LAPSENA SAIRASTETUN SYÖVÄN (VAKAVAN SAIRAUDEN) MYÖHÄISVAIKUTUKSET Päivi Lähteenmäki, dosentti, oyl lastentautien ja lasten hematologian el TYKS lastentautien klinikka 27.10.2011
Katsauksen sisältö Tilastotietoja lapsuusiän syövästä esiintyvyys eloonjääminen Fyysiset ongelmat Psykososiaalinen selviytyminen Oppiminen/Koulutus Työllistyminen Elämänlaatu Seurannan ja tuen tarve
LASTEN SYÖVÄT (150/v SUOMESSA) Soft tissue sarcoma 4,7% Bone tumors 3,5% Liver tumours 1,3% Renal tumors 5,9% Other carcinomas 1,3% Germ cells tumors 3,3% Other diagnosis 0.4% ALL n. 85% AML n. 15% Leukemias 31,4% Retinoblastoma 2,4% Symphatic neuro 5,6% CNS 28,1% Lymphom/Histiocytosis 12,0%
Elossaololuvut 5-vuotta diagnoosista Lasten syöpätaudeissa vv 1950-2005 100 Hodgkin's Lymphoma Wilms 80 60 Non-Hodgkin's Lymphoma Acute Lymphoblastic Leukemia CNS tumours Rhabdomyosarkoma Neuroblastoma Bone tumours 40 Acute Myeloblastic Leukemia 20 0 1950-55 1955-60 1960-65 1965-70 1970-75 1975-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-2000 2001-2005
The truly cured child biological cure + the quality of life (Van Eys 1977 - WHO 1948)
MIKSI PUHUTAAN PITKÄAIKAISSEURANNAN TARPEESTA? Arvioiden mukaan: 1:900 < 35-vuotiaista on sairastanut syövän Leukemiapotilaiden osuus näistä on suuri Lapsuuden syövän jälkeen vasta muutamia >40v.
MITÄ 5 VUODEN SELVIYTYMISEN JÄLKEEN =? Lapsuuden syövästä parantuneilla on kohonnut ennenaikaisen kuoleman riski (SMR = 11 ikätovereihin verrattuna) Tavallisin myöhäisen ennenaikaisen kuoleman syy on perustaudin relapsi (n. 70%) Toinen syöpä ja muut hoitoon liittyvät komplikaatiot (n. 20%) Reulen R et al. JAMA 2010;304:172-9 Kardiovaskulaarisyyt SMR 1,9, respiratoriset syyt SMR 2,3 Suomesssa (Prasad PK et al Pediatr Blood Cancer 2011) Tapaturmat yms (n. 10 %) Mertens A et al J Clin Oncol 2001;19:3163-72.,
Haittavaikutusten esiintyminen/vaikeus lapsuusiän syövän jälkeen Geenen, M. M. et al. JAMA 2007;297:2705-2715.
Sairastavuuden syitä Toinen syöpä Kasvun ja muun endokrinologisen järjestelmän häiriöt Fyysisen suorituskyvyn ongelmat Hedelmällisyyshäiriöt Elintoksisuus (sydän, maksa, munuaiset, luusto, hampaat) Neuropsykologiset puutosoireet Psykososiaaliset vaikeudet
Osa jälkivaikutuksista on akuutteja Osa ilmenee vasta aikuisiässä Syöpähoidot voivat pahentaa myös ikääntymisen myötä tulevia tauteja (RR-tauti, diabetes)
TOINEN SYÖPÄ Lapsuuden syövästä parantuneilla on 3-6 x riski sairastua toiseen syöpään (g-i-alue, virtsatiet, genitaalit, rintasyöpä, aivot, non-melanoma iho) Riski on kohonnut erityisesti jos lapsi on Tyttö Hyvin nuori sairastuessaan ensimmäiseen syöpään Sairasti retinoblastooman, Hodgkinin taudin tai pehmytkudossarkooman Sai sädehoitoa Sai alkyloivia aineita, etoposidia, (merkaptopurinia) Reulen RC et al JAMA 2011;305:2311 Neglia JP et al J Natl Cancer Inst 2001;93:618-29. Bo J et al. Cancer. 1999;86:1080-6.
