Uudet keuhkoahtaumalääkkeet Harri Öistämö Filha ry. 6.10.2011
lääkkeet indakateroli roflumilasti
indakateroli pitkävaikutteinen inhaloitava ß₂-agonisti vaikutuksen kesto 24h kerran päivässä annostelu nopea vaikutuksen alku
Breezhaler Mouthpiece Cap Screen Button Capsule chamber Base Blisters
indakateroli / Breezhaler laite tulee automaattisesti lääkkeen mukana (30 kaps./ 1 inhalaattori) annos 150 ug x1, tarv. 300 ug x1 peruskorvattava
indakateroli - vaikutusmekanismi CNS ACh XM1 (+) Parasympathetic Ganglia β-agonist β 2 R G s G s AC out in ACh XM3 (+) Smooth muscle M2 ( ) β 2 R PKA (active) camp PK (inactive) ATP Relaxation Relaxation ACh = acetylcholine; β 2 R = β 2 -receptor; G s = stimulatory G protein; AC = adenyl cyclase; camp = cyclic adenosine 3,5 -monophosphate; PK (A) = protein kinase (A) Johnson. AJRCCM 1998; Roux, et al. Gen Pharmac 1998
Trough FEV 1 (L) INHANCE indakateroli vs. tiotropium - FEV 1 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 Placebo Tiotropium 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d. 1,34 *** *** 1,43 1,44 *** 1,48 1,28 *** 1,42 1,46 1,46 1,26 *** 1,40 1,41 Day 2 Week 12 Week 26 *** Primary endpoint *** *** *** 1,44 ***p<0.001 vs placebo; p<0.05, p 0.01, p<0.001 vs tiotropium n=1683 Donohue JF, AJRCCM 2010
Trough FEV 1 (L) INVOLVE indakateroli vs. formoteroli FEV1 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.31 Placebo Formoterol 12 µg b.i.d. Indacaterol 300 µg o.d. *** 1.43 *** 1.45 1.31 *** 1.38 ** 1.48 * 1.38 1.28 * 1.32 ** 1.43 * 1.25 1.20 1.15 Day 2 Week 12 Week 52 Primary endpoint *p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; p<0.05, p<0.001 vs formoterol Dahl R, Thorax 2010
teho keuhkofunktioon * p < 0.001 vs PL; p 0.01, p 0.001 vs active comparator Moen, Drugs 2010
vaikutus elämänlaatuun * p<0,01, **p <0.001 vs PL; p 0,01 vs. TIO Moen, Drugs 2010
sivuvaikutukset yleisesti placeboon verrattava sv-profiili ß2-agonistivaikutukset (vapina, takykardia) vähäisiä inhalaation jälkeinen yskä 20%
indakateroli - käyttöindikaatiot COPD ylläpitohoito annos 150 ug x1, tarv. 300 ug x1
indakateroli -yhteenvetoa pitkävaikutteinen, kerran vrk:ssa annostelu nopea vaikutuksen alku ei kombinaatiovalmisteiden rinnalla erillinen inhalaattori (opetus!) teho vähintään nykyvalmisteiden luokkaa
roflumilasti tabletti kerran päivässä annostelu annos 500 ug x1 PDE4-estäjä rajoitetusti peruskorvattava
roflumilasti - taustaa COPD:ssa erityyppinen tulehdusreaktio kuin astmassa neutrofiilit, CD8+ lymfosyytit reagoi huonosti inhalaatiosteroidille nykyhoidoilla vähän vaikutusta taudinkulkuun
PDE4 tulehdusreaktiossa High levels of intracellular camp inhibit inflammation PDE4 catalyses breakdown of camp, leading to increased inflammatory activity PDE4 inhibitors reduce PDE4 activity, maintaining elevated camp levels and leading to reduced inflammatory activity PDE4 inhibitor PDE4 camp camp 5 -AMP camp PDE4 5 -AMP Inflammation Inflammation McIvor, Eur Resp Rev 2007
