ALKUPERÄISTUTKIMUS Kasvuhormonihoidosta hyötyä aikuisillekin Jorma Viikari, Matti Välimäki, Jorma Salmi, Pasi Salmela, Matti Kataja, Heidi Turunen ja Esa Soppi Selvitimme 42 kuukautta kestäneessä prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa kasvuhormonihoidon pitkäaikaisvaikutuksia aikuispotilailla, joilla on kasvuhormonin vajaus. Ensimmäisten kuuden kuukauden ajan käytettiin verrokkeina lumeryhmää. Tutkimukseen osallistui yhteensä 71 potilasta. Lumeryhmässä lihas- tai rasvamassa ei muuttunut, mutta kasvuhormonihoitoa saaneilla lihasmassa lisääntyi 3.4 kg ja rasvamassa väheni 4.3 kg jo ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Tämä ero säilyi tutkimuksen loppuun asti. Ensimmäisten kuuden kuukauden aikana eivät muutokset kasvuhormoniryhmän elämänlaadussa juuri poikenneet lumeryhmän tuloksista, mutta korvaushoidon jatkuessa pidempään sitä saaneiden elämänlaatu parani hitaasti, ja 18 kuukauden hoidon jälkeen se oli samalla tasolla kuin suomalaisella normaaliaineistolla. Pitkäaikaishoidossa luun tiheys lisääntyi, ja kolmen vuoden hoidon jälkeen lisäys lähtötasoon verrattuna oli keskimäärin 6 7 % luuston eri kohdissa. Kasvuhormonihoidon siedettävyys oli hyvä. Tyypillisimmät haittavaikutukset olivat eri asteinen nesteretentio ja nivelkivut, jotka näyttivät olevan annoksesta riippuvaisia. Tulosten pohjalta voidaan sanoa, että aikuispotilaiden kasvuhormonihoito on turvallinen myös pitkäaikaiskäytössä. Kasvuhormonin anto tulisikin periaatteessa rinnastaa muihin hypofyysikorvaushoitoihin, ja sitä tulisi harkita aivolisäkkeen oireista vajaatoimintaa potevan hoidoksi. Vaikka kasvuhormonin (GH) eritys aivolisäkkeestä jatkuu terveellä ihmisellä läpi elämän, ei kasvuhormonihoitoa ole katsottu tarpeelliseksi jatkaa, kun kasvuhormonin vajausta poteva nuori on saavuttanut loppupituutensa ja kasvulevyt ovat umpeutuneet. Sen vuoksi ei aikuispotilaillekaan ole tähän asti rutiinimaisesti annettu kasvuhormonia. Kasvuhormonin vajaus (GHD) voi syntyä esimerkiksi tuumorin, trauman, aivolisäkkeeseen kohdistuneen leikkauksen tai kallon sädehoidon seurauksena. Se voi olla myös idiopaattista, jolloin se on usein havaittu jo lapsuusiässä pituuskasvun häiriintymisen perusteella. Aivolisäkkeen säätelemien hormonien eritys lakkaa useimmiten tiettyä järjestystä noudattaen (Besser ja Cudworth 1987). Tyypillistä on, että kasvuhormonin eritys vähenee kasvainpotilaalla ensimmäisenä, ja sitä seuraa yleensä luteinisoivan hormonin, follikkelia stimuloivan hormonin, tyreotropiinin ja kortikotropiinin täydellinen loppuminen mainitussa järjestyksessä. Prolaktiinierityksen loppuminen on harvinaista. Arviolta 75 %:lle aivolisäkkeen vajaatoimintaa sairastavista on annettu ainakin kahta muuta edellä mainittua hormonia. Pitkäaikaisseuranta on osoittanut, että panhypopituitarismia sairastavien GHD-potilaiden keskimääräinen elinikä on lyhentynyt (Rosén ja Duodecim 114: 867 877, 1998 867
Aika, kk 6 12 42 VAIHE I VAIHE II VAIHE III Lumeryhmä Lume Hormoni 6 12 18 24 3 36 42 Hormoniryhmä Hormoni Hormoni 6 12 18 24 3 36 42 Kuva 1. Tutkimus jakautui kolmeen eri vaiheeseen. Ensimmäisten kuuden kuukauden ajan (vaihe I) puolet potilaista sai kasvuhormonia ja puolet lumelääkettä. II ja III vaiheen aikana (6 12 ja 12 42 kk) kaikki potilaat saivat avoimesti kasvuhormonia. Annossuositus oli.125 IU/kg/viikko (7 kg:n painoisella 1.25 IU/vrk) ensimmäisten neljän viikon ajan vaiheiden I ja II alusta alkaen, muuna aikana.25 IU/kg/viikko. Tutkimuksen alussa potilaita oli 71, 12 kuukauden kuluttua 62, 18 kuukauden kuluttua 57 ja 42 kuukauden jälkeen 37. Bengtsson 199) huolimatta muun hormonikorvaushoidon käytöstä. Tämä johtuu kardiovaskulaarisen kuolleisuuden lisääntymisestä erityisesti aivoverenkierron häiriöiden vuoksi. Kardiovaskulaaristen sairauksien riskitekijät ovatkin lisääntyneet näillä potilailla (Rosén ym.1993a). GHD-potilaat ovat tyypillisesti pituuteensa nähden ylipainoisia, ja heidän elimistössään lihasmassan määrä on suhteellisesti pienentynyt ja rasvakudosta on vastaavasti normaalia enemmän (Salomon ym. 1989, Rosén ym. 1993b). Luuston mineraalipitoisuus on usein normaalia pienempi (Johansson ym. 1996, Toogood ym. 1997). Potilaiden hapenottokyky on usein heikentynyt 2 25 % (Cuneo ym. 1991), ja heidän lihasvoimansa on heikompi kuin samanikäisillä verrokeilla (Cuneo ym. 199, Jörgensen ym. 1991). Potilaiden elämänlaatu on heikentynyt erityisesti tunne-elämän vaikeuksien ja sosiaalisen eristäytymisen vuoksi (Björk ym. 1989, McGauley ym. 1989, Rosén ym. 1994). Monet potilaat valittavat myös ylivoimaista väsymystä, joka voi hallita koko heidän elämäänsä. Potilaista normaalia pienemmällä osalla on ajokortti ja he ovat verrokkeja useammin naimattomia (Björk ym. 1989). Aikuispotilaiden GH-korvaushoidosta on jo saatu kokemuksia monien lyhytaikaisempien tutkimusten myötä, ja useat edellä mainitut oireet ja löydökset ovat korjaantuneet kasvuhormonihoidolla (Johannsson ym. 1996 ja 1997, Attanasio ym. 1997, Hwu ym. 1997). Vuonna 1996 vaikeaa kasvuhormonin vajausta potevien aikuisten hoito rekisteröitiin myös Suomessa monien muiden maiden tapaan kasvuhormonin uudeksi indikaatioksi rajattuna endokrinologian erikoislääkärien käyttöön. Tässä tutkimuksessa seurasimme aikuisia suomalaisia GHD-potilaita 42 kuukauden ajan ja selvitimme kasvuhormonin vaikutuksia ja turvallisuutta pitkäaikaiskäytössä. Aineisto ja menetelmät Tutkimus tehtiin vuosina 1992 1996 Helsingin, Oulun, Tampereen ja Turun yliopistollisten keskussairaaloiden sisätautiklinikoissa. Ensimmäinen kuuden kuukauden jakso (vaihe I) toteutettiin lumekontrolloituna kaksoissokkotutkimuksena (kuva 1). Tänä aikana 36 potilasta sai lumelääkettä ja 35 kasvuhormonia (Genotropin, Pharmacia & Upjohn Inc.). Molempia annettiin päivittäisinä kertaruiskeina ihon alle erityisen injektiokynän (KabiPen) avulla. Tutkimuksen vaihe II kesti niin ikään kuusi kuukautta, jonka jälkeen vaiheessa III potilailta tiedusteltiin halukkuutta jatkaa kasvuhormonin käyttöä pitkäaikaishoidossa 42 kuukauteen asti. Vaiheiden II ja III aikana kaikkia potilaita hoidettiin avoimesti kasvuhormonilla. Tutkimussuunnitelman mukaan lääkkeen annos oli vaiheiden I ja II alussa ensimmäisten neljän viikon aikana.125 IU/kg viikossa (7 kg:n painoisella potilaalla 1.25 IU/vrk), minkä jälkeen molemmissa vaiheissa annosta lisättiin määrään.25 IU/kg viikossa (vastaavasti siis 2.5 IU/vrk). Vaiheen III aikana annossuositus oli.25 IU/kg viikossa 868 J. Viikari ym.