C u m u l a t i v e r i s k % RINTASYÖPÄ HODGKININ TAUDIN JÄLKEEN 25 20 15 Women Men Expected 10 5 0 0 10 20 30 Years since diagnosis of HD Kehittyvä rinta on erittäin herkkä sädehoidolle! Rintaan sädetetyille on järjestettävä mammografiaseuranta
Hormonivaikutukset 1. Todetaan noin 20 50% aikuisikään seuratuista potilaista 2. Aivolisäkkeeseen osunut korkea-annoksinen sädehoito johtaa ajan kuluessa kasvuhormonivajeeseen kaikilla potilailla Myös pienemmät aivoihin osuneet sädehoitoannokset voivat johtaa aivolisäkehormonien vajaukseen Sädehoito suoraan tai sirontasäteilyn kautta esim. kilpirauhaseen johtaa elimen vaurioitumiseen ja hormonipuutoksiin. Aivojen alueelle sädehoitoa saaneet tarvitsevat pitkäaikaista seurantaa
HEIGHT (cm) MALIGNIN AIVOKASVAIMEN HOITOVAIKUTUS PITUUSKASVUUN Name: Carina Berntsen Birth date: 21-05-76 ID: 2960 Date: 06-06-01 14:27:58 200 Girls 180 160 140 +2 SD +1 SD 0 SD -1 SD -2 SD M 120 100 80 Diagnosis Menarche 60 40 10 15 AGE (years) 20 25
KASVUHÄIRIÖT Sädehoito nikamien kasvulevyihin (kraniospinaali-sh) vaikuttaa loppupituuteen Pään ja kaulan alueen SH vaikuttaa kasvoluiden ja hampaiston kasvuun Kasvuhormonipuutos/ absoluuttinen tai toiminnallinen: ainakin 1/5:lla (huom. aikuisiän KHpuutos mahdollinen >10 Gy SH:sta) myös nykyaikainen kemoterapia vähentää loppupituutta (0,5-1SD) ja häiritsee esim. hammasjuuriston kehittymistä Viana MB et al Ped Blood Cancer 2008;50:509-516, review
Kasvuun vaikuttavat myös suoran tai hajasäteilyn indusoimat kilpirauhasen toimintahäiriöt (Madanat LM et al Natural history of thyroid function. Eur J Cancer 2007; Madanat LM, et al.hypothyroidism among pediatric cancer patients: a nationwide, registry-based study. Int J Cancer. 2008) tytöillä (SH) joskus nähtävä puberteetin aikaistuminen ja siitä johtuva kasvuspurtin lyhyys (Chow EJ et al Ped Blood Cancer 2008;50:854-8) Luuytimensiirron saaneilla myös krooninen käänteishyljintä ja ravitsemukselliset syyt
HEDELMÄLLISYYS suora sädehoito sukurauhasiin, haitallista molemmille sukupuolille (1 Gy vs 10 Gy) alkyloivat aineet erityisen haitallisia miehille (syklofosfamidin kynnysarvo 7.5-9 g/m 2 ) miesten fertiliteetin toipuminen mahdollista pitkällä aikavälillä Spermatogeneesin toipuminen LYS:n jälkeen: esihoidon vaikutus miesten riski alentuneeseen fertiliteettiin suurempi naiset ennenaikaisen menopaussin vaarassa Anserini et al. Bone Marrow Transplantation 2002;30:447-451
Omien lasten saamisen todennäköisyys sisaruksiin verrattuna (Suomessa) Pojat (sairastamisikä 0-14 v) Tytöt (sairastamisikä 0-14 v) N N1 RR (95%CI) N N1 RR (95%CI) Leukemia 300 44 0.48 (0.35-0.64) 323 103 0.74 (0.61-0.89) NHL 118 40 0.72 (0.53-0.99) 64 16 0.56 (0.34-0.92) HL 101 21 0.41 (0.27-0.62) 67 22 0.65 (0.43-0.99) CNS 387 59 0.28 (0.22-0.37) 337 90 0.39 (0.32-0.48) Kaikki 1476 352 0.51 (0.46-0.57) 1334 473 0.62(0.56-0.68) Madanat LM, et al. Probability of parenthood after early onset cancer: a populationbased study. Int J Cancer. 2008.
