Therapia Fennica 1968 (Jorma Pätiälä)

Transkriptio

1 Hannu Kankaanranta Ylilääkäri, dos. Keuhkosairauksien ja allergologian el Kliinisen farmakologian ja lääkehoidon el Keuhkosairauksien tulosyksikkö Seinäjoen keskussairaala Therapia Fennica 1968 (Jorma Pätiälä) Astma Bronkuksia laajentava lääkehoito Efedriinitabletit + teofylliini + rauhoittava (Asmox, Astmafyllin, Bronkolysin, Brokotal, Epralin, Marax, Franol ) Lievissä kohtauksissa orsiprenaliini (Alupent ), isoprenaliini sekä adrenaliini sumute Vaikeassa: adrenaliini s.c Limaa irrottavat: kaliumjodidi Prednisolon kuuri Infektion hoito: tetrasykliini, penisilliini, sulfa Rauhoittavat lääkkeet ja psykofarmakat Hengitysvoimistelu Bronchitis chronica Infektioiden vastainen taistelu: Tetrasykliini ja ampisilliini Bronkusten laajentaminen Teofylliini ja johdokset Efedriini Isoprenaliini/ orsiprenaliini sumutukset 1

2 Astma Siklesonidi COPD Indakateroli Roflumilasti Siklesonidi 2

3 MP13Budenoside BeclomethasoneDP0.5 Fluticasone Mometasone? Relativetodexamethasonegivenavalueof 1 < <20 Allergeeni Astma Epiteelisolujen aktivoituminen Syöttösolujen aktivoituminen CD4 + lymfosyytti Eosinofiili Keuhkoputkien sileän lihaksen supistus ja hengitysteiden ahtautuminen Hyperreaktiviteetti Reseptoriaffiniteetti (dexametasoni =1) T½ (h) Jakaantumistilavuus (V d ) (L/kg) Niellyn annoksen biologinen hyötyosuus (%) Beklometasonidipropionaatti ? <20 Beklometasonimonopropionaatti 13 3? Budesonidi Flutikasoni <2 Siklesonidi <1 des siklesonidi <1 Derendorf H. J Clin Pharmacol 47: , 2007 Kankaanranta & Moilanen, FATO

4 Siklesonidi 80 µg x 1 vs FP 100 µg x 2 astmassa FEV 1 (L) Siklesonidi: non inferior Myös mitattu: Pahenemisvaiheet Asthma control days Asthma related QOL Inkluusiokriteerit (n=480) v Edeltävästi low dose ICS FEV 1 lasku (run in) >10% FEV % Time (weeks) Dahl R, et al. Respir Med 104: , % % keuhkoihin 70 95% 50 % niellään suu ja nielu Keuhkot Imeytyminen Maksa Systeemiverenkierto Ruuansulatus kanava Inaktivoituminen maksan ensikierron metaboliassa Systeemiset haittavaikutukset 4

5 Siklesonidi HFA depositio 2D gamma scintigraphy: Oropharynx: 32.9% 38 % Lung: 52% 52% Leach CL, et al. J Aerosol Med 19: , 2006 Newman S, et al. Respir Med 100: , D SPECT: Ciclesonidi HFA depositio keuhkoissa Newman S, et al. Respir Med 100: ,

6 Siklesonidin metabolia Metabolia <20% Depositio nieluun n % Ciclesonide Carboxyesterases/ cholinesterases Desisobutyrylciclesonide x 100 Newman S, et al. Respir Med 100: , 2006 Nave R, et al. Eur Respir J 36: , 2010 Siklesonidi vs. flutikasoni astmapotilailla: paikalliset haittavaikutukset suussa ja nielussa % potilaista CIC 320 ug BID FP 375 ug BID 0 Kaikki paikalliset haittavaikutukset Kandidiaasi Dysfonia Bateman ED, et al. Pulm Pharm Ther 21: ,

7 Indikaatio Siklesonidi indikaatiot ja annostus Aikuisten ja nuorien (vähintään 12 vuotiaiden) kroonisen astman hallinta Annostus 160 µg x1 inhalaationa (suositeltu) 160 µg 2 inh x 1 (320 µg/vrk) tai 2x2 (640 µg/vrk) vaikeassa astmassa 80 µg x 1 inhalaationa (ylläpitoannos) Indakateroli "ultra LABA" 7

8 Indakateroli farmakodynamiikkaa ja kinetiikkaa lähes täysi β 2 agonisti T max 15 min T 1/2 >30 h nopea vaikutuksen alku vaikutuksen kesto 24 h Formoteroli Indacateroli NH HO NH O OH Salmeteroli OMe HO HN HO HN O OH H N O OH OH β 2 agonistien vaikutusmekanismi β 2 agonisti K + Solukalvo ATP camp Gsα Adenylaattisyklaasi Proteiinikinaasi A Gsα Inositolifosfaattien hydrolyysi Na + /Ca 2+ vaihto Na + /K + ATP aasi MLCK Solukalvon Hyperpolarisaatio ja [Ca 2+ ] i tason lasku Aktiini myosiini Interaktio estyy Ligget SB. JACI 110:S223 S228, 2002 Giembycz MA, Newton R. ERJ 27: ,

