Katsaus tieteessä Tytti Raudaskoski dosentti, osastonylilääkäri OYS, Lasten ja naisten tulosalue tytti.raudaskoski@ppshp.fi Sukuelinherpes ja raskaus Sukuelinherpesinfektio on krooninen ja kestää koko eliniän. Oireetonta viruseritystä tapahtuu useammin kuin aiemmin luultiin. Sukuelinherpeksen vaikein komplikaatio on neonataaliherpes. Noin 80 % neonataaliherpeksestä on seurausta äidin oireettomasta loppuraskauden ensitartunnasta. Loppuraskauden ensitartunnassa tarttumisriski vastasyntyneeseen on 40 50 %, kun taas synnytyksen aikana aktiivisessa uusiutuvassa infektiossa vastasyntyneen sairastumisriski on alle 1 %. Uusiutunutta sukuelinherpestä sairastava synnyttäjä voi synnyttää alateitse, kun tuoreet rakkulat voidaan peittää okkluusiositeellä, synnyttäjälle annetaan suoneen asikloviiria ja invasiivisia toimenpiteitä pyritään välttämään mahdollisuuksien mukaan. Vertaisarvioitu VV Sukuelinherpes on krooninen infektio, joka kestää koko eliniän. Sen diagnostiikka on haasteellista, koska suurin osa potilaista on oireettomia tai oireet ovat epätyypillisiä. Sukuelinherpeksen vaikein komplikaatio on neonataaliherpes, johon liittyy suuri kuolleisuus- ja vammautumisvaara. Neonataaliherpestä pyritään ehkäisemään loppuraskauden viruslääkityksellä, tekemällä keisarileikkaus tuoreen ensitartunnan jälkeen ja huomioimalla viruksen olemassaolo alatiesynnytystä hoidettaessa. Etiologia Sukuelinherpeksen aiheuttajat, herpes simplex -virus 1 ja 2 (HSV-1 ja HSV-2), tarttuvat elimistöön limakalvojen tai ihon rikkoumien kautta. HSV-1 aiheuttaa tyypillisesti suun limakalvon yskänrokon ja HSV-2 sukuelinherpeksen. Primaari-infektion jälkeen virukset vaeltavat tartuntakohdasta paikallisen hermokudoksen sensorisiin ganglioihin, johon ne jäävät latenttiin vaiheeseen. Virus siirtyy hermokudoksesta aika ajoin takaisin iho- ja limakalvoalueelle (reaktivaatio) aiheuttaen uusiutuvan infektion. Uusiutuva infektio on usein oireetonta viruseritystä. HSV-1 tarttuu yleensä jo lapsuuden aikana, ja sitä löytyy trigeminusganglioista. Huuliherpes on lähes yksinomaan HSV-1-viruksen aiheuttama. HSV-2-virus tarttuu yleensä sukupuoliteitse, ja sitä löytyy yleisimmin lumbosakraaliganglioista. HSV-1:n osuuden on osoitettu kasvaneen sukuelinherpeksen aiheuttajana etenkin alle 25-vuotiailla ja naisilla. Tämä saattaa liittyä lapsuusiän HSV-1-infektioiden vähenemiseen, orogenitaaliseksiin ja siihen, että yhdynnät aloitetaan aiempaa nuorempina. Noin 26 % uusista genitaaliherpesinfektioista johtuu HSV-1-viruksesta (1). HSV-1-viruksen aiheuttamassa sukuelinherpeksessä on vähemmän uusiutumisia ja oireetonta viruseritystä kuin HSV-2-viruksen aiheuttamassa (2,3). Sukuelinherpeksessä sekä oireiset reaktivaatiot että oireeton viruseritys harvenevat useimmilla ensimmäisen vuoden kuluttua tartunnasta. HSV-2-vasta-aineet suojaavat osittain HSV- 1-infektiolta, lievittävät HSV-1-infektion oirekuvaa ja vähentävät uusiutumisia (4,5,6). Useiden tutkimusten mukaan HSV-infektio kolminkertaistaa HIV-tartunnan vaaran. HIV:n ja HSV:n yhteisinfektio vahvistaa molempien virusten replikoitumista ja mahdollisesti lisää kummankin viruksen tarttumista sekä partneriin että