START tutkimus: Milloin aloitan HIV lääkityksen? Matti Ristola 11.2.2016
Sidonnaisuudet START ja PARTNER tutkimuksien Suomen vastuullinen tutkija, EuroSIDA tutkimuksen johtoryhmä, WHO:n konsultaatiotehtäviä Keski-Aasiassa Asiantuntijatehtäviä ja luentoja: AbbVie, BMS, Gilead, GSK/Viiv, MSD, Sanofi Tukea lääketieteellisiin kokouksiin osallistumiseen: Gilead ja GSK/Viiv Apurahoja tieteellisiin projekteihin: AbbVie, GSK/Viiv
HIV-lääkityksen aloittaminen Arvo 2014 Aloita antiretroviraalinen lääkitys veren CD4-solujen tasosta riippumatta AIDS-diagnoosin aiheuttava sairaus, Muu merkittävä HIV-infektion aiheuttama immuunipuutoksen oire (CDC:n luokituksen B-oire, esim. suun sammas, laihtuminen tai kuumeilu ilman muuta osoitettavaa syytä), Raskaus, Hoitoa vaativa B-hepatiitti, HIVinfektioon liittyvä kliinisesti merkittävä neurokognitiivinen oire, HIV-nefropatia, Hodgkinin tauti, HPV-assosioituva syöpä, Potilaan toive HIV-tartuntariskin vähentämiseksi, Alle 1-vuotiaille HIV-tartunnan saaneille lapsille Harkitse antiretroviraalisen lääkityksen aloittamista veren CD4- solujen tasosta riippumatta C-hepatiitti, B-hepatiitti, Merkittävä riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, Muu syöpäsairaus, Iäkäs potilas, Nopeasti laskeva CD4-solujen taso, Nopeasti kohoava HIVNhtaso (>10-kertainen nousu, Ensitauti, Korkea plasman viruspitoisuus, Ennen merkittävää elektiivistä leikkausta Harkitse HIV-lääkityksen aloittamista kaikille viimeistään, kun veren CD4-solut ovat alle 0,500 x10 9 /litra Aloita aina antiretroviraalinen lääkitys, kun veren CD4-solut ovat alle 0,350 x10 9 /litra
Miksi START tutkimus tarvittiin? Näyttö hyödystä aloittaa HIV lääkitys, kun CD4 solut ovat >0,350 perustui pääasiassa seurantatutkimuksiin, joiden tulokset olivat ristiriitaisia Puuttuva tieto varhaisen HIV lääkityksen vaikutuksesta vakaviin tapahtumiin, jotka eivät liity AIDS:iin sairastumiseen Korkeilla CD4 soluilla sairastavuus ei liity useimmiten liity AIDS:iin AIDS:iin sairastumisen risi on pieni korkeilla CD4 soluilla, joten HIV lääkkeiden haittavaikutukset voisivat osoittautua merkittävimmiksi kuin vähentynyt riski sairastua AIDS:iin
START
START -tutkimus HIV positiivinen ei aiempaa HIV-lääkitystä ja CD4 solut > 0,500 Aikainen hoito HIV lääkitys aloitetaan välittömästi N = 2326 Viivästetty hoito HIV lääkitys aloitetaan, kun CD4 solut < 0,350 tai AIDS N=2359 Yhdistetty päätetapahtuma (target = 213) Vakava AIDS tai AIDS kuolema Määritelty muu vakava tapahtuma tai muu kuin AIDS-kuolema koronaaritapahtuma, end-stage munuaistauti, dekompensoitu maksasairaus tai syöpä (muu kuin AIDS:iin liittyvä)
START: Globaali tutkimus 1 215 tutkimuskeskusta 35 maassa Osanottajat maanosittain Eurooppa 1539 Etelä-Amerikka 1174 Afrikka 1000 Pohjois-Amerikka 507 Aasia 356 Australia 109 54% osanottajista kehitysmaista (LMIC)
START: Globaali tutkimus 2 Osanottajat N = 4685 Ikä* 36 (29, 44) Naisia (N, %) 1257 (26,8) Etninen tausta (N, %) Aasialainen 388 (8,3) Mustaihoinen 1410 (30,1) Latino 638 (13,6) Valkoihoinen 2086 (44,5) Muu 163 (3,5) *Mediaani (IQR)
START: Globaali tutkimus 3 HIV:n tartuntatapa (N, %) *Mediaani (IQR) N = 4685 Miesten välinen seksi 2586 (55,2) Heteroseksi 1790 (38,2) Muu 309 (6,6) Aika HIV diagnoosista (vuosia)* 1,0 (0,4, 3,1) CD4 solujen määrä (x10 9 /l)* 0,651 (0,584, 0,765) Plasman HIV (kopiota/ml)* 12759 (3019, 43391) Tupakoiva (N, %) 1496 (31,9) Koronaaritaudin 10 vuoden riski (Framingham) Kadonnut seurannasta (%) 4,5 1,9 (0,5, 5,1)