koko ajan. Lääke annettiin kertaruiskeena ihon alle iltaisin. Potilaan raportoidessa sietämättömiä haittavaikutuksia annosta voitiin pienentää yksilöllisesti milloin tahansa. Maksimaalinen päiväannos oli 4 IU/vrk riippumatta potilaan painosta. Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 71 potilasta, joista 44 (62 %) oli miehiä ja 27 (38 %) naisia. Aineisto edustanee hyvin suomalaisia aikuisikäisiä kasvuhormonin puutoksesta kärsiviä potilaita ja on Suomen mittakaavassa suuri. Sukupuolijakauma oli molemmissa ryhmissä sama. Potilaiden keski-ikä oli molemmissa hoitoryhmissä 42 vuotta (SD 11 v), ja ryhmät olivat suhteellisen tasaisesti jakautuneet; GH-ryhmässä alle 3-vuotiaita oli 2 %, lumeryhmässä 25 %. Yli 55-vuotiaita oli GH-ryhmässä 9 % ja lumeryhmässä 11 %. Molemmissa ryhmissä 45 % potilaista oli joko naimattomia tai eronneita. Työelämässä (koko- tai osa-aikatyö) oli mukana 62 %, eläkkeellä 23 % ja työttömänä 11 %. Tutkimukseen tulleista potilaista (n = 71) yksi suljettiin pois aineistosta ensimmäisten kymmenen päivän jälkeen inkluusiovirheen vuoksi (potilas oli diabeetikko). Keskimääräinen painoindeksi oli tutkimuksen alkaessa GH-ryhmässä 28 ja lumeryhmässä 3. Koko 7 potilaan aineistosta kahdeksan (11 %) keskeytti hoidon ensimmäisen vuoden aikana. Kaikkiaan 33 potilasta (47 %) keskeytti hoidon ennen 42 kuukauden seurantakäyntiä, johon saakka potilaat saivat lääkkeen korvauksetta. Tutkimukseen osallistui sekä idiopaattista GHD:tä sairastavia että aikaisemmin hypofyysileikkauksessa olleita tai sädehoitoa saaneita potilaita. GHD:n yleisin etiologia aineistossamme oli aivolisäkkeen tuumori (51 % GH-ryhmässä, 42 % lumeryhmässä) ja toiseksi suurin ryhmä olivat kraniofaryngioomapotilaat (17 % GH-ryhmässä, 33 % lumeryhmässä). Sekä lume- että GH-ryhmässä kasvuhormonihoitoa oli saanut aikaisemmin kaksi potilasta. Kaikilta potilailta varmistettiin GHD ennen tutkimuksen alkua yhdellä provokaatiotestillä. Mikäli GH:n maksimaalinen huippupitoisuus provokaatiotestissä ei ollut yli 5 µg/l (tai 1 mu/l), potilas voitiin ottaa mukaan tutkimukseen. Potilaista 94 %:lla oli GHD:n lisäksi vähintään yhden muun hormonin vajaus, mutta molemmissa ryhmissä oli mukana myös muutamia idiopaattista kasvuhormonivajausta sairastavia potilaita. GH-provokaatiotestinä käytettiin 7 %:lle potilaista glukagonitestiä (1 mg glukagonia ihon alle), 27 %:lle klonidiinitestiä (15 µg suun kautta) ja 3 %:lle insuliinitestiä (.15 IU/kg suoneen, saavutettava verenglukoosipitoisuus 2.2 mmol/l). Provokaatiotestissä 89 %:lla potilaista havaittu maksimaalinen GH-pitoisuus oli 1.5 µg/l (3 mu/l) ja 97 %:lla 3 µg/l (6 mu/l). Tutkimuksen pääasiallinen tehomittari oli kehon koostumus. Lihas- ja rasvamassa mitattiin kuuden kuukauden välein ja potilas punnittiin. Lihas- ja rasvamassan mittaamiseen käytettiin bioimpedanssianalyysiä (BIA), joka perustuu lihaksen, rasvan ja veden erilaiseen sähkönjohtavuuteen. Menetelmä on validoitu normaalipopulaatioissa (Lukaski 1987). BIAlaitteet olivat kaikissa keskuksissa tyyppiä B.I.A. 11/S (Akern RJL Systems, Detroit, USA) ja elektrodeina käytettiin normaaleja EKG-elektrodeja (Tracets MP 3, LecTec Corporation, Minnetonka, USA). Tutkimushoitajat koulutettiin erikseen laitteen käyttöön tämän tutkimuksen puitteissa. Potilaan kokemia, terveyteen liittyviä elämänlaadun muutoksia tutkimuslääkityksen aikana mitattiin Nottingham Health Profile (NHP) -potilaskyselyllä. NHP sisältää 45 eri kysymystä, jotka kattavat seitsemän elämänlaadun osa-aluetta. Nämä alueet ovat tarmokkuus, uni, kipu, sosiaalinen eristäytyminen, tunnereaktiot ja liikkuminen. NHP kuuluu ns. yleisiin elämänlaadun mittareihin, joita ei ole suunniteltu erikseen mitään tiettyä sairautta ajatellen. NHP:ssa annetaan pisteitä :sta 1:aan; vastaa parasta mahdollista ja 1 huonointa mahdollista terveydentilaa. NHP on erikseen validoitu suomalaiselle normaalipopulaatiolle (Koivukangas ym. 1995). Tutkimuksen aikana mitattiin puolivuosittain potilaiden luuntiheys ns. DXA-menetelmällä (Dual energy X-ray absorptiometry). HYKS:ssa ja TYKS:ssa käytettiin mittaukseen Hologic-laitteistoa, OYKS:ssa ja TAYS:ssa Lunar-laitteistoa. Tiheys mitattiin lannerangan nikamista (L1 L4), reisiluun kaulasta, Wardin alueelta sekä trochanter majorista. Tutkimuksen aikana mitattuja luuntiheyksiä verrattiin samaa sukupuolta olevan terveen nuoren aikuisen viitearvoihin (Laitinen ym. 1991, Kröger ja Laitinen 1992). Luun aineenvaihdunnan kartoittamiseksi mitattiin kuuden kuukauden välein myös seerumin prokollageeni I:n karboksiterminaalisen propeptidin (PICP) ja kollageeni I:n karboksiterminaalisen telopeptidin (ICTP) pitoisuudet, joiden katsotaan heijastavan luun uudismuodostusta