliinisen 1 2 vaiheen kokeita PD- potilailla, jotka sairastavat pitkälle edennyttä tautia. Ensimmäiset tulokset osoittavat, että CDNF on siedetty ja turvallinen. On myös viitteitä siitä, että CDNF- lääkeaihio voi suojata dopamiinisoluja, hidastaa taudin etenemistä ja lievittää taudin oireita (https://herantis.com/press-releases/). CDNF ilmenee luontaisesti pienissä määrin useimmissa ihmisen ja hiiren kudoksissa. CDNF-proteiinin toiminnan tutkimiseksi kehitimme poistogeenisiä CDNF-hiiriä. Poistogeenisille CDNF-hiirille kehittyy vähitellen ikääntyessä suoliston ja keskiaivojen dopamiinisolujen häiriöitä, jotka muistuttavat PD:n varhaisvaihetta (5). MANF (mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor) on CDNF-perheeseen kuuluva, monessa kudoksessa laajasti ilmentyvä proteiini, jolla on todettu samankaltainen soluja suojaava vaikutus kuin CDNF:llä (4). Tutkimusryhmän yllätykseksi Maria Lindahlin kehittämät MANF-poistogeeniset hiiret sairastuivat nuorena diabetekseen. Tutkijat havaitsivat, että MANF-proteiini on välttämätön haiman Langerhansin 14 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Kuva: Shutterstock saarekkeiden insuliinia tuottavien solujen eloonjäämiseksi ja jakautumiseksi (6-7). MANF-proteiinin poisto hiirten beetasoluista johtaa insuliininpuutosdiabetekseen, ja hiirten elinikä lyhenee huomattavasti. Beetasolujen hidastuneen jakautumisen ja kuoleman osoitettiin johtuvan jatkuvasta ER-stressistä ja tärkeimpien UPRreseptoreiden IRE1:n, PERK:n ja ATF6:n aktivaatiosta näissä hiirissä. Tämä havainto vahvisti ensimmäistä kertaa MANF-proteiinin tärkeän roolin solulimakalvoston ER-stressin säätelijänä proteiinihomeostaasissa in vivo. Toisaalta rekombinanttiproteiini MANF:n lisäys saareke soluviljelmiin edistää beetasolujen jakautumista ja suojaa ER-stressin ja sytokiinien aiheuttamalta beetasolujen kuolemalta in vitro (6-8). Osoitimme myös geeniterapialla tyypin 1 diabeteksen hiirimallissa, että MANF-proteiinin yli-ilmentäminen beetasoluissa lisää beetasolujen uusiutumista ja estää beetasolumyrkky streptozotosiinin aiheuttamia solukuolemia (6). Tärkeä ketjureaktio selviää Professori Andrew Hattersleyn (Exeterin yliopisto, Iso-Britannia) ja professori Timo Otonkosken (Helsingin yliopisto) laboratorioiden välinen uusi yhteistyötutkimuksemme osoitti MANF-proteiinin tärkeän merkityksen ihmisen beetasoluille. Tutkijat löysivät genomisekvensoinnilla MANF-geenin inaktivoivan mutaation kahdelta lapsuudessa diabetekseen sairastuneelta (9). Näillä potilailla on vastaavasti kuin MANF-poistogeenisillä hiirillä muitakin häiriöitä, Tutkimusryhmän yllätykseksi Maria Lindahlin kehittämät MANF-poistogeeniset hiiret sairastuivat nuorena diabetekseen. TIIVISTELMÄ Maria Lindahlin tutkimuksen tarkoitus on selvittää MANF-proteiinin vaikutustapa beetasoluissa ja diabeteksen hiirimalleissa sekä tutkia, pystyvätkö MANF tai sen johdannaispeptidit suojaamaan ja uudistamaan beetasoluja siten, että diabetesmallien hiirten verensokeriarvot normalisoituvat. Tämän jälkeen tähtäimessä on kehittää diabetesta sairastavien ihmisten hoitoon lääke, joka MANF:n tapaan vähentää beetasolujen ER-stressiä ja edesauttaa niiden jakautumista ja toimintaa. kuten pienikasvuisuus, kuurous ja neurologisia häiriöitä. Lisäksi tutkijat osoittivat kantasoluista erilaistuneilla beetasoluilla, joista oli poistettu MANF, että diabetes johtui beetasolujen lisääntyneestä ER- stressistä ja että ER-stressi johti puolestaan insuliinin vähentyneeseen eritykseen (9). Tyypin 1 diabeteksen hiirimalleissa on osoitettu, että diabetes voidaan estää ja parantaa erityisillä pienimolekyylisillä yhdisteillä, jotka sitovat ja siten hiljentävät UPR-reseptori IRE1:n toimintaa (3). Laboratoriossamme Mart Saarman ryhmä on hiljattain osoittanut, että MANF sitoutuu voimakkaasti IRE1-reseptoriin ja estää siten IRE1-oligomerisaation sekä aktivaation solulinjassa ja Parkinsonin taudin eläinmallissa. Siten MANF todennäköisesti pystyy estämään IRE1:sta johtuvan terminaalisen UPR:n ja solukuoleman (10). Koska MANF sitoutuu myös PERK- ja ATF6- UPRreseptoreihin, uskomme että MANF ja sen johdannaiset pystyvät vähentämään tehokkaasti ER-stressiä, siitä johtuvaa lisääntynyttä inflammaatiovastetta ja beetasolujen kuolemaa. Tämä voisi johtaa beetasolujen elpymiseen tyypin 1 diabeteksessa. Tutkimuksessamme haemme vastauksia kysymyksiin: 1) Pystyykö MANF vähentämällä UPR-reseptoreiden aktivaatiota estämään terminaalisen UPR:n ja Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 15

beetasolukuoleman hiiren tyypin 1 diabetes -mallissa ja primaaribeetasoluviljelmissä? 2) Pystyykö MANF vähentämällä UPR-reseptoreiden aktivaation lisäämään beetasolujen regeneraatiota in vitro primaaribeetasoluissa ja in vivo tyypin 1 diabetes -hiirimallissa? Tulemme tutkimuksessamme käyttämään Akitahiirimallia, jonka hiirille kehittyy insuliinigeenin mutaatiosta johtuvan insuliinin laskostumisvirheen takia diabetes. Mutaatio johtaa beetasolujen krooniseen ER-stressiin. Tulemme hoitamaan diabeettisia hiiriä MANF:illa. Kontrollilääkkeenä hiirille annetaan entuudestaan tunnettua yhdistettä, jonka tiedetään suojaavan hiiriä diabetekselta, mutta joka ei sovellu ihmisille (3). Lisäksi meillä on käytettävissämme toimimaton MANF-proteiini, josta on poistettu IRE1-reseptoriin sitova osa (10). Tulemme tutkimuksissamme käyttämään myös kehittämiämme transgeenisiä hiiriä, joiden beetasoluissa ilmentyy ylimäärin MANF-proteiinia. Tuloksia luvassa asteittain ja viimeistään 2023 Tutkimushanke toteutetaan vuosina 2021 2023 Mart Saarman laboratoriossa Biotekniikan instituutissa ja Viikin biokeskuksessa Helsingin yliopistossa yhteistyössä Mart Saarman ryhmän kanssa. Hankkeeseen osallistuu tohtoriopiskelija Huini Li sekä osa-aikainen jatko-opiskelija. Tutkimus on osa Maria Lindahlin ohjaamaa Suomen Akatemian tutkimusprojektia, jossa pyritään osoittamaan, että MANF-proteiini on uusi tekijä, josta mahdollisesti voidaan kehittää lääke sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Kirjallisuus 1. Eizirik D, Pasquali L, & Cnop M. Pancreatic betacells in type 1 and type2 diabetes. Nat Rev Endocrinol 2020;16:349-362. 2. Cnop M, Toivonen S, Igoillo-Esteve M ym. Endoplasmic reticulum stress and eif2alpha phosphorylation: The Achilles heel of pancreatic beta cells. Mol Metab 2017;6(9):1024-1039. 3. Ghosh R, Colon-Negron K & Papa FR. Endoplasmic reticulum stress, degeneration of pancreatic islet betacells, and therapeutic modulation of the unfolded protein response in diabetes. Mol Metabol 2019;27:S60-S68. 4. Lindahl M, Saarma M and Lindholm P. Unconventional neurotrophic factors CDNF and MANF: Structure, physiological functions and therapeutic potential. Neurobiol Dis 2017;97(Pt B):90-102. 5. Lindahl M, Chalazonitis A, Palm E, ym. Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor-deficiency leads to degeneration of enteric neurons and altered brain dopamine neuronal function in mice. Neurobiol Dis. 2020;134. 104696. 6. Lindahl M, Danilova T, Palm E ym. MANF is indispensable for the proliferation and survival of pancreatic β-cells. Cell Rep 2014;7:366-75. 7. Danilova T, Belevich I, Li H ym. MANF is required for the postnatal expansion and maintenance of pancreatic betacell mass in mice. Diabetes 2019;68(1):66-80. 8. Hakonen E, Chandra V, Fogarty CL ym. MANF protects human pancreatic beta cells against stress-induced cell death. Diabetologia 2018;61(10):2202-2214. 9. Montaser H, Patel KA, Balboa D, ym., Loss of MANF causes childhood onset syndromic diabetes due to increased endoplasmic reticulum stress. Diabetes 2021; 70 (4): 1006-1018. 10. Kovaleva V, Yu L-Y, Ivanova L ym. MANF regulates unfolded protein response and neuronal survival through its ER-located receptor IRE1α. Preprint Sept 2020 BioRxiv, doi: 10.1101/2020.09.22.307744. Diabetestutkimussäätiön suurapurahat Kirsi Pietiläiselle ja Jussi Pihlajamäelle Diabetestutkimussäätiö myönsi kaikkiaan 550 000 euroa apurahoja yhteensä 20 tutkijalle tai tutkimusryhmälle. Professorit Kirsi Pietiläinen Helsingin yliopistosta ja Jussi Pihlajamäki Itä-Suomen yliopistosta saivat kumpikin kaksivuotiset 110 000 euron suurapurahat. Pietiläisen tutkimusryhmä tutkii apurahalla rasvakudoksen mitokondrioiden vajaatoimintaa sekä lihavuuden ja ikääntymisen aiheuttamaa insuliiniresistenssiä. Pihlajamäen ryhmä käyttää apurahan digitaaliseen interventioon tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä. Kaksivuotiset 55 000 euron apurahat myönnettiin filosofian tohtori, dosentti Maria Lindahlille sekä psykologian tohtori Katri Räikköselle Helsingin yliopistoon. Tyypin 2 diabeteksen tutkimus kiinnosti eniten Diabetestutkimussäätiö sai hakemuksia yhteensä 73 kappaletta. Niistä 50 kohdistui tyypin 2 diabeteksen tutkimukseen, 29 tyypin 1 diabeteksen tutkimukseen, 6 raskausdiabeteksen tutkimukseen ja 7 muuhun diabetestutkimukseen. Yksi hakemus voi liittyä useam paan kuin yhteen diabetestyyppiin. Kaikkien apurahan saaneiden nimet on julkaistu Diabetestutkimussäätiön sivulla osoitteessa: www.diabetestutkimus.fi/apurahat_tutkijoille/myonnetyt_apurahat/apurahat_2021 Seuraavan kerran apurahoja voi hakea tammikuussa 2022. 16 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