SYDÄN: ANTRASYKLIINIEN AIHEUTTAMA KROONINEN VAJAATOIMINTA Relative risk analysis : Antrasykliiniä > 300 mg/m 2 Nainen 1.2 Saanut myös alkyloivia aineita 0.7 1.8 (Rintakehän sädehoito 1.75) 11.8 (turvallinen annos=?) Kremer et al J Clin Oncol 2001;19: 191-196 Nysom K et al. J Clin Oncol 1998;16:545-50. (Hyvin) viiveinen kliinisten oireiden alku pitkä seuranta tarpeen
KARDIOVASKULAARI- RISKITEKIJÄT Metabolisen oireyhtymän todennäköisyys on lisääntynyt (pään SH, GH-vaje). Talvensaari KK et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3051-5. Voimakkaimmin allogeenisen kantasolujensiirron jälkeen Taskinen M et al. Lancet. 2000;356:993-7. Endoteelin toimintahäiriö solunsalpaajahoito (ara-c, daunorubisin) voi aiheuttaa verisuonten endoteelivaurioita koko kehossa. Romanov YA et al. Can J Physiol Pharmacol. 2007 ;85:396-403
TUKI- JA LIIKUNTAELIMISTÖ Leukemian jälkeen hapenottokyky ja lihaskunto verrokkeja alempi vaikka raportoitu fyysinen aktiivisuus samaa luokkaa harjoitusohjelma paransi metaboliaparametrejä Järvelä L et. al 2010 ja 2011 Ylipaino tavallista sekä tytöillä että pojilla, korostuu >19 Gy pään SH:n saaneilla Oeffinger KC et al J Clin Oncol 2003;21:1359-65. Korkea BMI lisää (ALL, NHL) hoitoihin liittyvää osteonekroosiriskiä Niinimäki RA et al J Clin Oncol. 2007;25:1498-504. Lisääntynyt osteoporoosiriski: steroidit, nefrotoksiset solunsalpaajat, ennenaikainen menopaussi, pään SH Nysom K et al J Clin Oncol 1998;16:3752-60. Arikoski P et al. J Pediatr Hematol Oncol 1998 ;20:234-40.
OPPIMINEN Profylaktisen keskushermostohoidon (SH, MTX, ARA-C) mahdollisia vaikutuksia: - yleinen älykkyystason lasku (SH) - tarkkaavaisuus- ja keskittymisvaikeudet - lyhytaikaisen muistin puutokset - psykomotorisen tempon hidastuminen - matemaattisten taitojen huononeminen - vaikeus työskennellä paineen alaisena Cousens P et al. J Child Psychol Psych 1988;29:839-52, Waber DP et al. J Clin Oncol. 2007;25:4914-21; Harila-Saari A et al. J Clin Oncol 2007;25:3518-24, Lähteenmäki PM et al. Med Ped Oncol 2001;36:442-50
Omia julkaisuja koulumenestyksestä Harila-Saari AH, Lähteenmäki PM, Pukkala E, Kyyrönen P, Lanning M, Sankila R.. Scholastic achievements of childhood leukemia patients: a nationwide, register-based study. J Clin Oncol. 2007 Aug 10;25(23):3518-24. Lähteenmäki PM, Harila-Saari A, Pukkala EI, Kyyrönen P, Salmi TT, Sankila R. Scholastic achievements of children with brain tumors at the end of comprehensive education: a nationwide, register-based study. Neurology. 2007 Jul 17;69(3):296-305. Lähteenmäki PM, Pukkala EI, Kyyrönen P, Sankila R, Harila-Saari A,. Scholastic achievements of children with lymphoma or Wilms tumor at the end of comprehensive education: a nationwide, register-based study. Int J Cancer (in press)
Johtopäätökset leukemiapotilaista: Leukemiahoito, joka on sisältänyt pään sädehoitoa, huonontaa koulumenestystä Huomionarvoista on, että pelkän lääkehoidon saaneilla koulumenestys on (lievästi) heikentynyt vain alle kouluikäisenä sairastaneilla tytöillä.
% 30 25 20 15 10 5 Patients Controls Mathematics, boys 0 4 5 6 7 8 9 10 School report grade % 30 25 20 15 10 Patients Controls Mathematics, girls 5 0 4 5 6 7 8 9 10 School report grade
Johtopäätökset aivokasvaimen sairastaneista: Vain 6% potilaista ei ollut saanut peruskoulun päättötodistusta normaaliiässä Vieraan kielen arvosanat heikoimpia (kuvaa verbaalista suoriutumista). Kuitenkin potilaat menestyivät kaikissa oppiaineissa verrokkeja huonommin. Tytöillä erot verrokeihin suurimpia. Tytöt olivat herkempiä sädehoidon haitallisille vaikutuksille.