ja hajoamista (Melkko ym. 199, Risteli ym. 1993). Muita elimistön kliinisiä muutoksia seurattiin mittaamalla säännöllisesti potilaan paino, vyötärön ja lantion ympärys ja näiden suhde sekä verenpaine ja syketaajuus. Tutkimuskäynnit tapahtuivat aluksi kolmen kuukauden välein ja myöhemmin puolivuosittain. GH-hoidon turvallisuutta seurattiin laboratoriokokeilla kuuden kuukauden välein. Kaikkien tutkimuspotilaiden laboratorioanalyysit suoritettiin keskitetysti yhdessä laboratoriossa. Seurantaan kuuluivat perushematologia, glukoositasapaino, elektrolyytit sekä maksa-, munuais- ja kilpirauhaskokeet (kilpirauhasta seurattiin vain ensimmäisten 12 kuukauden aikana). Glykosyloituneen hemoglobiinin määrittämiseen käytettiin nestekromatografista menetelmää (Diamatnestekromatografi, Bio-Rad). Laboratorioarvojen lisäksi kirjattiin potilaiden raportoimat haittavaikutukset. GH-annoksen sopivuutta potilaalle arvioitiin seerumin insuliininkaltaisen kasvutekijän (IGF-I) pitoisuuksien avulla retrospektiivisesti. IGF-I-vaste heijastaa potilaiden kasvuhormonivastetta. Tuloksista laskettu IGF-I:n SDS-luku (standard deviation score) kuvaa potilaan IGF-I-pitoisuuden suhdetta iän ja sukupuolen mukaan tasatun verrokkiaineiston normaalijakaumaan. IGF-I-näytteet otettiin kuuden kuukauden välein ja pakastettiin myöhempää analyysiä varten. IGF- I-analyysit suoritettiin pakastetuista näytteistä käyttäen Pharmacia & Upjohnin omaa radioimmunologista menetelmää (herkkyys 2 ng/ml, sisäinen variaatio 3.1 % ja ulkoinen variaatio 1. % IGF-I-pitoisuudessa 22 ng/ml). Tilastollinen analyysi suoritettiin nollahypoteesille, jonka mukaan lumelääkkeen ja GH:n vaikutuksessa lihasmassan määrään hoidon aikana ei ole mitään eroa. Käsittelyssä käytettiin Wilcoxon rank sum -testiä ryhmien välisiin vertailuihin ja Wilcoxon signed rank -testiä ryhmien sisäisten muutosten arvioimiseen. Lisäksi käytettiin Studentin t-testiä ja McNemarin testiä. Koska potilasaineisto on elämänlaadun muutosten arvioimiseen pienehkö, NHP-kyselyn tulokset esitetään vain deskriptiivisesti. Kasvuhormonihoidosta hyötyä aikuisillekin 869
Tulokset Potilaiden omien ilmoitusten mukaan sekä heidän tyhjinä palauttamiensa lääkeampullien perusteella arvioiden yli 8 % potilaista pisti vähintään 95 % aiotuista lääkepistoksista koko tutkimuksen aikana. Käytännössä keskimääräinen kasvuhormoniannos pieneni hiljalleen tutkimuksen aikana ja oli suurimmillaan kuuden kuukauden käynnin aikaan (.25 IU/kg/viikko) ja pienimmillään 42 kuukauden käynnin aikaan (.24 IU/kg/viikko). Lumekontrolloitu kaksoissokkovaihe, 6 kuukautta (vaihe I). BIA-mittauksissa ei lumeryhmäläisillä havaittu mitään muutosta lihas- tai rasvamassan määrässä. GH-ryhmässä rasvan määrä väheni 4.6 kg (SD 3.1 kg) ja lihaksen määrä vastaavasti lisääntyi 4.1 kg (SD 3.3 kg). Potilaiden paino ei muuttunut kummassakaan ryhmässä. Vyötärö-lantiosuhde pieneni kasvuhormoniryhmässä 2.2 % ja lumeryhmässä 1.1 %; ero ei ole merkitsevä. NHP:llä arvioituna ei elämänlaadun muuttumisessa havaittu mitään eroa ryhmien välillä ensimmäisten kuuden kuukauden hoidon aikana. Molemmissa ryhmissä tunne-elämä, energisyys, uni ja sosiaalinen eristäytyneisyys näyttivät paranevan. Kivut lisääntyivät hiukan molemmissa ryhmissä. Ryhmien pienen koon vuoksi tilastollista analyysiä ei suoritettu. GH-ryhmä raportoi paranemista työelämän, sukupuolielämän ja sosiaalisen elämän alueilla. Lumeryhmässä elämänlaatu parani kyselyn mukaan kaikilla kysytyillä elämänalueilla ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen luuntiheys oli pienentynyt selkänikamien alueella noin 4.7 % (SD 14.7) ja reisiluun kaulassa 7.3 % (SD 16.), kun otetaan huomioon ikä- ja sukupuolijakauma. Kasvuhormoniryhmän luuntiheydessä ei voitu ensimmäisten kuuden kuukauden hoidon jälkeen todeta mitään tilastollisesti merkitsevää muutosta verrattuna lähtötasoon (kuva 2). Lumeryhmässä Wardin alueen ja reisiluun kaulan tiheys oli kasvanut vastaavan hoitojakson aikana ja ero lähtötilanteeseen nähden oli tilastollisesti merkitsevä (taulukko 1). Kasvuhormoniryhmän PICP-keskiarvo suureni ensimmäisen kuuden kuukauden aikana arvosta 112 µg/ml arvoon 2 µg/l ja ICTP-keskiarvo pitoisuudesta 4.4 µg/ml pitoisuuteen 1.4 µg/ml. Muutokset olivat 88 µg/l (+ 78 %, SD 81 µg/l) ja 6. µg/l (+ 136 %, SD 3.8 µg/l), ja molemmat olivat tilastollisesti merkitseviä (p <.1). Lumeryhmässä ei tapahtunut mitään muutosta (kuva 3). Kliinisesti GH- ja lumeryhmien välillä ei todettu merkitsevää eroa hoidon turvallisuutta kuvaavissa laboratoriotutkimuksissa. Molemmissa ryhmissä diastolinen verenpaine laski keskimäärin 3 mmhg (SD 7/1 mmhg) ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. GH:ta saaneiden potilaiden