POTILAAT VOIVAT TEHDÄ SEN DIGITAALISESTI Skannaa QR -koodi ja lue lisää FreeStyle Libre 2 -järjestelmästä Digitaaliset terveystyökalut, jotka toimivat yhdessä saumattomasti diabeteksen hallinnassa NÄYTÄ Terveydenhuollon ammattilaisille turvallinen pääsy pilvipalvelun kautta potilaan glukoosiraportteihin 2 SKANNAA Diabetesta sairastava henkilö voi kätevästi tarkistaa glukoosiarvonsa älypuhelimensa avulla 1 YHDISTÄ Huoltaja tai läheinen voi seurata omaisensa glukoosiarvoja etänä 3 Lue lisää osoitteesta www.freestyle.abbott FLASH GLUCOSE MONITORING SYSTEM Tuotekuvia käytetään vain havainnollistamistarkoituksessa, eikä niissä ole todellisia potilaita tai potilastietoja. FreeStyle LibreLink -sovellus, LibreLinkUp-sovellus ja LibreView -pilvipalvelu ovat CE -merkattuja lääkinnällisiä laitteita. 1. FreeStyle LibreLink -sovellus on yhteensopiva vain tiettyjen mobiililaitteiden ja käyttöjärjestelmien kanssa. Tarkista verkkosivustolta lisätietoja laitteen yhteensopivuudesta ennen sovelluksen käyttöä. FreeStyle LibreLink -sovelluksen käyttö edellyttää rekisteröitymistä LibreView -pilvipalveluun. 2. LibreView-verkkosivusto on yhteensopiva vain tiettyjen käyttöjärjestelmien ja selainten kanssa. Lisätietoja on osoitteessa www.libreview.com. 3. LibreLinkUp-sovellus on yhteensopiva vain tiettyjen mobiililaitteiden ja käyttöjärjestelmien kanssa. Lue lisätietoja laitteen yhteensopivuudesta osoitteesta www. LibreLinkUp.com ennen sovelluksen käyttöä. LibreLinkUp- ja FreeStyle LibreLink -sovelluksen käyttö edellyttää rekisteröitymistä LibreView-pilvipalveluun. LibreLinkUp-mobiilisovellusta ei ole tarkoitettu ensisijaiseksi glukoosinseurantajärjestelmäksi: kotikäyttäjien on käytettävä ensisijaisia laitteitaan ja keskusteltava terveydenhuollon ammattilaisen kanssa ennen lääketieteellisten tulkintojen ja hoitomuutosten tekemistä sovelluksen antamien tietojen perusteella. 2021 Abbott. FreeStyle, Libre, ja niihin liittyvät tavaramerkit ovat Abbottin tavaramerkkejä. Muut tavaramerkit ovat omistajiensa omaisuutta. ADC-42284 v1.0 07/21. www.freestyle.abbott - 0800 555 500 - Abbott Oy - Karvaamokuja 2A - 00380 Helsinki 2797 MD Abbott Diabetes Care Ltd. Range Road Witney, Oxon OX29 OYL, UK

Nuori diabetestutkija D-vitamiini ja tyypin 1 diabetes Seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinipitoisuus ja tyypin 1 diabeteksen riski lapsilla MARJAANA MÄKINEN Kuva: Olli Jakonen FT, lastentautioppi Medicity, Turku marjaana.makinen@utu.fi Seerumin D-vitamiinin on todettu olevan yhteydessä joihinkin autoimmuunisairauksiin. Kirjoittaja havaitsi, että seerumin D-vitamiinitasot olivat DIPPtutkimukseen osallistuneilla lapsilla matalia. Suoraa yhteyttä tyypin 1 diabetekseen ei kuitenkaan löytynyt. Kirjoittajalle myönnettiin Suomen Diabetes - tutkijoiden ja diabetologien yhdistyksen Nuori diabetestutkija -palkinto vuonna 2020. Tyypin 1 diabetes on Suomessa yleisempää kuin missään muualla maailmassa. Taudin ilmaantuvuus nousi vuoteen 2006 asti, minkä jälkeen se tasoittui (1). Syytä tähän ei tiedetä. Yhtenä selittävänä tekijänä on nostettu esiin D-vitamiini. D-vitamiinin tiedetään olevan yhteydessä joihinkin autoimmuunisairauksiin, ja sen saanti oli melko vähäistä ennen maitotuotteiden D-vitaminoinnin aloittamista vuonna 2003. D-vitamiini on sekosteroidi, jota saadaan ruoasta ja lisäravinteista ja jota muodostuu iholla auringon ultraviolettisäteilyn ansiosta (kuva 1 sivulla 19). Sen varastomuotona toimii 25-hydroksi-D-vitamiini eli kalsidioli, jonka pitoisuuksia mittaamalla voidaan arvioida D-vitamiinin saannin riittävyyttä. Tavoite arvona pidetään 50 nmol/l ylittävää seerumipitoisuutta. Väitöskirjatutkimukseni tavoitteina oli luoda yleiskatsaus suomalaislasten seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinin eli kalsidiolin pitoisuuksista yleensä sekä kartoittaa pitoisuuksiin vaikuttavia tekijöitä. Tavoitteena oli lisäksi selvittää, eroavatko kalsidiolipitoisuudet vasta-ainenegatiivisilla ja sellaisilla lapsilla, joille kehittyy tyypin 1 diabetekseen liittyviä autoimmuuniteetin käynnistymisestä kertovia vasta-aineita tai jotka sairastuvat tyypin 1 diabetekseen. Kalsidiolipitoisuus tutkittiin syntymähetkellä ja myöhemmin lapsuudessa. DIPP-aineisto pohjana Työssä tutkin vuosina 1994 2004 syntyneitä lapsia, jotka osallistuivat tyypin 1 dia beteksen ehkäisemiseen ja ennustamiseen tähtäävään DIPP-tutkimukseen Turun, Oulun ja Tampereen yliopistosairaaloissa. DIPP-tutkimus käynnistyi Turussa vuonna 1994 ja jatkuu vähän eri käyntiväleillä edelleen kaikilla tutkimuspaikkakunnilla (2). Tutkittavilla lapsilla on HLA-geenilokuksen tiettyihin geenialleeleihin (HLA- DQB1, HLA-DQA1 tai HLA-DRB1) assosioitunut suurentunut riski sairastua tyypin 1 diabetekseen, ja heidät rekrytoidaan tutkimukseen vastasyntyneinä. Heistä otettiin verinäytteet vasta-ainemääritystä varten paikkakunnasta riippuen kahden vuoden ikään saakka 3 6 kuukauden välein ja sen jälkeen 6 12 kuukauden välein aina 15 ikävuoteen tai diabetekseen sairastumiseen asti. Näitä samoja näytteitä hyödynnettiin tässä tutkimuksessa. Ensimmäisessä väitöskirjan osatyössä (3) tutkin kalsidiolipitoisuuksia 5 334 seeruminäytteestä 387 terveeltä turkulaislapselta (taulukko 1 sivulla 20) ja selvitin, kuinka voimakkaasti pitoisuudet vaihtelevat vuodenaikojen mukaisesti suomalaislapsilla eri sukupuolilla eri kalenterivuosina syntymästä 12 ikävuoteen sekä miten niihin vaikutti maitotuotteiden D-vitaminoinnin aloitus vuonna 2003. Tutkimuksessa selvitettiin, miten kotikaupungin (Turku, Tampere tai Oulu) leveysaste vaikuttaa seerumin kalsidiolipitoisuuteen lapsilla. 18 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Toisessa osatyössä (4) vertasin myöhemmin diabetekseen sairastuneiden ja terveiden verrokkien näytteitä kolmen kuukauden iästä aina sairastumiseen asti ja tutkin, oliko seerumin kalsidiolipitoisuuksissa eroja yleisesti tai jossain ikäpisteessä tai jonain vuodenaikana. Verrokit oli kohdennettu iän (syntymäaika kuukauden sisään), sukupuolen, tutkimuspaikan ja HLA-DQB1:n mukaisesti, ja heiltä otettiin mukaan näytteet samalta ajalta kuin sairastuneilta. Moni sairastuneista oli vasta-ainepositiivinen pitkään ennen sairastumistaan, minkä takia heitä seurattiin tiheämmin ja heiltä oli enemmän näytteitä kuin verrokeilta. Osa analyyseistä tehtiinkin aineistolla, jossa näytteet oli kohdennettu tapaus-verrokkipareittain. Näissä analyyseissä seeruminäytteitä oli 3 060 näiltä samoilta 252 lapselta. Lisäksi analysoin, onko lasten D-vitamiinimäärissä paikkakuntakohtaisia (Turku 60 N Tampere 61 N Oulu 65 N) eroja, jotka voisivat johtua ultraviolettisäteilyn erilaisesta määrästä eri leveyspiireillä. Kolmannessa osatyössä (5) tutkin kalsidiolipitoisuuksia syntymähetkellä otetuista napaseeruminäytteistä 764 lapselta ja tarkastelin näytteiden välisiä eroja. Lapsista 250 oli sairastunut vuoden 2012 loppuun mennessä tyypin 1 diabetekseen, 250 oli heidän kohdennettuja verrokkejaan, 132 lasta oli pysyvästi vasta-ainepositiivisia ja 132 lasta heidän verrokkejaan. Verrokit olivat seurannassa vasta-ainenegatiivisia ja heidät kohdennettiin tapauslapsiin iän (30 päivän sisään), sukupuolen ja tutkimuskeskuksen mukaan. Napaseeruminäytteet kuvastavat äidin raskaudenaikaista D-vitamiinitasoa. D-vitaminointi näkyy, paikkakunta vaikuttaa Vuonna 2003 Suomessa aloitettiin maitotuotteiden ja muutamien muiden elintarvikkeiden laajamittainen D-vitaminointiohjelma. Se näkyi seerumin kalsidiolipitoisuuksissa niin, että terveillä yli kaksivuotiailla lapsilla pitoisuudet olivat merkittävästi korkeammat vuodesta 2003 alkaen kuin sitä ennen, kun taas alle kaksivuotiailla erot olivat vähäisempiä eivätkä tilastollisesti merkitseviä (kuva 2 sivulla 20). Vuodenaikavaihtelu oli huomattavaa yli kaksivuotiailla ja laajuudeltaan samanlaista ennen ja jälkeen vuoden 2003. Yksittäisiä alle 50 nmol/l -kalsidiolipitoisuuksia oli noin 70 %:lla lapsista vuosina 1998 2002, kun taas 2003 2006 niitä löytyi enää noin 37 %:lla lapsista. Yksilöllinen kalsidiolipitoisuuden vaihtelu oli suurta, ja keskimäärin pitoisuudet olivat 60 nmol/l tai enemmän. Seurantatutkimuksessa havaittiin, että seerumin kalsidiolipitoisuuksissa ei ollut eroa tyypin 1 dia- Kuva 1. D-vitamiinin kiertokulku elimistössä yksinkertaistetusti. Auringon ultraviolettisäteilyn ansiosta iholla muodostuu 7-dehydrokolesterolista D 3 -vitamiinin esiastetta, joka muuttuu D-vitamiiniksi. D-vitamiinia saadaan myös ruoasta ja lisäravinteista. Verenkierrossa eri D-vitamiinimuodot kulkevat pääasiassa D-vitamiinin sitoja proteiiniin kytkeytyneenä. Maksassa D-vitamiinista muodostuu kalsidiolia, ja siitä pieni osa muuntuu munuaisissa biologisesti aktiiviseksi 1,25-dihydroksi-D-vitamiiniksi eli kalsitrioliksi. Kalsitrioli sitoutuu solujen D-vitamiinireseptoreihin, ja ylimäärä muuntuu vähitellen 1,24,25-trihydroksi-D-vitamiiniksi, joka poistuu sappinesteen mukana. Seerumin kalsidiolin puoliintumisaika on noin kolme viikkoa, kun taas kalsitriolilla se on vain muutama tunti. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 19