perinataalisesti (7). Epidemiologia Yhdysvalloissa HSV-2:n seroprevalenssi lisääntyi 1990-luvulle asti, mutta on sen jälkeen vähentynyt. Vuosina 2005 2008 HSV-2-seroprevalenssi 14 49-vuotiailla amerikkalaisilla oli 16,2 % (8). Esiintyvyys on naisväestössä kaksinkertainen miesten lukuihin verrattuna (9). Viruksen epäillään siirtyvän miehestä naiseen tehokkaammin kuin naisesta mieheen. Naisten seksipartnerit ovat useammin heitä vanhempia, ja siten tartuttamisvaara on suurempi (4). Suomessa on tutkittu HSV:n esiintyvyyttä raskaana olevilla naisilla vuosina 1988 89 osana laajempaa väestöpohjaista synnynnäisten infektioiden seulontatutkimusta. Lähes tuhannen naisen ensimmäisen raskauskolmanneksen verinäytteistä löytyi HSV-1-vasta-aineita 70 %:lta ja HSV-2-vasta-aineita 16 %:lta. Uusintanäytteet 3749
Katsaus Kirjallisuutta 1 Kortekangas-Savolainen O, Vuorinen T. Trends in herpes simplex virus type 1 and 2 infections among patients diagnosed with genital herpes in a Finnish sexually transmitted disease clinic, 1994 2002. Sex Transm Dis 2007;34:37 40. 2 Benedetti J, Corey L, Ashley R. Recurrence rates in genital herpes after symptomatic firstepisode infection. Ann Intern Med 1994;121:847 54. 3 Engelberg R, Carrell D, Krantz E, Corey L, Wald A. Natural history of genital herpes simplex virus type 1 infection. Sex Transm Dis 2003;30:174 7. 4 Mertz GJ, Benedetti J, Ashley R, Selke SA, Corey L. Risk factors for sexual transmission of genital herpes. Ann Intern Med 1992;116:197 202. 5 Pebody RG, Andrews N, Brown D ym. The seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Europe. Sex Transm Infect 2004;80:185 91. 6 Johnston C, Koelle D, Wald A. HSV-2: in pursuit of a vaccine. J Clin Invest 2011;121:4600 9. 7 Chen KT, Segu M, Lumey LH ym, New York City Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study (PATS) Group. Genital herpes simplex virus infection and perinatal transmission of human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 2005;106:1341 8. 8 Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. Morb Mort Wkly Rep 2010;59:456 60. taulukko 1. otettiin toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella. Uusia infektioita ilmeni 0,6 %:lla alkuraskaudessa HSV-2-seronegatiivisista ja 0,9 %:lla HSV-1-seronegatiivista naisista (10). Oireet Vain viidenneksellä sukuelinherpeksen ensitartunnan saaneista esiintyy tyypillisiä oireita, viidennes on oireettomia ja loput oireilevat epätyypillisesti. Tyyppioireet ovat sukuelinten limakalvojen ja ihoalueiden pinnalliset ja helposti rikkoutuvat rakkulat, jotka puhjettuaan muodostavat kivuliaita haavoja. Virtsaaminen on kivuliasta. Paikalliset imusolmukkeet tur poavat. Yleisoireita, kuten kuumetta, päänsärkyä ja lihassärkyä, voi esiintyä. Oireet häviävät yleensä 2 3 viikon kuluessa. Epätyypillisessä taudinkuvassa potilaalla saattaa olla yksittäinen haavauma tai limakalvorikkoumia tai paikallista ulkosynnytinten kutinaa, polttelua tai punoitusta. Uusiutuvassa herpeksessä oireet ovat lievempiä, kestävät lyhyemmän aikaa ja niihin liittyy esioireena polttelevaa, kihelmöivää tai kutiavaa tunnetta limakalvoalueella (taulukko 1) (11). Raskauden aikana