9 Indakaterolin vaikutus kestää 24 h tuloksia marsuilla Bronchoprotection (%) Indacaterol 6.7 µg/kg Formoterol 6.7 µg/kg Salmeterol 67 µg/kg Salbutamol 223 µg/kg Time (hours) Indacaterol (24 h) > salmeterol (12 h) = formoterol (12 h) > salbutamol (2 h) p<0.05 vs time matched control Doses shown were selected to provide 80% inhibition of 5 HT induced bronchoconstriction at 2 h post dose Muokattu Battram et al. JPET 2006 Indakaterolin bronkodilatoivan vaikutuksen alku COPD:ssa FEV 1 (L) Indac 300 µg Indac 150 µg Salm/flu Salb Lume >40 years moderate to severe COPD (GOLD) > 20 pack years 30% < FEV 1 < 70 % FEV 1 /FVC < 0.7 Time (h) Balint, et al. Int J COPD 5: ,

10 Indakaterolin bronkodilatoiva vaikutus COPD potilailla FEV 1 (L) Minutes Hours post dose Rennard S, et al Pulm Pharm Ther 102: ,2008 Indakateroli vs tiotropium keskivaikeassa vaikeassa COPD:ssa Stage 1 Indacaterol 75 µg o.d. (n=115) Indacaterol 150 µg o.d. (n=111) 63 v ICS Indacaterol 300 µg o.d (n=114) % FEV Indacaterol µg o.d. 1.5 (n=111) L FEV 1 56 % FEV Placebo (n=119) 1 /FVC 0.53 Revers Formoterol (β12 2 ) g b.i.d (n=112) % Revers (antich) 15.9% Tiotropium 18 g o.d. (n=119) Dose selection Stage 2 Indacaterol 150 µg (n=420) Indacaterol 300 µg (n=418) Placebo (n=425) Tiotropium 18 g (n=420) Dose ranging 2 weeks Efficacy and safety 26 weeks Open label All drugs were delivered via proprietary SDDPIs Donohue JF, et al. AJRCCM 182: ,

11 Indakateroli vs tiotropium COPD:ssa ( through FEV 1 ) Lääke Spiro 0 24 h Donohue JF, et al. AJRCCM 182: , 2010 Indakateroli vs. formoteroli keskivaikeassa vaikeassa COPD:ssa Double blind, randomized, placebo controlled, parallel group study Indacaterol 300 g o.d. (n=437) Screening period Indacaterol 600 g o.d. Placebo (n=428) (n=432) v ICS % Formoterol 12 g b.i.d. (n=435) FEV L FEV % FEV 1 /FVC 0.52 Revers (β 2 weeks Baseline 2 ) % 52 weeks Dahl R, et al. Thorax 65: ,

12 Indakateroli vs. formoteroli COPD:ssa FEV 1 (L) Time (post dose hours) Dahl R, et al. Thorax 65: , 2010 Vähentävä vaikutus pahenemisvaiheisiin (?) Aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen Indacaterol 300 g Formoterol 12 g Hazard ratio compared with placebo (95% CI) 0.77 (0.61, 0.98) 0.77 (0.61, 0.98) p value Dahl R, et al. Thorax 65: ,

13 Turvallisuus β 2 reseptoreita myös Sydämessä Supistusvoima Syketiheys Maksa Glykogenolyysi Glukoneogeneesi Poikkijuovainen lihas Glykogenolyysi K+ soluunotto Monissa muissa elimissä Takykardia Rytmihäiriöt QT muutokset Hyperglykemia Hypokalemia Tremor Päänsärky Kliiniset tutkimukset: Vähäisesti β 2 agonisteille tyypillisiä haittoja Kliiniset tutkimukset: Inhalaation jälkeen ilmaantuva yskä %:lla Beeh KM, Beier J. Adv Ther 26: , 2009 Indakateroli indikaatio ja annostus Indikaatio Hengitystieobstruktion bronkodilatoivaan ylläpitohoitoon keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavilla potilailla Annostus 150 µg x 1 inhalaationa 300 µg x 1 inhalaationa 13

14 Roflumilasti COPD Makrofagien aktivoituminen Epiteelisolujen aktivoitumine Neutrofiili CD8 + lymfosyytti Lisääntynyt liman eritys Pienten hengitysteiden fibroosi ja ahtautuminen Alveoliseinämien tuhoutuminen 14

15 F H O Cl F O N N O Cl Giembycz MA, Field SK. Drug Design Development Ther 4: , 2010 Roflumilastin kinetiikkaa Roflumilasti T max 1 h Bioavailability 79% Protein binding 98.9% T 1/ h 2.92 L/kg V d Roflumilasti N oxide T max 4 12 h T 1/2 27 h Protein binding 97% Hatzelmann A, et al. Pulm Pharm Ther 23: , 2010 Giembycz MA, Field SK Drug Design, Development Ther 4: ,