Lapsia yhteensä Näytteitä yhteensä Tyttöjä Poikia Turkulaisia Oululaisia 1. osatyö: Terveet turkulaislapset 387 5334 154 233 387-2. osatyö: Sairastumisen vaikutus 252 3702 (3060) 124 128 168 54 3. osatyö: Syntymähetken tasot 764 764 310 454 266 274 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pojat 0 1,99 v Tytöt 0 1,99 v Pojat 2 12,2 v Tytöt 2 12,2 v vuosina 1998 2002 vuosina 1998 2002 Kuva 2. Yli ja alle kaksivuotiaiden lasten seeruminäytteiden kalsidiolipitoisuudet (nmol/l) ennen maitotuotteiden laajaa D-vitaminointia vuosina 1998 2002 ja D-vitaminoinnin jälkeen vuosina 2003 2006. Suositeltavana pitoisuutena pidetään 50 nmol/l ylittävää tasoa. Korkeimmat kalsidiolin mediaanipitoisuudet olivat puolivuotiailla, noin 85 nmol/l, ja matalimmat nelivuotiailla, noin 60 nmol/l. betekseen sairastuneilla ja kohdennetuilla verrokeilla missään ikäpisteessä tai minään vuodenaikana. Eroja ei löytynyt myöskään vasta-aineiden muodostumiseen tai sairastumisikään liittyen. Tässä kalsidiolipitoisuuksien seurantatutkimuksessa keskimääräinen tyypin 1 diabetekseen sairastumisikä oli 4,5 vuotta, mutta paikkakuntakohtaiset erot olivat suuria. Turun aineistossa mediaanisairastumisikä oli 6,5 vuotta, Oulun aineistossa 3,3 vuotta ja Tampereen aineistossa 2,9 vuotta. Kalsidiolin mediaanipitoisuudet olivat korkeimmat Turussa, noin 70 nmol/l, Tampereella noin 55 nmol/ l ja matalimmat Oulussa, noin 50 nmol/l. Ikä vaikutti pitoisuuksiin niin, että korkeimmat kalsidi olin mediaanipitoisuudet olivat puolivuotiailla, noin 85 nmol/l, ja matalimmat nelivuotiailla, noin 60 nmol/l. Seurantanäytteissä kalsidiolin mediaanipitoisuudet olivat riittävän D-vitamiinin alueella (kuva 3 sivulla 21, musta ja sininen). Tässäkin aineistossa vuonna 2003 aloitettu maitotuotteiden D-vitaminointi näkyy tasojen nousuna, mutta ei yhtä selvästi kuin osatyössä 1 (3). Tämä johtuu osittain ikäryhmien yhdistämisestä ja siitä, että nyt mukana ovat kaikki tutkimuspaikkakunnat Turku, Tampere ja Oulu. Äitien D-vitamiinin saanti alle suositusten Syntymähetken napaseerumeiden kalsidiolipitoisuudet olivat hyvin matalia vuosina 1994 2004, eikä 2003 aloitettu maitotuotteiden D-vitaminointi nostanut niitä juurikaan. Äitien D-vitamiinin saanti jäi alle suositusten. D-vitamiinin käyttö lisäravinteena oli harvinaista, vaikka se oli jo suositeltua. Vain 9 % äideistä sai lisäravinteista 5 µg tai enemmän D-vitamiinia päivittäin, ja lisäravinteena saadun D-vitamiinin mediaanimäärä äitien ruokavaliossa jäi tutkimuksessa nollaan mikrogrammaan. Äidin raskaudenaikainen D-vitamiinin saanti vaikutti napaseerumin kalsidiolipitoisuuksiin, eikä se ollut yhteydessä energiansaantiin. Pitoisuuksiin vaikutti myös äidin ikä, niin että vanhempien äitien lapsilla kalsidiolipitoisuudet olivat suurempia, mutta pitoisuus ei riippunut D-vitamiinin saannista. Näytteiden kalsi diolipitoisuuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä, vaan pitoisuus pysyi noin 30 nmol:ssa/l, mikä on selvästi alle 50 nmol/l -suositusrajan. Alhaisilla kalsidiolipitoisuuksilla ei kuitenkaan ollut yhteyttä autovasta-aineiden muodostumisikään, sairastumisikään, vasta-aineiden laatuun tai muihin diabetekseen liittyviin tekijöihin. Äitien iät olivat ravitsemusaineistossa diabetekseen sairastuneilla 29,6 vuotta, heidän verrokeillaan 29,3 vuotta, vasta-ainepositiivisilla 28,4 vuotta ja heidän verrokeillaan 29,1 vuotta. Ryhmien välillä ei ollut siten eroja tässäkään. Diabetekseen sairastuneille lapsille ilmaantui vasta-aineita selvästi nuorempana (mediaani-ikä 2,0 vuotta) kuin lapsille, jotka jäivät pysyvästi vasta-ainepositiivisiksi sairastumatta tutkimusaikana (mediaani-ikä 20 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Tamperelaisia Tapauksia Verrokkeja Ikäjakauma - - - 3 kk 12,2 v 30 126 126 3 kk 14,2 v 224 250 + 132 250 + 132 0 kk Taulukko 1. Tutkimuksen osatyöt: 1) terveiden turkulaislasten kalsidiolipitoisuudet, 2) vuodenaikojen vaikutus kalsidiolin pitoisuuteen syntymästä 12 ikävuoteen sekä 3) vuonna 2013 aloitetun maitotuotteiden vitaminoinnin vaikutus. Kalsidiolin mediaanipitoisuudet vuosineljänneksittäin 1994 2012 140 120 100 Kalsidioli (nmol/l) 80 60 40 20 0 1994,4 1995,1 1995,2 1995,3 1995,4 1996,1 1996,2 1996,3 1996,4 1997,1 1997,2 1997,3 1997,4 1998,1 1998,2 1998,3 1998,4 1999,1 1999,2 1999,3 1999,4 2000,1 2000,2 2000,3 2000,4 2001,1 2001,2 2001,3 2001,4 2002,1 2002,2 2002,3 2002,4 2003,1 2003,2 2003,3 2003,4 2004,1 2004,2 2004,3 2004,4 2005,1 2005,2 2005,3 2005,4 2006,1 2006,2 2006,3 2006,4 2007,1 2007,2 2007,3 2007,4 2008,1 2008,2 2008,3 2008,4 2009,1 2009,2 2009,3 2009,4 2010,1 2010,2 2010,3 2010,4 2011,1 2011,2 2011,3 2011,4 2012,1 2012,2 2012,3 Vuosineljännes Ryhmät: T1D seuranta kontrolli T1D napa napakontrolli Kuva 3. Kalsidioli- eli 25(OH)D-vitamiinin mediaanipitoisuudet: seurantanäytteet 1994 2012 vuosineljänneksittäin tarkasteltuna, napaseeruminäytteet vuosilta 1994 2004. Pitoisuuksissa ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja lapsilla, jotka tutkimuksen lopuksi sairastuivat tyypin 1 diabetekseen (musta ja vihreä) ja heille kohdistetuilla verrokkilapsilla (sininen ja punainen). Erot kuvaajissa johtuvat yksilöllisistä eroista muun muassa mittausajankohdissa. Pitoisuudet ovat korkeimpina kolmantena vuosineljänneksenä heinä-elo-syyskuussa. 4,0 vuotta). Mediaanisairastumisikä oli 6,7 vuotta. Kalsidiolipitoisuuksien vuodenaikavaihtelu oli suurta (kuva 3 tällä sivulla, punainen ja vihreä), ja heinäkuus- sa saattoi raja 50 nmol/l jopa ylittyä. Matalimmillaan tasot olivat helmi-huhtikuussa, alle 25 nmol/l. TIIVISTELMÄ Kirjoittaja havaitsi väitöskirjatutkimuksessaan, että seerumin kalsidiolin mediaanipitoisuudet olivat lapsilla alimmillaan syntymähetkellä ja korkeimmillaan puolivuotiaina. Pitoisuuksilla ei kuitenkaan ollut yhteyttä vasta-aineiden muodostumiseen tai tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen. Pitoisuuksiin vaikuttivat maantieteellinen sijainti, näytteenottovuosi ja -kuukausi, lapsen ikä sekä syntymäpitoisuuteen myös äidin ikä ja raskaudenaikainen D-vitamiininsaanti. Kirjallisuus 1. Harjutsalo V, Sund R, Knip M, ym. Incidence of Type 1 Diabetes in Finland. JAMA 2013;310(4):427-428. 2. Kupila A, Keskinen P, Simell T, ym. Genetic risk determines the emergence of diabetes-associated autoantibodies in young children. Diabetes 2002;51(3):646-651. 3. Mäkinen M, Simell V, Mykkänen J, ym. An increase in serum 25-hydroxyvitamin D concentrations preceded a plateau in type 1 diabetes incidence in Finnish children. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):E2353-2356. 4. Mäkinen M, Mykkänen J, Koskinen M, ym. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in children progressing to autoimmunity and clinical type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(2):723-729. 5. Mäkinen M, Löyttyniemi E, Koskinen M, ym. Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations at Birth in Children Screened for HLA-DQB1 Conferred Risk for Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(June):2277-2285. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 21