Rabe, Br J Pharmacol 2011
Eksaserbaatioita / potilas / vuosi Keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden esiintyminen fenotyypeittäin emfyseema krooninen bronkiitti emfyseema kaikki 0.8 0.7 Δ = -1.1% (CI -22;25) p = 0.9253 Δ = -26.2% (CI -38;12) p = 0.0010 Δ = -14.3% (CI -25;-2) p = 0.0257 0.6 0.5 0.4 0.586 0.579 0.659 0.610 0.486 0.523 0.3 0.2 0.1 0.0 M2-111 & M2-112 yhdistetty analyysi plasebo roflumilasti
M2-124 ja M2-125 LABA -alaryhmä Run-in 4 viikkoa roflumilasti 500 µg x 1 / vrk Hoito 52 viikkoa I R F plasebo Sallittu lääkitys: Pitkävaikutteinen beeta-agonisti (LABA) sekä lyhytvaikutteinen beeta-agonisti tai antikolinergi tarvittaessa Ei sallittu: ICS, pitkävaikutteinen antikolinergi, teofylliini Calverley PMA, Rabe KF, et al. Lancet 2009;374:685 694
Keskivaikeat ja vaikeat pahenemisvaiheet Kaikki LABA: Kyllä LABA: Ei 2 = - 16.9% (CI -25;-8) p = 0.0003 = - 20.7% (CI -31;-9) p=0.0011 = - 14.6% (CI -26;-1) p=0.0387 1 0 M2-124 & M2-125 yhdistetty analyysi 1.37 1.14 1.55 1.23 1.17 1.00 n: 1554 1537 793 749 761 788 plasebo roflumilasti
pahenemisvaiheiden esto Rabe, Br J Pharmacol 2011
vaikutus sekuntikapasiteettiin Rabe, Br J Pharmacol 2011
roflumilasti kontraindikaatiot yliherkkyys keskivaikea/vaikea maksan vajaatoiminta
muuta metaboloituu maksan kautta, aktiivinen metaboliitti (N-oksidi) tutkimustieto vähäistä potilailla joilla on: MS, SLE immunosuppressiivinen hoito maligniteetti NYHA 3-4 sydämen vajaatoiminta
roflumilasti - yhteisvaikutukset metaboloituu maksan kautta (CYP3A4, 1A2) ei merkittävästi estä tai indusoi CYPisonentsyymejä vähäinen alttius yhteisvaikutuksille rifampisiini vähentää tehoa (indusoi CYP3A4) fluvoksamiini lisää pitoisuutta (CYP1A2 esto)
roflumilasti - sivuvaikutukset GI-haitat Ripuli 8-9 % Pahoinvointi 3-5 % painonlasku 6-12 %:lla keskimäärin 2-3 kg suurin osa ensimmäisen 6 kk aikana neuropsykiatriset päänsärky, unettomuus, mielialavaikutukset?
roflumilasti - indikaatio vaikean keuhkoahtaumataudin (FEV 1 bronkodilataation jälkeen alle 50 % viitearvosta) ylläpitohoito aikuisilla, joilla on ollut toistuvasti pahenemisvaiheita, kun tautiin liittyy krooninen keuhkoputkitulehdus
Sv-korvattavuus roflumilasti rajoitetusti peruskorvattava vaikeaa ja erittäin vaikeaa tulehduksellista keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille, jotka eivät ole saavuttaneet toivottua hoitovastetta suomalaisten hoitosuositusten mukaisella hoidolla, tai hoitosuositusten mukaista hoitoa ei voida käyttää haittavaikutusten tai yhteisvaikutusten vuoksi
roflumilasti - yhteenvetoa uusi po. lääke, yksinkertainen annostelu teho osoitettu kohderyhmälle teho osoitettu myös pitkävaikutteisen avaavan lisänä teho inhalaatiosteroidin kanssa?? sivuvaikutukset ei kardiovaskulaarihaittoja tiedossa yhteisvaikutukset vähäiset