syketaajuus (keskiarvo) suureni viidellä lyönnillä minuutissa, mutta lumeryhmässä ei tapahtunut mitään muutosta. Tilastollisesti tämä ero oli merkitsevä (p =.1). Lume- ja GH-ryhmien välillä oli vähäinen mutta tilastollisesti merkitsevä ero seerumin kreatiniinin, ALAT:n ja vapaan tyroksiinin pitoisuuksissa (taulukko 2). Taulukko 1. Luuntiheyden (g/cm 2 ) suhteelliset muutokset (%) kaksoissokkovaiheessa (keskiarvo ± SD). Ensimmäisten kuuden kuukauden hoidon aikana luuntiheys pieneni kasvuhormoniryhmässä ja lisääntyi hieman lumeryhmässä. Reisiluun kaulan tiheysmuutos (+ 1.7 %) oli lumeryhmässä tilastollisesti merkitsevä. Ryhmien sisäiset erot: * = p <.5. Ryhmien väliset erot: = p <.5. n = 32 35. Kasvuhormoniryhmä Lumeryhmä Lähtötaso Muutos 6 kk:n Lähtötaso Muutos 6 kk:n hoidossa hoidossa Nikamat L1 L4 1.8 ±.17.4 ± 3.11 1.4 ±.19 +.66 ± 3.2 Reisiluun kaula.9 ±.15.43 ± 3.49.91 ±.17 +1.71 ± 3.97* Trochanter major.78 ±.17 +.72 ± 4.15.81 ±.16 +1.37 ± 4.39 87 J. Viikari ym.
Taulukko 2. Laboratorioarvojen muutoksia kaksoissokkovaiheessa (keskiarvo ± SD). Kasvuhormoniryhmässä verenglukoosi, HbA 1C, seerumin IGF-I, PICP ja ICTP lisääntyivät ja seerumin kreatiniini, ALAT ja vapaa tyroksiini vähenivät. Lumeryhmässä ei tapahtunut muutoksia. Ryhmien sisäiset erot: * = p <.1; ** = p <.1. Ryhmien väliset erot: = p <.1; = p <.1, n = 34 36. Muuttuja Kasvuhormoniryhmä Lumeryhmä Lähtötaso Muutos 6 kk:n Lähtötaso Muutos 6 kk:n hoidossa (%) hoidossa (%) Hemoglobiini, g/l 143 ± 11 +2 ± 1. 148 ± 14 1 ± 9 Verenglukoosi, mmol/l 4.4 ±.6 +.5 ±.8** 4.5 ±.8 +.3 ±.8 HbA 1C, % 5.7 ±.4 +.1 ±.4* 5.7 ±.6 +.1 ±.3 Kreatiniini, µmol/l 9 ± 11 6 ± 7** 86 ± 13 +1 ± 1 ALAT, IU/l 34 ± 18 9 ± 15** 33 ± 13 1 ± 12 Vapaa tyroksiini, pmol/l 14 ± 4 2 ± 2** 16 ± 4 +1 ± 4 IGF-I, µg/l 118 ± 69 +275 ± 172** 118 ± 59 +1.3 ± 3 ICTP, µg/ml 4.3 ± 2.4 +6.5 ± 3.8** 5. ± 2.4.1 ± 1.5 PICP, µg/ml 117 ± 52 +96 ± 8.1** 111 ± 32 +1 ± 37 Lumekontrolloidun jakson aikana haittavaikutuksia raportoitiin kaikkiaan 127 koko aineistossa. Tapauksista 75 % ilmeni GH-ryhmässä (2.7/ potilas) ja 25 % lumeryhmässä (.9/potilas). Yleisimmin raportoituja olivat nesteretention oireet, kuten turvotus, lihas- ja nivelkivut sekä jäykkyys. Avoin kasvuhormonihoito kaikille potilaille, 6 12 ja 12 42 kuukautta (vaiheet II ja III). Pitkäaikaisseurannan toinen vaihe alkoi kuuden kuukauden kuluttua, jolloin kaikki tutkimuksessa mukana olleet potilaat alkoivat saada GH-hoitoa. Lumeryhmässä tapahtuneet muutokset ensimmäisten kuuden kuukauden GH-hoidon aikana olivat hyvin samanlaiset kuin aluksi kasvuhormonia saaneen ryhmänkin. Tästä alkaen eli vaiheen II alusta eteenpäin raportoidut tulokset on esitetty siten, että alkuperäiset tutkimusryhmät on yhdistetty ja kussakin vertailupisteessä kaikki potilaat ovat saaneet kasvuhormonihoitoa yhtä pitkän ajan. Lihas- ja rasvamassassa jo ensimmäisten kuuden kuukauden aikana todetut muutokset säilyivät pitkäaikaishoidon aikana (taulukko 3). Lähtötasoon verrattuna kaikki muutokset elimistön koostumuksessa olivat koko tutkimuksen ajan tilastollisesti merkitseviä. Potilaiden painoindeksi ei muuttunut merkitsevästi hoidon aikana. Vyötärönympärys pieneni keskimäärin 2.8 cm tutkimushoidon aikana. Elämänlaadun muutokset näyttivät olevan hitaita, ja elämänlaatu parani edelleen GH-hoidon jatkuessa. Hoidon jatkuttua 18 kuukautta GHD- Taulukko 3. Elimistön koostumuksen muutokset kasvuhormonihoidon aikana (keskiarvo ± SD). Lihasmassa ja kokonaisvesimäärä lisääntyivät ja rasvamassa väheni verrattuna lähtöarvoihin. Kaikki muutokset p <.1 paitsi missä * = p <.5. Hoidon Lihasmassa, Rasvamassa, Kokonaisvesi- Potilaita kesto, kk kg kg määrä, l 58. ± 13. 24.6 ± 8.9 41.4 ± 8.3 66 3 +3.4 ± 3.6 3.7 ± 3.5 +2.5 ± 2.2 66 6 +3.4 ± 3.8 4.3 ± 3.3 +2.5 ± 2.2 66 12 +3.2 ± 4.1 4. ± 3.6 +2.3 ± 2.3 59 24 +3.9 ± 3.1 2.3 ± 3.4* +2.7 ± 2. 18 36 +4.2 ± 3.7 2.8 ± 2.8 +3.4 ± 3.3 25 Kasvuhormonihoidosta hyötyä aikuisillekin 871
Luuntiheyden suhteellinen muutos (%) 7 Nikamat L1 L4 6 Reisiluun kaula 5 Trochanter major 4 3 2 1 1 (63) 6 (63) 12 (57) 18 (46) 24 (37) 3 (35) Kasvuhormonihoidon kesto 36 (32) kk (n) Muutos (%) 16 14 12 1 8 6 4 2 (65) 6 (65) 12 (6) 18 (46) 24 (39) Kasvuhormonihoidon kesto 3 (36) ICTP PICP 36 (33) kk (n) Kuva 2. Luuntiheys väheni ensimmäisten kuuden kuukauden aikana hieman mutta lisääntyi sitten ja oli kolmen vuoden hoidon jälkeen 6 7 % lähtötiheyttä suurempi. Muutokset lähtötasoon nähden ovat 18 kuukauden jälkeen tilastollisesti merkitseviä (p <.1.5) kaikissa mitatuissa kohdissa. Kuva 3. PICP:n ja ICTP:n pitoisuudet seerumissa lisääntyivät heti ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Hoitoa jatkettaessa molempien pitoisuudet palautuivat kohti