Mitä todella tapahtui hellekesänä 1921? Jännitysnäytelmä laboratoriossa osa 1 Kuva: David Godycki MIKKO LEHTOVIRTA LT, tutkijatohtori Suomen molekyylilääketieteen instituutti, Helsingin yliopisto Genomiikan, diabeteksen ja endokrinologian osasto, Lundin yliopisto, Ruotsi mikko.lehtovirta@helsinki.fi Insuliinin tarina saa alkunsa unettomana yönä syntyneestä tutkimusideasta, joka johtaa loistavaan onnistumiseen ja Nobelin palkintoon. Tarinaa värittävät kärsimys, kunnianhimo ja väärinkäsitykset. Insuliinin tarina sijoittuu aikaan, jolloin nykyaikainen kokeellinen lääketiede syntyy ja tieteen paradigma muuttuu. Se on myös yksi tiedeyhteisön huikeimmista draamoista. Vaikka löytöön osallistuneiden määrä lisääntyi nopeasti alkuvuodesta 1922, keskeisimpinä esiintyjinä mainitaan, hyvästä syystä, nelikko Frederick Banting, Charles Best, James Collip ja John Macleod. Vain Banting ja Macleod huomioitiin Nobelin palkinnolla 1923. Banting jakoi jälkeen päin osuutensa palkintorahoista Bestin ja Macleod Collipin kanssa. Epäpätevä, ahdistunut opettaja saa tutkimusidean Frederick Fred Banting oli päätynyt kirjavien opiskelu- ja elämänvaiheiden jälkeen avustavaksi opettajaksi lääketieteelliseen tiedekuntaan Länsi-Ontarion yliopistoon. Hän sai lokakuussa 1920 esimieheltään tehtäväksi pitää haimaa käsittelevän luennon. Banting kävi läpi useita alkuperäisjulkaisuja luentoaan varten. Eniten häneen vaikutti Minnesotan yliopiston lääketieteen professori Moses Barronin samana vuonna 1920 julkaisema tapausselostus neljästä potilaasta. Barronin potilaiden ongelmana oli haimatiehyen kiven aiheuttama tukos: haimaneste ei päässyt ohutsuoleen, jolloin haiman ruoansulatusentsyymejä tuottava osa surkastui ja arpeutui. Tästä huolimatta potilaiden Langerhansin saarekkeet vaikuttivat normaaleilta. Yhteenvedossa Barron totesi, että saarekkeet erittävät joko verenkiertoon tai imunesteeseen hormonia, joka kykenee säätelemään hiilihydraattiaineen vaihduntaa. Artikkelin kirjallisuuskatsaus oli perus teellinen erityisesti eläinkoemallien osalta. Banting kertoi vuon na 1940, että hänen elämänsä oli kriissä, kun hän luki artikkelia: rahat olivat tiukalla, luennot painoivat päälle, uranäkymät olivat sumuiset ja suhde kihlattuun solmussa. Pyörittyään vuonna 1920 lokakuun 30:nnen ja 31:sen päivän välisen alkuyön vuoteessa saamatta unta ja miettien tulevaa ja Barronin artikkelia, Banting sai noin kello Julkaisemme insuliinin kaksi yöllä ajatuksen, historiaa käsittelevän että haimakivitautia artikkelin lyhennettynä vas taavan tilanteen voisi aiheuttaa kokeellises- Lue koko värikäs tarina ja kahdessa osassa. ti. Ruoansulatusnesteitä kirjallisuuslähteineen: www.diabetes.fi/aineistoja. tuottavan haiman osan näivettyessä jäljelle jäisi umpieritysosa. Hän kirjasi muistikirjaansa: Diabetus Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving islets Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosurea. Banting piti luentonsa lokakuun viimeisenä päivänä. Vakuuttu neena siitä, että diabeteksen synty ja hoito selviäisivät kokeellisen haimakirurgian avulla, hän kertoi ajatuksensa esimiehelleen. Länsi-Ontarion yliopiston fysiologian professori Frederick Miller oli antanut Bantingille tuntityön fysiologian luennoitsijana, vaikka itse asiassa piti tätä epäpätevänä. Banting oli luvannut opiskella jatkuvasti, että pysyisi pari viikkoa opiskelijoiden edellä. 22 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Kuva: Thomas Fisher, Rare Book Library, University of Toronto Charles Best (vasemmalla) ja Frederick Banting kuvattuina Toronton yliopiston lääketieteen laitoksen katolla elokuussa 1921. Kuvan koira sai tutkimusnumeron 408. Miller ei ollut aivan vakuuttunut Bantingin tutkimusideasta, mutta rohkaisi alaistaan kysymään tämän omasta alma materista. Toronton yliopisto oli hiljan palkannut diabetes tutkimuksen auktoriteetin, professori Macleodin, johtamaan omaa fysiologian laitostaan. Laitokselle oli vastikään myönnetty miljoonan dollarin apuraha. Macleod ärsyyntyy samoin Banting Tilaisuus tutkimusidean esittämiseen tuli nopeasti. Banting vieraili Toronton lastensairaalassa toimivan mentorinsa, Clarence L. Starrin tyttären häissä ja sai häiden jälkeisenä päivänä audienssin Macleodil- le. Tapaaminen 7. marraskuuta kesti noin tunnin ja jätti tilanteen avoimeksi. Banting on kertonut menneensä tapaamiseen intoa täynnä ja olleensa tyrmistynyt pienikokoisen kalpean tweedpukuisen skotin jäykästä ja nuivan kriittisestä suhtautumisesta. Macleod suhtautui ehdotukseen varauksella ja ärsyyntyi tapaamisen aikana: Banting ei selvästi tiennyt aiemmista tutkimuksista mitään, ei ollut kuullut tutkimussuunnitelman teosta, hoki ihmishenkien pelastamisesta eikä edes suostunut istumaan, vaan mennä kaahotti huoneessa edestakaisin. Kaksi seikkaa puhui Bantingin puolesta: Ensinnäkin hän ilmaisi halunsa aloittaa vaikka heti. Toiseksi, mikäli Macleod valvoisi koejärjestelyjen asianmukaisuutta ja Banting osoittaisi, ettei haima tiehyeiden sitominen tuo toivottua tulosta, asia olisi tieteellisesti loppuun käsitelty. Bantingin puolustukseksi on sanottava, että Macleod edusti Claude Bernardin 70 vuotta aiemmin aloittamaa linjaa, jonka mukaan maksa on sokeriaineenvaihdunnan keskus. Macleod sanoi Bantingille ääneen, että negatiivisen tutkimustuloksen osoittaminen saattaisi ehkä kannattaa. Banting ei suoraan hylännyt tympeää tarjousta, mutta kihisi raivosta poistuessaan. Traumatisoitunut sankari saa tilaisuutensa Banting ja lukion opettajaksi opiskellut Edith Roach olivat kihlautuneet 1916. Sodasta oli palannut paitsi sotilasristillä palkittu haavoittunut sankari, myös traumatisoitunut mies: masentunut, levoton, tupakoiva, juopotteleva ja paha suustaan. Missä Roach oli pidetty, menestyi työssään ja suhtautui tulevaisuuteen valoisasti, Banting oli alemmuudentuntoinen, alavireinen ja turhautunut. Pariskunnan välit jäähtyivät vuoden 1920 aikana, ja alkuvuodesta 1921 Roach palautti sormuksen. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 23

AstraZeneca Diabetes Tieteestä innovaatioihin Lisätietoja: www.astrazeneca.fi Toimintaamme ohjaa sitoutuminen diabetespotilaiden elämänlaadun parantamiseen tiedevetoisten innovaatioiden ja kasvun kautta. Sydämen vajaatoiminta ja diabeettinen munuaistauti ovat merkittäviä tyypin 2 diabeetikon komplikaatioita. 1,2 Insulin granulae. Dividing beta cells. Viitteet: 1. Kannel WB et al. Am J Cardiol 1974;34(1):29-34; 2. De Boer IH et al. JAMA 2011;305(24):2532-2539 AstraZeneca Oy, AstraZeneca Nordic-Baltic. Itsehallintokuja 6, 02600 Espoo. Puh. 010 23010. www.astrazeneca.fi FI-5152-09-19-FO