sukuelinherpes on yleensä oireeton, mutta ensitartunta voi johtaa tavallista vakavampaan taudinkuvaan. Naiselle voi kehittyä yleistyneiden iholeesioiden lisäksi hepatiitti, enkefaliitti ja verenkuvamuutoksia, kuten trombosyto- ja leukopeniaa ja koagulopatiaa. Kuolleisuus disseminoituneeseen infektioon on jopa 50 % (12). Oireeton viruseritys ja viruksen transmissio Vain 10 25 % HSV-2-seropositiivista on tietoisia sukuelinherpesinfektiostaan. Suurin osa herpestartunnoista tapahtuukin henkilöiltä, jotka eivät ole tiedä infektoituneensa ja joilla esiintyy oireetonta viruseritystä (4,9,13,14,15). Tuoreessa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 498 HSV-2-seropositiivista henkilöä (57 % naisia) otti päivittäin HSV-PCR-näytteen genitaalialueilta vähintään 30 päivän ajan. Oireettomilla kantajilla 10 % näytteistä oli positiivisia, oireisilla 20 % (16). Viime vuosien tutkimukset ovat osoittaneet, että HSV:n reaktivaatiot ovat tavallisempia kuin aiemmin ymmärrettiin. Lähes puolet näistä reaktivaatioista kestää alle 12 tuntia. Viruskopioiden määrä on näissä lyhyissä reaktivaatioissa pieni, ja oletetaan, että limakalvojen oma immuunijärjestelmä nujertaa ne (17,18). Vaikka viruslääkityksen on osoitettu eliminoivan lähes kaikki oireiset HSV-2:n aiheuttamat suku elinherpeksen uusiutumiset ja vähentävän reaktivaatioita, joissa virusta erittyy isoissa määrissä, näitä lyhytkestoisia episodeja esiintyy myös suuriannoksisen viruslääkityksen aikana (19). On mahdollista, että veri-aivoeste vähentää viruslääkkeen pitoisuutta tai metaboloitumista vaikuttavaan muotoonsa neuroneissa. Ensitartunnan ja uusiutuvan herpeksen erotusdiagnostiikka. Ensitartunta Inkubaatioaika, vrk 4 (2 12) keskiarvo (vaihteluväli) uusiutuva herpes Prodromaalioireet puuttuvat kutina, vihlonta, polttelu Leesiot isompia, lukuisampia pienempiä ja vähemmän bilateraalisia unilateraalisia vesikkeleitä, jotka ulseroituvat, ei läheskään aina pustuloituvat vesirakkuloita, usein vain fissuuroita tai punoitusta Paraneminen 3 viikossa viikossa Yleisoireet 2/3:lla puuttuvat kuume, päänsärky, sairas olo, lihassäryt, lymfadenopatia nivusissa aseptinen meningiitti 8 25 % virtsaretentio 2 % enkefaliitti, hepatiitti Diagnostiikka Sukuelinherpeksen kliininen diagnostiikka on haasteellista. Herpesepäily voidaan varmistaa ottamalla sivelynäyte rakkulanesteestä tai haavaumasta virusviljelyä tai nukleiinihapon osoitustestiä varten. Raskauden aikana oikean diagnoosin merkitys korostuu perinataalisen tartuntavaaran takia. Käypä hoito -suosituksessa esitetään ensisijaiseksi diagnosointimenetelmäksi virusviljely (11). Näyte otetaan pumpulitikulla voimakkaasti hangaten iholeesiosta tai limakalvolta virusviljelyn kuljetusputkeen, johon tikku jätetään. Näyte on toimitettava laboratorioon 24 tunnin kuluessa. Infektion alkuvaiheessa näytteeksi pystytään keräämään rakkulanestettä ja virusviljelyn herkkyys on yli 90 %, mutta kun rakkulat ovat kuivuneet, herkkyys on enää 25 %. Virusviljelyn herkkyys heikkenee myös uusiutuvassa infek- 3750