START tutkimuksen HIV-lääkitys ja hoitotulos Eniten käytetyt antiretroviraalit: molemmissa ryhmissä 89 % käytti tenofoviiria tsidovudiinia käytettiin enemmän kuin abakaviiria efavirentsi: 73 % aikaisin aloittaneista 51 % viivästetyssä ryhmässä darunaviirin ja atatsanaviirin käyttö suurinpiirtein yhtä yleistä The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
START tutkimuksen päätetapahtumat intervention päättyessä The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
START tutkimuksen päätetapahtumat Yhdistetty päätetapahtuma Vakava AIDS tai AIDS kuolema Määritelty muu vakava tapahtuma tai muu kuin AIDS-kuolema koronaaritapahtuma, end-stage munuaistauti, dekompensoitu maksasairaus tai syöpä (muu kuin AIDS:iin liittyvä) The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
START tutkimuksen päätetapahtumat Vakavat AIDS - tapahtumat The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
START tutkimuksen päätetapahtumat Kuolemat The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
START tutkimuksen päätetapahtumat Muut vakavat tapahtumat The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
Highlights of IAS 2015 clinicaloptions.com/hiv START: Yhdistetyn päätetapahtuman osatekijät aikaisessa ja viivästetyssä haarassa Päätetapahtuma Aikainen ART (n = 2326) Viivästetty ART (n = 2359) N Rate/100 PY N Rate/100 PY Vakava AIDS tapahtuma 14 0.20 50 0.72 Vakava muu tapahtuma 29 0.42 47 0.67 Kuolema 12 0.17 21 0.30 Tuberkuloosi 6 0.09 20 0.28 Kaposin sarkooma 1 0.01 11 0.16 Maligni lymfooma 3 0.04 10 0.14 Muu syöpä (ei liity AIDS:iin) 9 0.13 18 0.26 Koronaaritauti 12 0.17 14 0.20 HR (95% CI) 0.28 (0.15-0.50) 0.61 (0.38-0.97) 0.58 (0.28-1.17) 0.29 (0.12-0.73) 0.09 (0.01-0.71) 0.30 (0.08-1.10) 0.50 (0.22-1.11) 0.84 (0.39-1.81) INSIGHT START Group. N Engl J Med. 2015;[Epub ahead of print]. Lundgren J, et al. IAS 2015. Abstract MOSY0302. P Value <.001.04.13.008.02.07.09.65
START: Yhdistetty päätetapahtuma alaryhmittäin The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
START: Yhdistetty päätetapahtuma alaryhmittäin The INSIGHT START Study Group. N Engl J Med 2015;373:795-807
TEMPRANO
Highlights of IAS 2015 clinicaloptions.com/hiv TEMPRANO: Immediate or Deferred ART Initiation ± IPT for African Pts Randomized, controlled, unblinded, multicenter (Ivory Coast), 2 x 2 factorial Pts with HIV infection and CD4+ cell count < 800 cells/mm 3 who did not meet WHO criteria for initiating ART* (N = 2056) Immediate ART (n = 515) Immediate ART + IPT (n = 518) Deferred ART (n = 511) Deferred ART + IPT (n = 512) *WHO criteria evolved during the study (updates 2006, 2010, 2013). ART initiated immediately following randomization. IPT = 300 mg daily isoniazid initiated 1 mo after enrollment and terminated 7 mos after enrollment. Deferred until meeting WHO criteria for initiating ART. Pts in the treatment arms well matched at baseline First-line ART primarily EFV + TDF/FTC (68% to 71%) or LPV/RTV + TDF/FTC (22% to 24%) Median duration of follow-up: 29.9 mos TEMPRANO ANRS 12136 Study Group. N Engl J Med. 2015;[Epub ahead of print].