Banting pysyi Lontoon kaupungissa Ontariossa kevään 1921, mutta suunnitteli koko ajan lähtöä. Hän ehti selvittää, pääsisikö Intiaan sotilastehtäviin, kirjoitti Macleodille alkuvuodesta ja teki samoihin aikoihin aloitteen päästä lääkäriksi Luoteis-Kanadan arktiselle alueelle öljynetsintään lähtevälle alukselle. Ellei öljynetsintämatkaa olisi päätetty toteuttaa ilman lääkäriä, emme ehkä juhlisi tänä vuonna insuliinin sataa vuotta. Macleod vastasi Bantingille 11. maaliskuuta pitävänsä suunnitelmaa toteuttamisen arvoisena ja toivotti tämän tervetulleeksi. Banting sulki yksityisvastaanottonsa huhtikuun lopussa ja muutti 14. toukokuuta 1921 Torontoon. Kolikko ratkaisee elämänuran Macleod oli tarjonnut suosikkioppilailleen Charles Bestille ja Clark Noblelle kesätöitä Bantingin avustajana. Varaa oli vain yhdelle kerrallaan, joten kesä jaettiin kahteen jaksoon. Tarinan mukaan nuoret heittivät lanttia, ja Best sai ensimmäinen vuoron. On sittemmin väitelty, oliko kolikonheitto totta vai paikallisen toimittajan keksintö. Valinnalla oli joka tapauksessa suuri vaikutus nuorten lääkäreiden myöhempiin vaiheisiin. Best aloitti työt Bantingin kanssa heti neljännen vuosikurssin lopputentin jälkeen toukokuussa 1921. Banting vastaisi kokeellisesta kirurgiasta ja Best verensokerin (glukoosin) mittaamisesta. Koska työtila oli pieni siivoton varastohuone, projekti alkoi siivouksella. Uusimmat menetelmät käytössä Verensokerin mittaaminen, kuten koko kvantitatiivinen kliininen kemia, oli uutta ja edistyksellistä. Ensimmäisen, kuparin pelkistymisreaktioon perustuvan version virtsan glukoosin määritystä varten oli kehittänyt Stanley R. Benedict Yalen yliopistosta vuonna 1908. Menetelmiä paranneltiin jatkuvasti, ja Benedict esitteli vuonna 1913 merkittävän uudistuksen yhdessä General Memorial Hospitalissa New Yorkissa työskennelleen Robert C. Lewisin kanssa. Käytössä oli nyt pikriini hapon pelkistymiseen perustuva kolorimetrinen menetelmä. Kuumennetun näyte-reagenssiliuoksen punaisuus kertoi glukoosipitoisuuden. Lewis- Benedictin menetelmällä glukoosi voitiin mitata verestä, ja näytettä tarvittiin vain 0,5 2 millilitraa. Vuonna 1921 Torontossa menetelmänä oli niin kutsuttu Myers-Baileyn modifikaatio, jossa näytteen laimennussuhdetta oli paranneltu. Pitoisuudet ilmoitettiin prosentteina. Banting ja Best ilmoittivat esimerkiksi tutkimiensa kolmenkymmenen koiran keskimääräisen verensokerin olleen 0,09 % ja normaalialueen vaihdelleen suurin piirtein 0,08:n ja 0,15 %:n välillä. Virtsan glukoosipitoisuus oli ratkaiseva tekijä diabeteksen diagnosoimisessa. Oireiden ja kohonneen verensokerin ohella potilaalla, ja tutkittavalla koirallakin, oli oltava glukosuria. Banting ja Best käyttivät määrityksissä paitsi Benedictin menetelmää, myös virtsan glukoosin ja typen suhdetta, joka lyhennettiin D:N (dextrose to nitrogen -ratio) tai G:N. Sen uskottiin olevan merkittävin yksittäinen diabeteksen indikaattori. Tämä johtui Yhdysvaltain ravitsemustieteen isänä pidetyn Graham Luskin (1886 1932) vuonna 1904 esittämästä perustelusta. Luskin oli osoittanut, että jos puhtaalla liha-rasvaruokavaliolla virtsaan tulevan glukoosin ja typen suhde oli 3,65 : 1, oli potilaalla täydellinen diabetes, complete diabetes. Elimistö teki tällöin kaiken glukoosin proteiinista. Suhdelukuun suhtauduttiin vakavasti, ja esimerkiksi Banting ja Best seurasivat koiriensa virtsan D:N-suhdetta tarkkaan. Macleod ohjaa tutkijat alkuun Vaikka Macleod ei rahoittanut tutkimusta erityisen avokätisesti, hän suhtautui itse tutki muksen suunnitteluun ja tekemiseen vakavasti ja oli valmis demonstroimaan, kuinka haiman poisto (pankreatektomia) tehdään. Bantingilla ei ollut mitään kokemusta kokeellisen tutkimuksen suunnittelemisesta, työn organisoimisesta, tieteellisten muistiinpanojen tekemisestä tai haimakirurgiasta. Macleodin läsnäolo ensimmäisen kuukauden ajan oli ratkaisevan tärkeää. Haiman poistoja tehtiin ainoastaan koe-eläimille. Eläin nukutettiin, vatsaontelo avattiin, haima paikallistettiin, irrotettiin suoliliepeestä ja sidottiin kaikki haimaan liittyvät verisuonet välttäen osumasta muihin verisuoniin. Lopuksi haima irrotettiin, vedettiin ulos ja suljettiin vatsaontelo. Niin sanotussa Hédonin kaksivaiheisessa tekniikassa verisuonitettua haimakudosta jätettiin pieni osa, joka kiinnitettiin ihon lähelle. Ajatus oli, että kyseisen palasen, haimapedikkelin, ansiosta verensokeri pysyi normaalina siihen asti kuin oli tarvis. Kun oli aika aiheuttaa diabetes, eläin nukutettiin lyhyeksi aikaa ja pedikkeli poistettiin. Haimauutteen ohje oli Macleodin mukaan seuraava: haima viipaloitiin ja palaset laitettiin jäädytetyssä suolavedessä olevaan mortteliin, jossa oli jäähtynyttä Ringerin liuosta, kalsiumpitoista ph-puskuroitua keitto suolaliuosta. Kun haimaviipaleet alkoivat osittain jäätyä, ne jauhettiin jäähdytetyllä survimella hienoksi. Suodos puristettiin suodatinpaperin ja kankaan läpi, ja saatu vaaleanpunainen liuos pidettiin kylmänä käyttöön asti, jolloin se lämmitettiin kehonlämpöiseksi. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 25

Tiistaina 17. toukokuuta 1921 Macleod demonstroi Hédonin menetelmän ensimmäisellä koiralla, numero 385. Leikkaus kesti 80 minuuttia ja meni kuten piti. Tämän jälkeen Banting ja Best työskentelivät itsenäisesti. Alku oli vaatimaton, eivätkä koirat pysyneet hengissä muutamaa päivää kauempaa infektioista, verenvuodoista ja anestesia-aineen annostelusta johtuen. Kun viides koira selvisi viikonlopun yli, alkoi tutkija pari kuitenkin kokeilla haimatiehyeiden sitomista (ligeerausta). Tämä oli monessa mielessä vaativampaa. Haimatiehyiden tiehythaarat oli paikallistettava yksi kerrallaan ja sidottava sopivan tiukasti. Tehtävä osoittautui lähes mahdottomaksi. Toisen tutkimusviikon lopulla kymmenen luvattua koiraa oli leikattu ja vain kolme oli hengissä. Bantingin muistiinpanoista on päätelty, että hän käytti välillä samaa tutkimusnumeroa kahdelle koiralle. On arveltu, että hän ja Best ostivat yksittäisiä koiria katukaupasta. Työ jatkuu kangerrellen helteessä Viides koira, numero 387, oli toipunut leikkauksesta eikä osoittanut merkkejä verensokerin noususta tai glukosuriasta. Banting poisti siltä haimapedikkelin 28. toukokuuta. Kahdessa päivässä koiran verensokeri nousi tasolle 0,42 %, virtsaan ilmaantui sokeria ja virtsan D:N-suhde kohosi tasolle 2,7:1. Pidemmälle tutkiminen ei edennyt, sillä koira kuoli infektioon. Kahden seuraavan viikon aikana Banting ja Best suorittivat lukuisia Hédonin pankreatektomioita sekä seitsemän onnistunutta ligeerausleikkausta. Oltiin kesäkuun 1921 puolivälissä. Macleod lähti yli kolmen kuukauden lomalle Skotlantiin ja Best kymmeneksi päiväksi sotilaspoliisikoulutukseen. Banting jäi yksin ja ajautui umpikujaan etenkin sokeriarvojen määrittämisen kanssa. Välillä jo haiman osapoisto aiheutti diabeteksen, välillä verensokeri pysyi normaalina pedikkelinkin poiston jälkeen. Tavoiteltuun D:N -suhteeseen 3,65:1 ei päästy kertaakaan. Banting turhautui, alkoi epäillä Bestin tekemien liuosten laatua ja ryhtyi tekemään omia korjauksia. Kun Best palasi kesäkuun lopulla ja kävi näyttäytymässä, hän tapasi kiukkuisen Bantingin, joka rähjäsi ja läksytti häntä hyvän tovin. Best sieti tämän ja siivosi ja järjesteli työpisteen perinpohjaisesti. Kaksikon yhteistyö sujui tämän jälkeen keskinäisen luottamuksen vallitessa. Tässä vaiheessa Best sopi Clark Noblen kanssa, että vuoroa ei vaihdettaisi. Oli selvä, että käynnissä oleva työ oli luultua hankalampaa, eikä ollut mielekästä, että avustaja aloittaisi opettelun alusta. Noblelle tämä sopi, sillä hän halusi oleskella tyttöystävänsä luona kaupungin ulkopuolella. Lisähaasteen toi helle. Vuosi 1921 oli Pohjois- Amerikassa historiallisen lämmin, ja esimerkiksi Torontossa mitattiin heinäkuussa kesän lämpöennätys 37 C. Toimenpiteitä oli mahdoton tehdä hygieniaa noudattaen. Kuumassa työtilassa yhdistyivät koirien tulehtuneiden haavojen ja muiden eritteiden hajut kaiken läpäiseväksi löyhkäksi. Ennätyskuuma päivä 5. heinäkuuta oli tutkijoille katastrofaalinen. Banting huomasi, ettei ollut onnistunut paikallistamaan kaikkia haimatiehyitä ja että ligeerauksessa käytetty luomulanka, katgutti, oli löystynyt. Viidellä koiralla seitsemästä leikkaus oli mennyt hukkaan. Banting teki kaikille toimenpiteen uudelleen silkkilankaa käyttäen. Kaksi koirista kuoli. Oli kulunut seitsemän viikkoa. Yhdeksäntoista koiraa oli leikattu, neljätoista oli menehtynyt, eikä varsinaiseen tutkimiseen ollut päästy lainkaan. Projekti oli kaatumaisillaan. Miehet pitivät pitkän viikonlopun vapaata ja löysäsivät tahtia helteiden ajaksi. Best kirjoitti kihlatulleen, ettei usko työn enää jatkuvan kuin viikon pari. Läpimurto heinäkuun lopulla Koira numero 410 leikattiin 11. heinäkuuta. Sen haiman jäänne poistettiin viikon kuluttua. Verensokeri kohosi aluksi vain hiukan, 0,15 0,22 %, eikä D:N-suhde yltänyt edes kahteen. Koiralle näytti kuitenkin vähitellen kehittyvän diabetes. Lauantaina 30. heinäkuuta Banting ja Best annostelivat koiran laskimoon ensimmäisen viiden millilitran annoksen haimasta tehtyä uuteliuosta. Sen veren sokeri laski tunnissa 0,20:sta 0,12 %:iin, ja toisen annoksen jälkeen toisessa tunnissa lukemaan 0,11 %, mutta alkoi sen jälkeen kohota. Havainto jäi historiankirjoihin Bantingin ja Bestin ensimmäisenä onnistumisena. Haimauute laski diabetesta sairastavan koiran verensokeria. Onnistuminen innosti, ja työtahti tiivistyi. Vaikkeivät koirat pysyneet pitkään hengissä, tutkimuksella oli nyt toivoa. Banting luopui Hédonin menetelmästä elokuun alussa huomattuaan, ettei haiman suora poisto heikentänyt tuloksia. Koira numero 408 sai haimauutetta jo seuraavana päivänä leikkauksesta. Tässä vaiheessa Banting käytti muistiinpanoissa termiä isletiini. Miehet varmistivat, että ainoastaan haimasta, ei pernasta tai maksasta valmistettu uute laski koiran verensokeria. Kuumentaminen poisti haimauutteen tehon. Sekä Banting että Best kirjoittivat omat väliraporttinsa Macleodille 9. elokuuta. Banting luetteli yhteensä kuusitoista erillistä tutkimukseen ja omaan työhönsä liittyvää kysymystä ja pyyntöä. Hän 26 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