lähtöarvojaan. PICP:n muutos lähtötasosta on tilastollisesti merkitsevä aikavälillä 6 36 kuukautta ja ICTP:n muutos ajalla 6 3 kuukautta. potilaiden elämänlaatu oli samanveroinen kuin samanikäisen suomalaisen normaaliaineiston (vrt. Koivukangas ym. 1995), ja tämä suuntaus jatkui aina tutkimuksen loppuun asti. Luuntiheyden kehityksessä tapahtui muutos alkuvaiheeseen verrattuna, kun hoitoa jatkettiin pidempään (kuva 2). Kuuden kuukauden tuloksista poiketen oli 12 kuukauden GH-hoidon jälkeen mitattu tiheys lähtöarvoa suurempi lähes kaikissa mittapisteissä. Ero lähtötasoon oli 18 kuukauden hoidon jälkeen kaikissa pisteissä tilastollisesti merkitsevä, ja luuntiheyden kasvu jatkui edelleen jatkettaessa kasvuhormonihoitoa pitempään. Kolmen vuoden hoidon jälkeen luuston eri kohtien tiheys oli kasvanut 6 7 % lähtöarvoon verrattuna (kuva 2). Pitkäaikaisen kasvuhormonihoidon aikana osteopeenisten ja osteoporoottisten potilaiden osuus GHD-potilasaineistosta väheni (taulukko 4). PICP oli 36 kuukauden GH-hoidon jälkeen 16 % (n = 33) lähtötason yläpuolella ja ICTP 34 % (n = 33). Ero on tilastollisesti merkitsevä PICP:n osalta (p <.5) mutta ei ICTP:n (kuva 3). Pitkäaikaishoidon aikana ei tehty mitään lumelääkevaiheen tuloksista poikkeavia kliinisiä havaintoja myöskään hoidon turvallisuuden kannalta. Pitkäaikaishoidon aikana potilaiden verenpaine, paino ja painoindeksi pysyivät sillä tasolla, jolle ne olivat asettuneet jo kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Pitkäaikaishoidon aikana hemoglobiini- ja leukosyyttiarvoissa ei tapahtunut muutoksia. Veren glukoosipitoisuus lisääntyi.4 mmol/l (p <.5) ja HbA 1c -arvo kasvoi hoidon alussa.16 prosenttiyksikköä (p <.1) mutta oli myöhemmin 18 42 kuukauden mittauksissa lähtötasolla. Hoidolla ei ollut vaikutusta seerumin kaliumpitoisuuteen. Vapaan tyroksiinin pitoisuudessa ei tapahtunut merkittävää muutosta ja trijodityroniinin (T 3 ) pitoisuus lisääntyi lähtötasolta.4 nmol/l (p <.1). Trombosyytit vähenivät lähtöarvosta siten, että muutos oli 21 x 1 9 /l (p <.5). Seerumin natriumpitoisuus väheni ja oli 42 kuukauden jälkeen 2.5 mmol/l lähtöpitoisuutta pienempi (p <.1). ASAT oli pienentynyt 42 kuukauden hoidon jälkeen 1 IU/l ja ALAT 14 IU/l. Molemmat muutokset olivat tilastollisesti merkitseviä (p <.1). Kreatiniinipitoisuus väheni 2.5 5 µmol/l pitkäaikaishoidossa, mutta 42 kuukauden kuluttua ero lähtöpitoisuuteen ei ollut tilas- 872 J. Viikari ym.
Taulukko 4. Osteoporoosin ja osteopenian kumulatiivinen esiintyminen (%) tutkimusaineiston miehillä ja naisilla. Luuston tiheys muuttui kasvuhormonihoidon aikana ( 36 kk) merkitsevästi normaalimmaksi sekä alueella L1 L4 että reisiluun kaulassa (p <.5, McNemarin testi). Luutiheys, % L1 L4 Reisiluun kaula M (%) N (%) Yht. (%) M (%) N (%) Yht. (%) Lähtötilanne (n = 64) < 75 5 (12) 1 (5) 6 (9) 5 (12) 2 (9) 7 (11) < 9 17 (4) 8 (36) 25 (39) 23 (55) 8 (36) 31 (48) < 1 27 (64) 15 (68) 42 (66) 3 (71) 15 (68) 45 (7) Lähtötilanne (n = 32) < 75 2 (1) () 2 (6) 1 (5) () 1 (3) < 9 8 (4) 3 (25) 11 (34) 12 (6) 4 (33) 16 (5) < 1 14 (7) 9 (75) 23 (72) 14 (7) 8 (67) 22 (69) 36 kk hoidon jälkeen (n = 32) < 75 () 1 (8) 1 (3) () () () < 9 4 (2) 2 (17) 6 (19) 6 (3) 3 (25) 9 (28) < 1 8 (4) 7 (58) 15 (47) 1 (5) 7 (58) 17 (53) 1 %:n luuntiheys (terveen nuoren aikuisen arvosta) = T-score 9 %:n luuntiheys vastaa noin T-score arvoa 1. (osteopenian raja) 75 %:n luuntiheys vastaa noin T-score arvoa 2.5 (osteoporoosin raja) tollisesti merkitsevä. Syketaajuus kasvoi hoidon aikana seitsemän lyöntiä minuutissa lähtötasoon verrattuna (p <.1). Pitkäaikaisen GH-hoidon aikana raportoidut haittavaikutukset olivat enimmäkseen samoja kuin jo ensimmäisten kuuden kuukauden aikana ilmenneet. Koko tutkimuksen aikana (tai heti sen jälkeen) raportoitiin kaikkiaan 15 vakavaksi luokiteltua haittavaikutusta 13 eri potilaalla. Niistä kolme ilmeni lumelääkevaiheessa. Viidessä tapauksessa kyseessä oli korkeakuumeinen infektio, joka johti potilaan ottamiseen sairaalaan. Pistoskohdan infektioita ei esiintynyt. Yhdellä potilaalla todettiin 33 vuorokauden kuluttua hoidon aloittamisesta meningeooma. Kahdella potilaalla esiintyi aivolisäkkeen tuumorin lisääntynyttä kasvua hoidon aikana. Kolmen vuoden aikana 13 % potilaista lopetti hoidon haittavaikutuksien vuoksi. Suurin osa potilaista, jotka lopettivat lääkkeen käytön 18 kuukauden jälkeen, ilmoitti yksinkertaisesti, ettei halua lääkehoidon jatkamiseen ollut. Taulukosta 5 ilmenevät niiden potilaiden prosenttiosuudet, joiden IGF-I-arvot olivat eri ajankohtina viitealueella ja sen ala- tai yläpuolella. Tutkimuksen alussa arvo oli noin 4 %:lla viitealueen alapuolella ja lähes 6 %:lla viitealueella. Kuusi kuukautta kasvuhormonihoidon