16 Roflumilastin vaikutusmekanismi Solukalvo R PDE4 estäjät: Roflumilasti Adenylaattisyklaasi Gsα ATP 3',5' camp PDE4 AMP Proteiinikinaasi A aktivaatio Tulehdussolujen toiminta Välittäjäaineiden tuotto Sileän lihaksen relaksaatio Fibroosin "esto" Fibroblasti Epiteelisolut Monosyytti/Makrofagi Proliferaatio, kemotaksis collagen gel contraction Myofibroblasti transitio ECM, eotaksiini, ICAM 1 Sileälihassolut MUC5AC, CFTR, CBF EMT, GM CSF Roflumilastin vaikutukset TNF α Lymfosyytti CD4 + / CD8 + Proliferaatio Endoteliini 1 Endoteelisolu Neutrofiili Proliferaatio, sytokiinit (IL 2, IL 13, IFN γ) Granzyymi B Läpäisevyys; E /P selektiini PMN adheesio, apoptoosi ROS, LTB4, elastaasi, CD11b, kemotaksis 16

17 R Roflumilasti vs. lume vaikeassa COPD:ssa Roflumilasti 500 µg x 1 52 vkoa Double blind, randomised, parallel group E Lume x1 Sisäänotto: COPD + kroon. bronkiitti Pahenemisvaiheita FEV 1 50% Roflumilasti Lume Ikä (v) Askivuodet Current smoker 41 % 41 % FEV 1 (pre) 1.01 L 1.02 L FEV 1 (post) 1.10 L 1.11 L FEV 1 (pre) 33 % 33 % LABA (%) 49 % 51 % pre ICS (%) 42 % 42 % Calverley PMA, et al. Lancet 374: , 2009 Roflumilasti vs. lume vaikeassa COPD:ssa: tutkimuksessa pysyminen Time (weeks) Time (weeks) Roflumilastin haittavaikutukset: Ripuli, pahoinvointi, päänsärky Paino (kg) Roflumilasti Lume 2.09 kg kg Calverley PMA, et al. Lancet 374: ,

18 Roflumilasti ei ole bronkodilataattori, mutta... P<0.001 Kaikki yhteensä Rofl vs. lume Pre bronchodil FEV ml Post bronchodil FEV ml Calverley PMA, et al. Lancet 374: , 2009 Roflumilastin vaikutus pahenemisvaiheisiin Pahenemisvaiheet (per potilas per vuosi) 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 17% RR 0.83 (0.75;0.92) p= Exacerbation rate 0 Lume Roflumilasti (1554) (1537) Calverley PMA, et al. Lancet 374: ,

19 Vertailuksi pahenemisvaiheet TORCH Lume 1.13 Flu/Salm 0.85 RR 0.75 Calverley PMA NEJM 356: , 2007 UPLIFT Lume 0.85 Tiotropium 0.73 RR 0.86 Tashkin DP, NEJM 359: , 2008 Roflumilasti vs. lume salmeterolia käyttävillä potilailla Yhteensä Rofl vs. lume Pre bronchodil FEV ml Post bronchodil FEV ml n = Exacerbations (all) Lume 2.4 Roflumilasti 1.9 RR 0.79ns Fabbri LM, et al. Lancet 374: ,

20 Roflumilasti vs. lume tiotropiumia käyttävillä potilailla FEV 1 (L) n= Yhteensä Rofl vs. lume Pre bronchodil FEV ml Post bronchodil FEV ml Exacerbations (all) Lume 2.2 Roflumilasti 1.8 RR 0.84ns Fabbri LM, et al. Lancet 374: ,2009 Roflumilasti indikaatio ja annostus Indikaatio Vaikean keuhkoahtaumataudin (COPD: FEV 1 bronkodilataation jälkeen < 50% viitearvosta) ylläpitohoitoon aikuisille, joilla on ollut toistuvasti pahenemisvaiheita, kun tautiin liittyy krooninen keuhkoputkitulehdus. Valmistetta käytetään bronkodilataattorihoidon lisänä. Annostus 500 µg x 1 suun kautta 20

21 Kurkistus lähitulevaisuuteen Mahdollisia uusia, farmakologisesti mielekkäitä, lääkeyhdistelmiä COPD:n hoidossa Tiotropium Formoteroli + budesonidi/ics Roflumilasti Tiotropium Salmeteroli + flutikason/ics Roflumilasti Tiotropium Indakateroli + ICS Tiotropium Indakateroli Roflumilasti +ICS Tiotropium Indakateroli Tiotropium Roflumilasti Tiotropium Indakateroli Roflumilasti 21

22 Uusia valmisteita / yhdisteitä tulossa / kehitteillä Steroidi + LABA Formoteroli + mometasoni Formoteroli + ciclesonidi Milveterol + flutikasoni GSK flutikasoni Carmeterol + budesonidi HFA Indakateroli + mometasoni Indakateroli + QAE 397 LABA + LAMA Indakateroli + glycopyrronium (QVA149) Antikolinergi Aclidinium Glycopyrronium Darotropium GSK TD 4208 CHF 5407 QAT370 BEA 2180BR Trospium Dexpirronium PF tai PF