kertoi haluavansa asettua pysyvästi Torontoon ja jatkaa työtä. Macleod vastasi 23. elokuuta päivätyllä kirjeellä, joka kuitenkin saavutti Toronton vasta 6. syyskuuta. Hän oli tyytyväinen, mutta painotti samalla, että koejärjestelyt piti dokumentoida huolella, saada sama tulos toistetusti ja antaa muille mahdollisuus tehdä sama tarvittaessa: one result is no result. Työtä vuorokauden ympäri Kuva: Shutterstock Aikakauden tutkimusmenetelmät eivät läpäisisi nykyisiä eettisiä vaatimuksia. Koe-eläimille aiheutettiin jatkuvasti tarpeetonta kärsimystä, tutkimus oli heppoisesti suunniteltua ja tulosten tulkinta puolinaista. Kirjeiden matkatessa Banting ja Best tekivät töitä kirjaimellisesti yötä päivää. Koirien kunnon vaihtelevuus, haimauutteen valmistaminen ja sokerimittausten käytännön toteutus sitoivat heidät jatkamaan aina kunkin vaiheen loppuun. Best kertoi myöhemmin isälleen laskeneensa, että hän ja Banting työskentelivät vuoden 1921 elokuussa kolmekymmentäyksi päivää ja neljätoista yötä. Kiivaimman viiden vuorokauden rupeaman aikana kumpikin nukkui vain noin tunnin yössä. Koira numero 92, diabetesta sairastava collie, pysyi hengissä hoitokokeilujen ansiosta 20 päivää. Se sai paitsi alkuperäisen ohjeen mukaista, myös ruoansulatusneste trypsiinillä käsiteltyä haimauutetta. Lisäksi Banting ja Best tekivät uutetta ei-ligeeratusta haimasta ja kokeilivat haiman esityhjentämistä ruoan sulatusnesteistä ohutsuolesta saadun sekretiinihormonin avulla. Väsyneet, osin myös tietämättömät ja kritiikittömät tutkijat eivät itse asiassa ymmärtäneet näkemäänsä. Trypsiini ei sellaisenaan tai kokonaisen haiman mukana annosteltuna heikentänyt haimauutteen tehoa. Koiran 92 verensokeri laski 17. elokuuta tehdyn päiväkirjamerkinnän mukaan 0,30:stä 0,17 %:iin ei-ligeeratusta haimasta tehdyllä uutteella. Sekä Hédonin kaksivaiheinen pankreatektomia että haimatiehyeiden ligeeraus olivat todellisuudessa tarpeettomia. Ajatusvirhe näkyy ensimmäisessä tiedejulkaisussa The internal secretion of the pancreas, joka julkaistiin 22. helmikuuta 1922. Siinä todetaan pancreatic juice destroys the active principle of the extract, vaikka päiväkirjamerkinnät osoittivat toisin. Koira numero 92, johon erityisesti Banting oli kiintynyt, menehtyi 31. elokuuta kärsittyään yhdeksän päivää ilmeisesti kissan haimasta tehdyn uutteen aiheuttamasta anafylaktisesta reaktiosta, diabeteksesta ja infektiosta. Kuten lukija huomaa, aikakauden tutkimusmenetelmät eivät läpäisisi nykyisiä eettisiä vaatimuksia. Koe-eläimille aiheutettiin jatkuvasti tarpeetonta kärsimystä, tutkimus oli heppoisesti suunniteltua ja tulosten tulkinta puolinaista. Yrittääkö esimies varastaa kunnian? Kesälomakausi päättyi, ja yliopiston lukuvuosi oli alkamassa. Macleod palasi 21. syyskuuta, ja pian hän ja Banting olivat taas napit vastakkain. Miesten käsitykset siitä, mitä oli saavutettu ja mitä seuraavaksi piti tehdä, erosivat huomattavasti. Macleod katsoi, että Banting ja Best olivat jo tehneet tarpeeksi. Banting hermostui ja menetti malttinsa. Seurasi väittely, jota Best seurasi kauhistuneena. Hän ei ollut nähnyt kenenkään puhuvan korkea-arvoiselle professorille Bantingin tavoin. Macleodin kunniaksi on sanottava, että hän tuli vastaan, ei ottanut loukkauksia henkilökohtaisesti ja tarjosi Bantingille paremman työtilan ja osa-aikaisen eläintenhoitajan. Lisäksi farmakologian professori Velyien Henderson järjesti Bantingille kohtuupalkkaisen viran farmakologian laitoksen nimiin. The internal secretion -artikkelin sisältö esiteltiin ensi kertaa journal club -kokouksessa pienelle henkilökunnasta ja opiskelijoista koostuneelle ryhmälle 14. marraskuuta 1921, sattumoisin Bantingin 30-vuotispäivänä. Kokouksella oli kaksi seurausta. Ensinnäkin Macleod teki ilmeisesti vahingossa, ja näinhän tutkijoiden esimiehet toisinaan tekevät, vanhanaikaiset. Vaikka Banting ja Best olivat valmistautuneet kertomaan työstään itse, Macleod esitteli paitsi heidät henkilöinä, myös saman tien päähavainnot. Banting pahoitti jälleen mielensä. Kokemus arvostuksen puutteesta sai rinnalleen epäilyksen meriittivarkaudesta: hän ja Best tekivät työn, Macleod otti kunnian. Artikkelin toinen osa julkaistaan Diabetes ja lääkäri -lehden joulukuun numerossa 4/2021. Koko artikkeli lyhentämättömänä kirjallisuusluetteloineen löytyy osoitteesta www.diabetes.fi/aineistoja. Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 27

Opinnäytetyö Diabeteshoitajat Tasa-arvoista yhteistyötä Pysyvä hoitosuhde tukee aikuisten tyypin 1 diabetesta sairastavien voimavaraistumista SILJA-ELISA ESKOLIN HELI VIRTANEN TtM, TM, sairaanhoitaja/terveydenhoitaja Turun yliopisto, hoitotieteen laitos seesko@utu.fi TtT, erikoissairaanhoitaja Turun yliopisto, hoitotieteen laitos Diabetesta sairastavien aikuisten hoidonohjauksessa keskeistä on tasaarvoinen yhteistyö hoidon suunnittelussa ja hoitopäätösten tekemisessä. Ohjauskeskustelussa kannattaa kiinnittää huomiota erityisesti tavoitteiden asettamiseen yhdessä sekä diabetekseen liittyvistä kokemuksista ja tunteista keskusteluun. Voimavaraistuminen (empowerment) on monitahoinen käsite, jonka yksiselitteisestä määritelmästä ei ole vielä päästy yhteisymmärrykseen lukuisista yrityksistä huolimatta (1). Terveydenhuollossa nykyisin yleinen tapa on kuvata sitä yksilölliseksi prosessiksi, joka mahdollistaa aktiivisen osallistumisen oman hoidon suunnitteluun ja toteuttamiseen.ammattilaisen tehtävänä voimaraistumista tukevassa ohjauksessa on omalla toiminnallaan tukea tätä prosessia. Voimavaraistumista tuettaessa keskeistä onkin päätöksenteon keskittyminen potilaalle. Yksilöllistä voimavaraistumisen tukea on suositeltu osaksi diabetesta sairastavien ohjausta 1990-luvun alusta lähtien (2). Tuen käytännön toteuttamisessa on kuitenkin monia haasteita (3). Tutkimukset ovat esimerkiksi osoittaneet potilaiden kokevan mahdollisuutensa vaikuttaa hoitoon usein rajallisiksi (4). Osallistumista voivat haitata esimerkiksi terveydenhuollon puutteelliset resurssit, erityisesti ajan puute ja hoitohenkilöstön vaihtuvuus sekä moniammatilliseen yhteistyöhön liittyvät epäselvyydet (5). Voimavaraistumista tukeva ohjauskeskustelu (empowering discourse) on yksi voimavaraistumisen tueksi kehitetyistä ohjausinterventioista (6). Ohjauskeskustelun perustana yksilölliset odotukset Ohjauskeskustelussa on kolme vaihetta. Ensimmäiseksi luodaan hyväksyvä ja avoin ilmapiiri sekä asetetaan keskustelulle tavoitteet yhdessä, kuitenkin niin, että päätöksenteko keskittyy potilaalle ja aiheet valitaan potilaan yksilöllisten odotusten perusteella. Kun ilmapiiri on luotu ja tavoitteet asetettu, ohjauskeskustelussa käydään läpi potilaan valitsemat asiat. Valinnassa huomiota kiinnitetään siihen, että sisältö käsittää mahdollisimman laajasti voimavaraistumista tukevan tiedon osa-alueet. Tiedon osa-alueet voidaan jakaa biofysiologiseen, toiminnalliseen, sosiaaliseen, kokemukselliseen, eettiseen ja taloudelli seen (7). 28 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