aloittamisen jälkeen pitoisuus oli kasvuhormoniryhmässä noin 7 %:lla viitealueen (+ 2 SD) yläpuolella, ja määrä oli lähes sama 12 kuukauden hoidon jälkeen. Pohdinta GHD-diagnoosi tulisi periaatteessa varmistaa kahdella eri testillä, ja lisäksi potilaalla tulee olla vähintään yhden muun aivolisäkkeen säätelemän hormonin puutos. Tässä tutkimuksessa potilaiden kasvuhormonivajaus varmistettiin käyttäen kulloinkin vain yhtä diagnostista GH-stimulaatiotestiä. Koska testissä todettu maksimaalinen GH-eritys oli tässä aineistossa 89 %:lla 1.5 µg/l ja koska 94 %:lla potilaista oli todettu vähintään yhden muun hormonin vajaus, katsomme, että aineisto täyttää nykysuosituksen mukaiset kriteerit aikuisen kasvuhormonivajaukselle. Käytettäessä kasvuhormonihoitoa elimistön lihasmassa kasvoi ja rasvamassa väheni ilman, että potilaan paino muuttui. Tässä tutkimuksessa käytimme mittaukseen BIA-menetelmää, jota on arvosteltu siksi, että sen perusteella on toisinaan vaikea luotettavasti erottaa toisistaan elimistön Kasvuhormonihoidosta hyötyä aikuisillekin 873
Taulukko 5. IGF-I pitoisuudet suhteessa viitealueeseen ( 2. +2. standardipoikkeama, SD) kasvuhormoni- ja lumeryhmässä. Kasvuhormoniryhmän potilaita, % Lumeryhmän potilaita, % Ajankohta < 2. SD viite- > +2. SD < 2. SD viite- > +2. SD alueella alueella -käynti 43 54 3 37 63 6 kk 3 24 73 41 56 3 12 kk 3 19 78 3 27 7 18 kk 3 39 58 4 37 59 vesimäärän ja todellisen lihasmassan kasvua. Tuloksemme kuitenkin vahvistavat aikaisempia havaintoja, jotka on saatu sekä BIA-menetelmällä että muilla mittausmetodeilla (Hansen ym. 1995, Jörgensen ym. 1996, Lönn ym. 1996). NHP-kyselyn perusteella potilaiden elämänlaatu näytti palautuvan normaaliväestön tasolle kasvuhormonihoidon jatkuttua 18 kuukautta. Muutokset koetussa elämänlaadussa näyttävät olevan melko hitaita, ja osaltaan ehkä tämän vuoksi ei tutkimuksessa saatu eroa hoitoryhmien välille kuuden kuukauden lumevertailun aikana. Hoitoryhmien välisen todellisen eron arvioimiseksi lumevertailun ajanjakso, kuusi kuukautta, oli liian lyhyt. Kasvuhormonihoidon aikana potilaiden luuntiheys näytti ensin hiukan pienenevän, minkä jälkeen hoitoa jatkettaessa luuntiheys alkoi lisääntyä, mikä näytti jatkuvan ainakin kolmeen vuoteen asti. Luuntiheyden kasvu tänä aikana oli melko suuri (6 7 %). Muutoksen voi ennakoida näkyvän tulevaisuudessa murtumariskin pienenemisenä, sillä tärkeimmäksi yksittäiseksi murtumalle altistavaksi tekijäksi on todettu juuri pieni luuntiheys (Melton ym. 1988, De Laet ym. 1997). Todellista murtumavaaraa mittaavia prospektiivisia tutkimuksia on toistaiseksi tehty melko vähän. Luuntiheyden 1 %:n (noin 1 SD:n) pienenemään katsotaan liittyvän noin 1.3 1.9- kertainen riski saada osteoporoottinen murtuma (Gärdsell ym. 1989, Hui ym. 1989, Cummings ym. 199, De Laet ym. 1997). Tutkimuksen potilasaineistossa tämä osteopenian kriteeri siis täyttyi ennen korvaushoitoa 25 6 %:lla potilaista mitattavan luun mukaan, ja pitkäaikaisen kasvuhormonihoidon ansiosta osteopeenisiksi tai osteoporoottisiksi luokiteltavien potilaiden osuus väheni merkitsevästi ja oli kolmen vuoden jälkeen 17 3 % (taulukko 4). Tutkimukseen valittujen luuston aineenvaihduntaa kuvaavien laboratorioparametrien PICP:n ja ICTP:n katsotaan heijastavan luun uudelleenmuodostumista ja hajoamista. Mittausten perusteella näytti siltä, että luukudoksen uudelleenmuodostumisprosessi oli kasvuhormoniryhmässä nopeutunut lähtötasoon verrattuna jo kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Nykytiedon valossa tutkimussuureiden valinta ei ehkä kuitenkaan ollut ihanteellinen (Välimäki 1996). Vaikka ICTP heijastaa kollageenimuutoksia, ei voida tietää varmasti, tapahtuvatko muutokset pelkästään luukudoksessa vai heijastaako ICTP:n muutos kollageenin hajoamista myös muissa kudoksissa. Kokonaisuudessaan kasvuhormonihoito kuitenkin näyttäisi kiihdyttävän kollageeniaineenvaihduntaa. Nesteretentio-oireet liittyvät yleensä GH-hoidon aloittamiseen ja potilaalle sopivan annoksen etsimiseen, mutta joillakin potilailla oireet näyttivät jatkuvan GH-annoksen pienentämisestä huolimatta. Oman arviomme mukaan 53 % raportoiduista haittavaikutuksista ei todennäköisesti ollut missään yhteydessä kasvuhormoniin. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi vain vähän. Kahdella potilaalla todettiin aivolisäkkeen jäännöstuumorin kasvaneen tutkimuksen aikana. Kummassakaan tapauksessa ei voida varmasti sulkea pois sitä mahdollisuutta, että kasvuhormonilla oli yhteys jäännöstuumorin kasvuun, koska edellinen TT oli tehty jo muutamaa vuotta ennen tutkimuksen aloittamista. Nykykäsityksen perusteella kasvaimen koko ja inaktiivisuus tulee varmistaa mag- 874 J. Viikari ym.