Cumulative Probability of Death or Severe HIV-Related Illness (%) Highlights of IAS 2015 clinicaloptions.com/hiv TEMPRANO: Immediate vs Deferred ART Initiation and IPT Delivery for African Pts 25 20 15 30-Mo Probability, % Deferred ART 14.1 Deferred ART + IPT 8.8 Immediate ART 7.4 Immediate ART + IPT 5.7 10 5 0 0 6 12 18 24 30 Mos From Randomization TEMPRANO ANRS 12136 Study Group. N Engl J Med. 2015;[Epub ahead of print].
Vaikutukset HIV-lääkityksen aloitussuositukseen: WHO
WHO:n asettamat tavoitteet HIV:n hoitoketjulle 90 % 90 % 90 % HIV-infektioista on todettu Todetuista HIV-potilaista lääkityksellä Hyvä hoitotulos HIV-lääkitystä saavista
Yhteenvetoa HIV-lääkityksen aloitusta koskevista tutkimuksista 1995-2005 2005-2010 2010-2013 2015 Useita ACTG ja CPCRA tutkimuksia (varh. HAART aika ): HIVlääkityksen aloitus CD4 < 0,200 - Vaikutus AIDS kuolleisuuteen ja opportunisitiinfektioihin CIPRA ja SMART tutkimukset (HIV-lääkitys, kun CD4 0,350) Vähensi HIV kuolleisuutta ja etenemistä ja seurannaistauteja (TB) Seurantatutkimuksia (HIVlääkitys CD4 > 0,350) Vaikutus kuolleisuuteen, taudin etenemiseen ja muihin tapahtumiin HPTN 052: HIV tartuntojen väheneminen HIV pos/neg pariskunnissa ja aikuisten TB riskin väheneminen TEMPRANO and START studies: (ART initiation at CD4 > 500 cells/mm 3 ) impact on severe HIV morbidity & disease progression, without increase in severe adverse events 26 90 /90/90 Vancouver - Saturday 18 July 2015
Milloin aloitan HIV-lääkityksen? HIV-infektioita sairastavalle heti, kun hän on valmis ja sitoutunut aloittamaan Mitä matalampi CD4 solujen taso, sitä enemmän tulee käyttää resursseja siihen, että potilas ymmärtää tämän hengenpelastavan lääkityksen merkityksen ja pystyy sitoutumaan asianmukaisesti sen toteuttamiseen
ART eligibility: 5 policy scenarios Estimated millions of people eligible for ART (2014) 30 m. 36.9 m. 1 2 3 4 5 CD4 200 CD4 350 CD4 350 + TasP CD4 500 All HIV+ Recommended since 2003 Recommended since 2010 Incremental approach 2012 + indications for ART at any CD4 Treat ALL 2013 guidelines 2015 guidelines 28 90 /90/90 Vancouver - Saturday 18 July 2015
WHO ARV Guidelines Evolution 2002 to 2015 Topic 2002 2003 2006 2010 2013 2015 When to start 1 st Line ART 8 options - AZT preferred 2 nd Line ART Boosted and non-boosted PIs CD4 200 CD4 200 CD4 200 - Consider 350 - CD4 350 for TB 4 options - AZT preferred Boosted PIs -IDV/r LPV/r, SQV/r Earlier initiation 8 options - AZT or TDF preferred - d4t dose reduction CD4 350 -Regardless CD4 for TB and HBV 6 options & FDCs - AZT or TDF preferred - d4t phase out Simpler treatment Boosted PI - ATV/r, DRV/r, FPV/r LPV/r, SQV/r Boosted PI - Heat stable FDC: ATV/r, LPV/r CD4 500 - Regardless CD4 for TB, HBV PW and SDC - CD4 350 as priority 1 preferred option & FDCs - TDF and EFV preferred across all pops Boosted PIs - Heat stable FDC: ATV/r, LPV/r Towards Treat All Adolescents age band Continue with FDC and harmonization across age bands Greater number of options 3 rd Line ART None None None DRV/r, RAL, ETV DRV/r, RAL, ETV Encourage HIV DR to guide Viral Load Testing No Less toxic, more robust regimens No (Desirable) Yes (Tertiary centers) Yes (Phase in approach) Better and simpler monitoringz Yes (preferred for monitoring, use of PoC, DBS) Support for scale up of VL using all technologies