Kun ohjauksen aloituksessa sovitut aiheet on käsitelty, päätetään ohjaus varmistamalla kaikkien osapuolten ymmärtäneen ohjauksen sisällön tekemällä yhdessä yhteenveto käydystä keskustelusta. Yhteenvedon pohjalta voidaan edelleen tunnistaa mahdollinen lisätiedon tarve. Älä sivuuta tunteita Turun yliopiston hoitotieteen laitoksella kerättiin marras kuussa 2019 pro gradu -tutkimukseen kyselyaineisto; vastaajat olivat aikuisia (18 65-vuotiaita) tyypin 1 diabetesta sairastavia (8). Yhteistyössä Diabetesliiton kanssa tehdyssä sähköisessä kyselyssä selvitettiin vastaajien arvioita voimavaraistumista tukevan ohjauskeskustelun realisoitumisesta hoitajien toteuttamassa hoidonohjauksessa. Lisäksi tarkasteltiin, miten vastaajat arvioivat ohjauksen eri sisältöalueiden tulleen käsitellyiksi. Vastaajat (n = 349, taulukko 1) arvioivat ohjauksen yleisesti kohtuullisen hyväksi, mutta monet sisältöalueet saivat varsin heikon arvosanan (taulukko 2). Yleisimmin ohjauksessa toteutuivat sisällön ymmärtäminen, terveydentilan oma-arviointi ja kunnioittava ilmapiiri. Harvimmin toteutuivat hoidon ja keskustelun tavoitteiden asettaminen yhdessä sekä vastaajan mahdollisuus valita keskusteltavat aiheet. Yhteenvetoa tehtiin harvoin yhdessä. Sisällöllisesti parhaiten oli vastaajien mielestä käsitelty sairautta, hoitoa ja hoidon välineitä. Sen sijaan tuen merkityksestä sekä diabetekseen ja hoitoon liittyvistä kokemuksista ja tunteista oli keskusteltu vähän. Merkityksellisin arvioihin yhteydessä ollut positiivinen muuttuja oli nimetty diabeteshoitaja. Vastaajat (n = 215/61,6 %), joilla oli nimetty diabeteshoitaja, arvioivat sekä lähes kaikkien ohjauskeskustelun osa-alueiden (10/11) toteutumisen että puolet sisältöalueista (6/12) myönteisemmin. Tuloksissa huolestuttavaa on, että keskustelun ilmapiirin kokivat harvemmin kunnioittavaksi ne, joiden HbA1c oli yli 75 mmol/mol (n = 50/14,3 %) tai joilla oli kolme tai useampia lisäsairauksia (n = 83/23,8 %). He myös kokivat harvemmin voineensa ohjauksen aikana keskeyttää ja kysyä. Korkean HbA1c:n kanssa elävät arvioivat myös, että yhteinen päätöksenteko toteutui harvemmin sekä keskustelun aihevalinnassa että hoidon tavoitteiden asettamisessa. Vaikeatkin asiat puheeksi Kyselyn vastaukset viittaavat siihen, että tyypin 1 diabetesta sairastavien aikuisten ohjausta on tarpeen edelleen kehittää kattavammin tukemaan yksilöllistä voimavaraistumista. Ohjauksessa on suositeltavaa kiinnittää huomiota erityisesti ohjauskeskustelujen tavoitteiden asettamiseen, osallisuuteen vaikuttaviin tekijöihin sekä yhteenvetojen tekemiseen yhteisymmärryksen varmistamiseksi. Ohjauksen tulee olla ennen kaikkea positiivinen voimavara ja väylä käsitellä elämää sairauden kanssa. Avoin ja kunnioittava ilmapiiri sekä hoitosuhteen pysyvyys mahdollistavat myös vaikeista asioista keskustelun. Ammattilaisilla on keskeinen asema myönteisen ilmapiirin luomisessa ja ylläpitämisessä (9). Hoidonohjaaja voi vaikuttaa ilmapiiriin muun muassa pohtimalla kriittisesti omaa asennettaan ja ohjauksessa käytettävää kieltä. Esimerkiksi monia perinteisesti diabeteksen hoitoon liitettyjä käsitteitä, kuten hoitoon sitoutuminen (compliance/adherence), ja arvottavia termejä, kuten hyvä/huono hoitotasapaino, suositellaan nykyisin välttämään. Ohjauksessa käytetyn kielen tulisi olla yksilölähtöistä ja neutraalia (10, 11). Avoin, kunnioittava ilmapiiri ja hoitosuhteen pysyvyys voivat mahdollistaa myös vaikeista asioista keskustelun. Kuva: Shutterstock Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 29

Taulukko 1. Vastaajat. Keskustelemalla diabetekseen liittyvistä kokemuksista ja tunteista --- voidaan tukea diabetesta sairastavien elämänlaatua sekä ennaltaehkäistä haitallisia tunne peräisiä ilmiöitä, kuten hypoglykemiapelkoa ja diabetesahdistusta. Taustamuuttuja % n Sukupuoli Nainen 71,6 250 Mies 27,8 97 Muu 0,6 2 Hoitomuoto Monipistoshoito 71,9 251 Insuliinipumppu 28,1 98 Keskiarvo Ikä 42,0 (±13,3) Diabetesvuodet 25,0 (±14,8) HbA1c 61,8 (±18,3) Taulukko 2. Voimavaraistumista tukevan ohjauskeskustelun toteutuminen. Voimavaraistumista tukeva ohjauskeskustelu n 335 346 KA (SD) Ohjauksen toteutuminen 7,0 (1,6) Keskustelun sisällön ymmärtäminen (kognitiivinen) 8,8 (1,5) Oman terveydentilan arviointi 8,1 (1,9) Keskustelun ilmapiirin kokeminen kunnioittavaksi 7,9 (2,3) Mahdollisuus keskeyttää ja kysyä 7,7 (2,2) Ratkaisujen etsiminen ongelmiin yhdessä 7,6 (2,3) Oman tiedon arviointi ja lisätiedon tarpeen määritys 7,3 (2,4) Omien kotiolosuhteiden arviointi 6,6 (3,1) Hoitotavoitteiden asettaminen yhdessä 6,4 (2,8) Keskustelun aiheiden valinta 6,0 (2,2) Yhteenvedon tekeminen yhdessä (kognitiivinen) 5,7 (3,0) Tavoitteiden asettaminen keskustelulle yhdessä 5,0 (3,1) Sisällöllisten osa-alueiden toteutuminen 5,3 (1,9) Hoitovälineet (toiminnallinen) 7,7 (2,0) Sairautta koskevat asiat (biofysiologinen) 7,6 (2,1) Hoitoa koskevat asiat (toiminnallinen) 6,9 (2,4) Hoitoon liittyvät ongelmat (kokemuksellinen) 6,0 (2,7) Erilaiset ongelmien ratkaisuvaihtoehdot (toiminnallinen) 5,8 (2,8) Mahdolliset komplikaatiot ja niiden ehkäisy (biofysiologinen) 5,6 (2,6) Potilaan oikeudet (eettinen ja taloudellinen) 4,8 (3,0) Muut hoitoon liittyvät palvelut (toiminnallinen) 4,5 (3,2) Digitaaliset palvelut (toiminnallinen) 3,9 (2,9) Sairauteen ja hoitoon liittyvät kokemukset (kokemuksellinen) 3,7 (3,0) Sairauden herättämät tunteet (kokemuksellinen) 3,5 (2,9) Tuen merkitys (sosiaalinen) 3,4 (3,0) Toteutuminen: 0 = Ei/En koskaan, 10 = Aina. Sisältö: 0 = Ei lainkaan, 10 = Erittäin hyvin. KA = Keskiarvo, SD = Keskihajonta. 30 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

TUKEA OPINNÄYTETYÖHÖN Diabetesliitto myöntää stipendirahastostaan taloudellista tukea diabetesaiheisiin korkeakoulutasoisiin opinnäytetöihin. Rahaston tarkoituksena on edistää diabetesta käsittelevää tutkimustyötä ja diabeteksen hoitoa. Myönnetyt apurahasummat ovat olleet noin 300 1 000 euroa. Lisätietoa stipendeistä ja hakemisesta: diabetes.fi/ammattilaiset/tutkimusrahoitus Sisällön osalta tulokset viittaavat siihen, että aikuisten tyypin 1 diabetesta sairastavien ohjaus painottuu yhä vahvasti toiminnalli seen osa-alueeseen ja erityisesti kokemuksellinen tiedon osa-alue jää ohjauksessa herkästi sivuun. Kokemusten ja tunteiden merkitystä diabetesta sairastavien hoidossa on kuitenkin kahden viime vuosikymmenen aikana enenevässä määrin alettu korostaa hoidon tärkeänä osana (muun muassa 12). Myös tehdyn kyselyn tulosten perusteella on suositeltavaa vahvistaa kokemuksellista osa-aluetta hoidonohjauksessa. Keskustelemalla diabetekseen liittyvistä kokemuksista ja tunteista yksilöllisten odotusten ja toiveiden mukaisesti voidaan tukea diabetesta sairastavien elämänlaatua sekä ennaltaehkäistä haitallisia tunneperäisiä ilmiöitä, kuten hypoglykemiapelkoa ja diabetesahdistusta. Kirjallisuus 1. Halvorsen K, Dihle A, Hansen C, et al. Empowerment in healthcare: A thematic synthesis and critical discussion of concept analyses of empowerment. Patient Educ. Couns. 2020;103(7):1263-1271. 2. Funnell MM, Anderson RM, Arnold MS, et al. Empowerment: An Idea Whose Time Has Come in Diabetes Education. Diabetes Educ 1991;17(1):37-41. 3. Anderson RM & Funnell MM. Patient empowerment: Myths and misconceptions. Patient Educ Couns 2010;79(3):277-282. 4. Agner J & Braun KL. Patient empowerment: A critique of individualism and systematic review of patient perspectives. Patient Educ Couns 2018;101(12):2054-2064. 5. Joseph-Williams N, Elwyn G, Edwards A. Knowledge is not power for patients: A systematic review and thematic synthesis of patient-reported barriers and facilitators to shared decision making. Patient Educ Couns 2014;94(3):291-309. 6. Virtanen H, Leino-Kilpi H, Salanterä S. Empowering discourse in patient education. Patient Educ Couns 2007;66(2):140-146. 7. Leino-Kilpi H, Luoto E, Katajisto J. Elements of empowerment and MS patients. J Neurosci Nurs 1998;30(2):116-123. 8. Eskolin, S-E. Voimavaraistumista tukevan ohjauskeskustelun toteutuminen ja tunteista keskustelu ohjauksessa. Pro gradu -tutkielma, 2020. Turun Yliopisto. 9. Stuckey H, Peyrot M. Living with diabetes: literature review and secondary analysis of qualitative data. Diabet Med 2020;37(3):493-503. 10. Speight J, Skinner T, Dunning T, ym. Our language matters: Improving communication with and about people with diabetes. A position statement by Diabetes Australia. Diabetes Res Clin Pract. 2021;173:108655. doi:10.1016/j.diabres.2021.108655 11. National Health Service (NHS England). Language Matters. Language and diabetes. PDF-julkaisu, 2018. https://www.england. nhs.uk/wp-content/uploads/2018/06/language-matters.pdf 12. 1Jones A, Vallis M, Pouwer F. If it does not significantly change HbA1c levels why should we waste time on it? A plea for the prioritization of psychological well-being in people with diabetes. Diabet Med 2015;32(2):155-163. DIABETESOSAAJA, KERRO MEILLE AINEISTOTOIVEISTASI Löydät kyselyn täältä: https://www.diabetes.fi/aineistokysely Sinulla on puheenvuoro. Vastaamalla kysymyksiin autat meitä tuottamaan diabetesaineistoja, jotka helpottavat työtäsi ja tukevat diabetesta sairastavia vaativassa omahoidossa. Kiitos avustasi! Diabetesliitto Kuva: Shutterstock Tutustu Diabetesliiton hoidonohjausaineistoihin: www.diabetes.fi/d-kauppa Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021 31