Johtopäätökset lymfooman tai Wilmsin tuumorin sairasteneista: Non-Hodgkin lymfoomapoilaiden koulumenestys huonontui (vrt. Leukemia). Ero verrokeihin oli suurin matematiikassa. Hodkinin lymfooman tai Wilmsin tuumorin sairastaneet, joiden hoitoon ei kuulu keskushermostoon kohdistuvaa hoitoa, menestyivät akateemisissa aineissa verrokeiden tavoin. (Liikunnassa Wilms potilailla alenemaa)
PSYKO/SOSIAALISET VAIKUTUKSET Posttraumaattinen stressireaktio Langeveld NE et al.pediatr Blood Cancer. 2004;42:604-10. Body image -häiriöitä 1/3:lla (pään SH) Psykoseksuaalisen kehityksen viivettä Puukko L-R et al. J Clin Psychol. 1997;53:133-7. Ropponen P et al. Acta Paedopsychiatr. 1994;56:273-7. Sopeutumisongelmia 1,7-2x verrokkeja enemmän (introvertteja) Van Dongen-Melman JE. Leukemia. 1997;11:1799-806 Schultz KAP et al. J Clin Oncol 2007;25:3649-56
Elämänlaatututkimuksissa eroja Suomalaiset <25-vuotiaat survivorit (ei aivokasvaimia) SF-36, 15D, 16-17D, PedsQL, Fatique) verrokkeja parempi (Mört S et al. 2009-2011) HUS:n aineisto: ALL:n sairastaneet miehet (>25v) RAND-36 tulokset verrokkeja huonommat (fyysinen, emotionaalinen ja sosiaalinen toiminta ja general health), GHQ-12, BDI ja CAGE, ei eroja (Gunn E et al, subm.) (pään sädehoito ja matalat testosteroniarvot merkittäviä selittäjiä) OYS:n aineisto: ei eroja SF-36:lla tai GHQ- 12:ssa, mutta vähemmän depressiota (BDI) kuin verrokeilla. (Harila M et al. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:1948)
Young Age at Diagnosis Is a Risk Factor for Negative Late Socio-Economic Effects After Acute Lymphoblastic Leukemia in Childhood Holmqvist AS et al. Pediatr Blood Cancer. 2010;55:698 707. N=167 yli 16-vuotiasta (Lund, hoito 1970-1999) ja 8350 väestöverrokkia
Employment status among adult survivors in the Childhood Cancer Survivor Study. Pang JW. Pediatr Blood Cancer. 2008. 10,399 entistä potilasta ja 3,083 sisarusta >/= 18 v 5.6% raportoi työttömyydestä (sisaruksista 1.2% [OR] 3.7; 95% CI 2.6, 5.1). Riskiä lisää: CNS kasvain (OR 1.5; 95% CI 1.1, 2.1), luusyöpä (OR 1.5; 95% CI 1.0, 2.1), hoidossa >/=30 Gy pään SH (OR 4.0; 95% CI 2.9, 5.5), naissukupuoli (OR 1.4; 95% CI 1.2, 1.7) ja ikä < 4 v dghetkellä (OR 1.4; 95% CI 1.1, 1.8) CNS, luusyöpä tai hoito >/=30 Gy pään alueelle pysyivät merkittävinä riskitekijöinä, kun aineisto oli vakioitu hoitojen, myöhäishaittojen, iän ja sukupuolen suhteen. Työttömyyden riski lisääntyi tutkittavien iän noustessa
Occupational outcomes of adult childhood cancer survivors: A report from the childhood cancer survivor study. Kirchhoff AC. Cancer. 2011. Johtopäätös: Aikuistuneet lapsisyöpäpotilaat työllistyvät vaatimustasoltaan alempiin tehtäviin kuin sisaruksensa. Tiettyjen hoitojen jälkeen alisuoriutuminen/ työllistymisvaikeudet ovat vielä yleisempiä Saattavat tarvita työvoimaviranomaisten apua/tukea koko aikuisikänsä.
A pilot study of an online cognitive rehabilitation program for executive function skills in children with cancerrelated brain injury. Kesler SR et al. Brain Inj. 2011;25(1):101-12 Johtopäätökset: Tietokoneohjattua kognitiivista harjoittelua voidaan toteuttaa näillä potilailla kotioloissa onnistuneesti jo varsin nuorella iällä Harjoitusohjelmilla voidaan parantaa potilaiden toiminnanohjaus- ja muistitaitoja.
Suurin osa entisistä lapsisyöpäpotilaista ei kuulu minkäänlaisen suunnitellun seurantajärjestelmän piiriin! Riskiarvioon perustuva, syöpään liittyvä hoito Ei seurantaa 17.8 % 11.2% Yleinen syöpään liittyvä hoito 13.7% 57.3% Perusterveydenhuolto (ei mitenkään syöpään liittyvä) Nathan PC, et al. Medical Care in Long-Term Survivors of Childhood Cancer: A Report From the CCSS. J Clin Oncol. 2008. 26;4401-44-9
Lopuksi Lapsena syövän sairastaneista vain alle kolmannes selviytyy aikuisuuteen ilman mitään todettuja haittavaikutuksia taudista tai hoidoista Suurimmalla osalla ei ole systemaattista aikuisiän seuranta- ja tukiverkostoa Työllistymistä voivat haitata fyysiset, sopeutumiseen liittyvät, kognitiiviset tai elämänlaatuun liittyvät ongelmat
KIITOS MIELENKIINNOSTA!