neettikuvauksella ennen kasvuhormonihoidon aloittamista. Natriumpitoisuuden havaittiin pienenevän pitkäaikaishoidon aikana, samoin kuin seerumin kreatiniini- ja ALAT-arvon. Näiden muutosten voidaan ajatella johtuvan solunulkoisen nesteen lisääntymisestä, mihin sopii myös havaittu syketaajuuden suureneminen kasvuhormonia saaneilla potilailla. Joillakin lapsilla kasvuhormonihoidon on todettu suurentavan veren hemoglobiinipitoisuutta (Vihervuori ym. 1994). Tällaista vaikutusta ei kuitenkaan aikuisilla havaittu. Tämä saattaa osaltaan johtua jo edellä mainitusta laimenemisvaikutuksesta, joka kompensoi mahdollista hemoglobiinin lisäystä. Glukoositasapaino näytti heikkenevän hieman hoidon alussa, mutta se korjaantui jatkettaessa korvaushoitoa pidempään. Kilpirauhasen toiminnan muutokset kasvuhormonihoidon aikana olivat odotetun kaltaiset: kasvuhormoni lisää tyroksiinin muuttumista trijodityroniiniksi (Salomon ym. 1989). Molemmissa ryhmissä IGF-I-pitoisuus oli vain noin 4 %:lla potilaista viitealueen alapuolella hoidon alkaessa. Seurattaessa IGF-I-tasapainoa havaittiin, että aloitettaessa kasvuhormonihoito IGF-I-pitoisuudet lisääntyivät täsmälleen samalla tavalla molemmissa ryhmissä (vrt. 6 kk GHryhmä ja 6 12 kk lumeryhmä). Hoidon jatkuessa pidempään kasvuhormoniannoksia pienennettiin monella potilaalla sivuvaikutuksien vuoksi, mikä tutkimuksen edetessä näkyi suurten IGF-Ipitoisuuksien palautumisena viitealueelle. Tämäkin siis viittaa siihen, että IGF-I kuvastaa kasvuhormonihoidon annoksen oikeaa suuruutta. GH-korvaushoitoa voidaan pitää suhteellisen turvallisena ja hyvin siedettynä. Yli 8 % potilaista näytti käyttävän lääkettä ohjeiden mukaisesti. Vaste kasvuhormoniin on kuitenkin melko yksilöllinen, ja sopiva annos tuleekin etsiä pidemmän ajan hoitokokemuksen perusteella kullekin potilaalle erikseen käyttäen hyväksi seerumin IGF-Ipitoisuutta. Se, että melko suuri osa potilaista halusi lopettaa kasvuhormonihoidon 18 kuukauden kuluttua, tukee mielestämme sitä käsitystä, että tutkimukseen valittiin turhan suuri kasvuhormonin aloitusannos. Tätä tukee myös se, että Taulukko 6. Kasvuhormonihoidon toteutus aikuisella. Kasvuhormonihoidon aiheet aikuisella Väsymystä ja muita»alikuntoisuuden» oireita ja todetaan kliinisesti pienentynyt lihas-rasvakudossuhde (voidaan varmistaa esim. BIA-mittauksella) ja/tai todetaan pienentynyt luuntiheys DXA-mittauksessa ja osoitetaan selvä kasvuhormonin puutos mieluiten kahdella eri stimulaatiotestillä (paras koe insuliinihypoglykemiatesti, jota tulee ehdottomasti valvoa huolellisesti) Jos potilaalla on kiistaton panhypopituitarismi (esim. ACTH-puutos + TSH-puutos + LH-FSH-puutos aivolisäketuumori- tai kraniofaryngeoomapotilaalla), riittää yhden stimulaatiokokeen tulos (mieluiten insuliinihypoglykemiatesti) Kasvuhormonihoidon toteutus Aloitetaan annoksella 1 IU/vrk (ihonalainen injektio) Annos säädetään sopivaksi kliinisen vasteen (yleisoireet, lihasrasvakudossuhde, luuntiheys) ja seerumin IGF-Ipitoisuuden avulla»lopullinen» hoitopäätös tehdään 6 12 kuukauden jälkeen varsin suurella osalla potilaista seerumin IGF-Ipitoisuus oli tarpeettoman suuri. Päätelmät Kasvuhormonivajauksen hoitoa harkittaessa on syytä muistaa, että on kysymys periaatteessa elinikäisestä hoidosta. Voidaan perustellusti sanoa, että aikuispotilaiden kasvuhormonihoito tulisi rinnastaa muihin hypofyysikorvaushoitoihin ja sen ottamista mukaan aivolisäkkeen vajaatoiminnan peruslääkitykseen pitäisi harkita. Lasten pitkäaikaisesta kasvuhormonihoidosta on jo kauan ollut kokemuksia (Sipilä 1994), ja tämän kolmen ja puolen vuoden seurannan perusteella kasvuhormonihoito on myös aikuispotilailla turvallinen ainakin 3.5 vuoden ajan käyttämillämme kriteereillä arvioiden. Kasvuhormoninpuutoksen osoittavien testien käyttö ei ole ongelmatonta, ja tulosten tulkintakin vaatii kokemusta (Rosenfeld 1997). Hoidon aloitukset tulee ainakin toistaiseksi ohjata endokrinologian erikoislääkäreille eli käytännössä yliopistollisiin keskussairaaloihin. Pitkäaikaisia seurantatietoja on vain niukasti, ja siksi hoidettuja potilaita tulisikin toistaiseksi seurata tarkasti (Marcus ja Reaven 1997). Kasvuhormonihoidosta hyötyä aikuisillekin 875
Aikuispotilaan kasvuhormonihoito voidaan aloittaa, kun vaikea kasvuhormoninpuutos on varmistettu yleensä kahdella eri stimulaatiotestillä ja puutokseen liittyy selviä elämänlaadun muutoksia ja merkittävää luukatoa tai elimistön pienentynyt lihas-rasvakudossuhde (taulukko 6). Ennen hoidon aloittamista tulee kriittisesti arvioida muun hormonihoidon riittävyys. Kasvuhormoniannos on säädettävä yksilökohtaisesti. Kuten Välimäki katsauksessaan 1995 jo toteaa, hoito tulisi aloittaa pienellä annoksella (.125 IU/kg/viikko), jota vähitellen suurennetaan seerumin IGF-I pitoisuuden sekä mahdollisesti esiin tulevien haittavaikutusten mukaan. Lopullinen päätös yksilöllisestä pitkäaikaishoidosta tehdään noin vuoden kuluttua edellä mainittujen arvojen korjaantumisen ja lääkehoidon siedettävyyden perusteella ottaen huomioon, että esimerkiksi kahden yksikön vuorokausiannoksella kasvuhormonihoidon bruttohinta on nykyään noin 9 mk vuodessa. Hinta-hyöty-suhteesta on tärkeää saada lisätietoa. Osa potilaista hyötyy hoidosta selvästi, osalle se on yhdentekevää, jotkut saavat subjektiivisesti hankalia sivuvaikutuksia, lähinnä turvotusta ja nivelkipuja, ja osa ei pidä hoitoa taloudellisen uhrauksen arvoisena. Kirjallisuutta Attanasio A F, Lamberts S W J, Matranga A M C, ym. Adult growth hormone (GH)- deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 82 8. Besser G M, Cudworth A G, toim. Clinical endocrinology, an illustrated text. London: Gower Medical Publishing, 1987. Björk S, Jönsson B, Westphal O, ym. Quality of life of adults with growth hormone deficiency: a controlled study. Acta Paediatr Scand 1989; Suppl 356: 55 9. Cummings S R, Black D M, Nevitt M C, ym. Appendicular bone density and age predict hip fracture in women. The study of osteoporotic fractures research group. JAMA 199; 263: 665 8. Cuneo R C, Salomon F, Wiles C M, ym. Skeletal muscle performance in adults with growth hormone deficiency. Horm Res 199; 33 Suppl 4: 55 6. Cuneo R C, Salomon F, Wiles C M, ym. Growth hormone treatment in growth hormone deficient adults. II Effects on excercise performance. J Appl Physiol 1991; 7: 688 94. De Laet C E D H, van Hout B A, Hofman A, ym. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ 1997; 315: 221 5. Gärdsell P, Johnell O, Nilsson B E. Predicting fractures in women by using forearm bone densitometry. Calcif Tissue Int 1989; 45: 327 3. Hansen T B, Vahl N, Jörgensen J O L, ym. Whole body and regional soft tissue changes in growth hormone deficient adult after one year of growth hormone treatment: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study. Clin Endocrinol 1995; 43: 689 96. Hui S L, Slemenda C W, Johnston C C Jr. Baseline measurement of bone mass predicts fractures in white women. Ann Intern Med 1989; 111: 355 61. Hwu C-M, Kwok C F, Lai T-Y, ym. Growth hormone (GH) replacement reduces total body fat and normalizes insulin sensitivity in GH-deficient adults: a report of one-year clinical experience. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3285 92. Johannsson G, Rosén T, Bosaeus I, ym. Two years of growth hormone (GH) treatment increases bone mineral content and density in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2865 73. Johannsson G, Mårin P, Lönn L, ym. Growth hormone treatment of abdominally obese men reduces abdominal fat mass, improves glucose and lipoprotein metabolism, and reduces diastolic blood pressure. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 727 34. Jörgensen J O L, Pedersen S A, Thuesen L, ym. Long-term growth hormone treatment in growth hormone deficient adults. Acta Endocrinol 1991; 125: 449 53. Jörgensen J O, Thuesen L, Hagen C, ym. Growth hormone versus placebo treatment for one year in growth hormone deficient adults: increase in excercise capacity and normalization of body composition. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45: 681 8. Koivukangas P, Ohinmaa A, Koivukangas J. Nottingham Health Profilen suomalainen versio. 1995; STAKES raportteja 187. Kröger H, Laitinen K. Bone mineral density measured by dualenergy X-ray absorptiometry in normal men. Eur J Clin Invest 1992; 22: 454 6. Laitinen K, Välimäki M, Keto P. Bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy Finnish women. Calcif Tissue Int 1991; 48: 224 31. Lukaski H C. Methods for the assessment of human body composition: traditional and new. Am J Clin Nutr 1987; 46: 537 56. Lönn L, Johansson G, Sjöström L, ym. Body composition and tissue distributions in growth hormone deficient adults before and after growth hormone treatment. Obes Res 1996; 4: 45 54. Marcus R, Reaven G M. Growth hormone Ready for prime time? J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 725 6. McGauley G A. Quality of life assessment before and after growth hormone treatment in adults with growth hormone deficiency. Acta Paediatr Scand 1989; Suppl 356: 7 2. Melkko J, Niemi S, Risteli L, ym. Radioimmunoassay of the carboxyterminal propeptide of human type I procollagen. Clin Chem 199; 36:1328 32. Melton L J, Kann S H, Wahner H W, ym. Lifetime fracture risk: an approach to hip fracture risk assessment based on bone mineral density and age. J Clin Epidemiol 1988; 41: 985 94. Risteli J, Elomaa I, Niemi S, ym. Radioimmunoassay for pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen: a new serum marker of bone collagen degradiation. Clin Chem 1993; 39: 635 4. Rosén T, Bengtsson B Å. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 199; 336: 285 8. Rosén T, Edén S, Larson G, ym. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol 1993a; 129: 195 2. Rosén T, Tölli J, Lindstedt G, ym. Increased body fat mass and decreased extracellular fluid volume in adults with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol 1993b; 38: 63 71. Rosén T, Wirén L, Wilhelmsen L, ym. Decreased well-being in adult patients with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol 1994; 4: 111 6. Rosenfeld R G. Is growth hormone deficiency a viable diagnosis? J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 349 51. Salomon F, Cuneo R C, Hesp R, ym. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. 876
N Engl J Med 1989; 321: 1797 83. Sipilä I. Kasvuhormonihoito. Duodecim 1994; 11: 991 9. Toogood A A, Adams J E, O'Neill P A, Shalet S M. Elderly patients with adult-onset growth hormone deficiency are not osteopenic. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1462 6. Vihervuori E, Sipilä I, Siimes M A. Increases in hemoglobin concentration and iron needs in response to growth hormone treatment. J Pediatr 1994; 125: 242 5. Välimäki M J. Aikuisten kasvuhormonihoito. Duodecim 1995; 111: 999 11. Välimäki M J. Onko luun aineenvaihdunnan mittareilla kliinistä merkitystä? Duodecim 1996; 112: 2114 2. JORMA VIIKARI, apulaisprofessori Turun yliopiston kliininen laitos TYKS:n sisätautien klinikka Kiinamyllynkatu 4 8, 252 Turku Jätetty toimitukselle 29.8.1997 Hyväksytty julkaistavaksi 4.3.1998 MATTI VÄLIMÄKI, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n sisätautien klinikka PL 34, 29 HYKS JORMA SALMI, dosentti, erikoislääkäri TAYS:n sisätautien klinikka PL 2, 33521 Tampere PASI SALMELA, dosentti, osastonylilääkäri OYKS:n sisätautien klinikka PL 22, 9221 Oulu MATTI KATAJA, tekniikan tohtori, dosentti Tutkimustoimisto Kataja & Kervinen Pirttikatu 6 D, 3356 Tampere HEIDI TURUNEN, proviisori, tutkimuspäällikkö ESA SOPPI, dosentti, lääketieteellinen johtaja Pharmacia & Upjohn Oy Rajatorpantie 41 C, 164 Vantaa 877