TÄRKEÄT PERUSOPPAAT PÄIVITTYIVÄT Diabetesliitto on julkaissut uudet, päivitetyt versiot aikuisille tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastaville tarkoitetuista perus- ja ensitieto-oppaistaan. Perusopas Tyypin 2 diabetes Ensitieto-opas Tyypin 1 diabetes Perusopas Tyypin 2 diabetes B5, 44 sivua, nidottu Kenelle: aikuisille niin sairauden alku- kuin muissakin vaiheissa, läheisille, sote-alalle perustietolähteeksi Hinta: 4 euroa Määräalennukset: 5 kpl tai enemmän 2,50 /kpl 50 kpl tai enemmän 1,50 /kpl Perusopas Tyypin 2 diabetes kertoo ymmärrettävästi, mitä diabetes tarkoittaa, miten syödä ja liikkua sekä miten sairauden kanssa jaksaa. Oppaassa käsitellään myös tyypin 2 diabeteksen lääkehoitoa. Oppaan kirjoittaneiden Diabetesliiton asiantuntijoiden ote on kannustava ja ymmärtävä. Oppaassa on runsaasti sairastuneiden arkeen sopivia vinkkejä ja ohjeita. Opas on suunnattu terveydenhuoltoon hoidonohjaukseen jaettavaksi tyypin 2 diabetesta sairastaville. Opas sopii myös omaehtoiseen opiskeluun diabetesta sairastaville, heidän läheisilleen sekä kaikille työssään diabetestietoa tarvitseville. Ensitieto-opas Tyypin 1 diabetes B5, 36 sivua, nidottu Kenelle: aikuisille vastasairastuneille hoidonohjauksen tueksi Hinta: 4 euroa Määräalennukset: 5 kpl tai enemmän 2,50 /kpl 50 kpl tai enemmän 1,50 /kpl Tyypin 1 diabeteksen hoito edellyttää sairastuneelta paljon tietoa, aktiivista otetta ja rohkeutta itsenäisiin ratkaisuihin. Ensitieto-opas Tyypin 1 diabetes vastaa alkuvaiheen tiedontarpeeseen. Se kertoo ymmärrettävästi, mistä ykköstyypin diabeteksessa on kyse ja miten sitä hoidetaan. Opas kannustaa aktiivisuuteen, omatoimisuuteen ja yhteistyöhön oman hoitopaikan kanssa. Tyypin 1 diabetes ja joustava insuliinihoito pistoksin tai pumpulla Niille, jotka tarvitsevat syvempää ymmärrystä nykyaikaisesta insuliinikorvaushoidosta. Tulossa päivitettynä D-kauppaan. www.diabetes.fi/d-kauppa 32 Diabetes ja lääkäri syyskuu 2021

MAT-FI-2100670-06-2021 Osoitteenmuutos! Sanofin hoidonohjausmateriaaleilla on uusi koti: sanofijasina.fi. Vain paikka on vaihtunut, hyvä sisältö pysyy! Uudesta osoitteesta pääset tilaamaan tuttuun tapaan potilasoppaamme sekä muut, laadukkaat materiaalit diabeteksen hoidon tueksi. Potilaasi voit vinkata jatkossakin diabeteselämää.fi-sivulle etsimään työkaluja ja inspiraatiota tasapainoisempaan arkeen. Sanofi Oy, p. 0201 200 300, sanofi.fi

Diabetesliiton koulutuskalenteri 2021 Kehity diabeteksen hoidon osaajana Syyskuu 28. 30.9. Tyypin 1 diabeetikon hoidon tehostaminen Lokakuu 7. 8.10. Diabetes ja raskaus 15.10. Diabetes ja lihavuus verkkokoulutus lääkäreille 20. 22.10. Diabeetikon hoidon kurssi osastotyötä tekeville 27.10. Diabeetikon jalkahaava, mitä laitan, mitä poistan? Marraskuu 15. 19.11. Diabeetikon hoidon peruskurssi 24. 26.11. Tyypin 2 diabeetikon hoidon tehostaminen Joulukuu 8.12. Apteekkihenkilökunnan koulutuspäivä TULOSSA Diabetes ja sydän -koulutus lääkäreille ajankohta avoin Koulutusten paikkakunnat, hinnat ja koulutuskuvaukset: www.diabetes.fi/koulutuskalenteri Koulutussihteeri Malla Honkanen p. 050 310 6614, koulutussihteeri@diabetes.fi Koulutuspäällikkö Outi Himanen p. 0400 723 664, outi.himanen@diabetes.fi Raskausdiabetes pidä huolta itsestäsi ja vauvastasi Diabetesliiton suosittu opas vastaa raskausdiabetekseen sairastuneiden äitien tavallisimpiin kysymyksiin Lämminhenkinen opas kannustaa muuttamaan koko perheen elintapoja ja pitämään itsestä huolta myös raskausdiabeteksen jälkeen. Äitiysneuvoloihin suunnattu opas on uudistettu niiden tarpeiden pohjalta, joita terveydenhoitajat ja raskausdiabeteksen sairastaneet äidit toivat esiin Diabetesliiton raskausselvityksessä vuonna 2019. Ravitsemusterapeutti antaa oppaassa selkeät ohjeet päivän aterioiden koostamiseen. Vaihtotaulukoiden sijaan esitellään eri ateriavaihtoehtoja, jotka auttavat pitämään verensokerin sopivana. Myös uusimmat liikuntasuositukset on huomioitu oppaassa. Opas on tarkoitettu äitiysneuvoloiden käyttöön jaettavaksi äideille, joilla on todettu raskausdiabetes. Lisätiedot ja tilaukset: www.diabetes.fi/d-kauppa Koko A5, 44 sivua, 2. painos Hinta: 5 Määräalennukset: 5 kpl tai enemmän 3 /kpl, 50 kpl tai enemmän 2 /kpl

Älä särje sydäntä tunnista tyypin 2 diabeetikon sydän- ja verisuonitautiriskit Suomessa tyypin 2 diabetesta sairastaa arvioiden mukaan jopa lähes puoli miljoonaa suomalaista ja määrä lisääntyy jatkuvasti. Diabeteksen hoitokustannusten osuus Suomen terveydenhuollon kokonaismenoista on noin 15 %. 1 On odotettavissa, että vuoteen 2045 mennessä jo joka kymmenes sairastaa diabetesta. 2 Tyypin 2 diabetes on sairauden muodoista yleisin. 90 % kaikista diabetestapauksista voidaankin luokitella tyypin 2 diabetekseksi. 2 Sydäninfarkti hyvästä sokeritasapainosta huolimatta Suomessa pari vuotta sitten tehty tutkimus osoittaa, etteivät diabeetikot ole kovin huolissaan liitännäissairauksista, vaikka hoitohenkilökunnan vankasta tietotaidosta ja kehittyneistä hoitomuodoista huolimatta sydänja verisuonisairaudet ovat yhä tyypin 2 diabeetikoiden yleisin kuolinsyy. 3 Diabetespotilaat eivät ole tietoisia tästä riskistä: yli puolet (53 %) tutkimukseen vastanneista diabetespotilaista ajatteli, ettei sydänsairauksilla ja diabeteksella ole yhteyttä, mikäli verensokeriarvot ovat hallinnassa.³ Samaan aikaan puolella potilaista on kohonnut verenpaine sekä usein myös kohonnut kolesterolitaso. Toisessa, vuonna 2019 tyypin 2 diabeetikoille tehdyssä potilaskyselyssä 59 % vastaajista oli keskustellut lääkärinsä kanssa diabeteslääkkeen aloituksen yhteydessä liitännäissairauksista ja vain 52 % diabeetikon sydän- ja verisuonitautiriskeistä.4 Sydän- ja verisuonitautiriskin lisäksi diabetes on johtava syy aikuisten sokeutumiseen, munuaissairauksiin ja alaraaja-amputaatioihin. Diabetes lisää myös riskiä sairastua vanhuusiän muistisairauksiin.⁵ Lisäsairaudet vähintään kaksinkertaistavat diabetespotilaan hoitokulut puhumattakaan potilaan elämänlaadun heikkenemisestä.⁶ Liitännäissairaudet huomioivalla diabeteksen hoidolla sekä lisäsairauksien ja niiden ehkäisyn tuntemisella on siis merkittävät vaikutukset niin yksilöille kuin yhteiskunnallekin. Boehringer Ingelheim tukee diabetespotilaiden sydän- ja verisuonitautiriskin tietoisuuden lisäämistä Älä särje sydäntä -kampanjalla. Voit tutustua siihen osoitteessa www.diabetesjasydan.fi Mistä aiheista keskustelitte lääkärinne kanssa, kun nykyistä diabeteslääkitystäsi aloitettiin?4 Käsitykseni diabeteksesta ja sydänsairaudesta3 Miksi lääkehoito aloitettiin 79 25 % Hoidon seuranta Miten lääkehoito toteutetaan käytännössä 76 79 22 % 53 % Diabeteksen liitännäissairaudet yleisesti 59 Diabeteslääkkeiden vaikutus sydän- ja verisuonitautiriskiin Diabeteksen yhteys sydänsairauksiin Diabeteksen munuaistautiriskit 41 52 55 Jos verensokeri on kontrollissa, ei ole korkeampaa riskiä sydänsairaudelle kuin mitä on ei-diabeetikoilla Diabetes aiheuttaa sydänsairauksia, niiden välillä on luja yhteys Lääkityksen mahdolliset sivuvaikutukset 38 Miksi tämä tietty lääke on lisätty osaksi diabeteksen hoitoa 67 Ihmiset joilla on diabetes, voivat saada sydänsairauden, mutta sillä ei ole yhteyttä diabetekseen % 1. Tyypin 2 diabetes. Käypä hoito -suositus. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2018 (viitattu 16.1.2020). Saatavilla internetissä: www. kaypahoito.fi. 2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8. painos. Bryssel, Belgia: International Diabetes Federation; 2017. 3. Diabetes patient market research Finland. GfK. December 2016. 4. Boehringer Ingelheim, data in file. 5. Terveyden ja hyvinvoinninlaitos. https:// thl.fi/web/kansantaudit/diabetes/diabeteksen-lisasairaudet. 6. https://issuu.com/diabetesjalaakarilehti/docs/diab_ja_laak_2_2018/13. MPR-FI-100049-JAR-01-2020

APTEEKISTA. Luotettava D-vitamiinin lähde ympäri vuoden. *Pharmarket MAT 12/2020. 12/2020 itsehoitoapteekki.fi Lisätietoja puh. 010 439 8250 ark. klo 8 22.