tieteessä 9 Xu F, Sternberg MR, Kottiri BJ ym. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States. JAMA 2006;296:964 73. 10 Arvaja M, Lehtinen M, Koskela P, Lappalainen M, Paavonen J, Vesikari T. Serological evaluation of herpes simplex virus type 1 and type 2 infections in pregnancy. Sex Transm Inf 1999;75:168 71. 11 Suomalainen Lääkäriseura Duodecimin ja Sukupuolitautien Vastustamisyhdistys ry:n asettama työryhmä. Sukupuolitaudit. Käypä hoito -suositus 30.6.2010. www. kaypahoito.fi 12 Sauerbrei A, Wutzler P. Herpes simplex- and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of prevention, diagnosis and therapy. Part I: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol 2007;196:89 94. 13 Fleming TF, McQuillan GM, Johnson RE ym. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994. N Engl J Med 1997;337:1105 11. 14 Brown ZA, Wald A, Morrow RA, Selke S, Zeh J, Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA 2003;289:203 9. 15 Gupta R, Warren, Wald A. Genital herpes. Lancet 2007;22:2127 37. 16 Tronstein E, Johnston C, Huang ML ym. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA 2011;305:1441 9. 17 Mark KE, Wald A, Magaret AS ym. Rapidly cleared episodes of herpes simplex virus reactivation in immunocompetent adults. J Infect Dis 2008;198:1141 9. 18 Schiffer JT, Abu-Raddad L, Mark KE ym. Frequent release of low amounts of herpes simplex virus from neurons: results of a mathematical model. Sci Transl Med 2009;1:7 16. 19 Johnston C, Saracino M, Kuntz S ym. Standard-dose and highdose daily antiviral therapy for short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomised, open-label, cross-over trials. Lancet 2012;379:641 7. 20 Patel R, Alderson S, Geretti A ym. European quideline for the management of genital herpes, 2010. Int J STD & AIDS 2011;22:1 10. 21 Wald A, Huang ML, Carrell D, Selke S, Corey LJ. Polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus (HSV) DNA on mucosal surfaces: comparison with HSV isolation in cell culture. Infect Dis 2003;188:1345 51. 22 Martin ET, Krantz E, Gottlieb SL ym. A pooled analysis of the effect of condoms in preventing HSV-2 acquisition. Arch Intern Med 2009;169:1233 40. 23 Krantz I, Lowhagen GB, Ahlberg BM, Nilstun T. Ethics of screening for asymptomatic herpes virus type 2 infection. BMJ 2004;329:618 21. tiossa. Virusviljely on helppo, halpa ja nopea; vastaus voi olla valmis seuraavana päivänä. Virusviljelyn etuna on myös se, että viruksen alatyyppi saadaan selvitetyksi. Useissa maissa ja myös tuoreessa eurooppalaisessa sukuelinherpeksen hoitosuosituksessa (20) ensisijaiseksi diagnosointimenetelmäksi suositellaan reaaliaikaista geenimonistustekniikkaa (PCR). Näyte otetaan kuten viljelynäyte ja se voidaan kuljettaa normaalina postikuljetuksena. PCR-tekniikka on herkempi kuin virusviljely: samoista näytteistä saadaan nelinkertaisesti positiivisia tuloksia viljelytuloksiin verrattuna (21). Myös PCR-tekniikka erottaa viruksen alatyypit. Antigeeninosoitustestiin näyte otetaan hankaamalla rikotun rakkulan pohjaa, haavaa tai limakalvoa voimakkaasti pumpulitikulla. Testi on vähemmän herkkä kuin virusviljely ja onnistumisen edellytyksenä on, että näytteeseen saadaan runsaasti viruspitoisia epiteelisoluja. Menetelmä on nopea, ja vastaus saadaan tarvittaessa samana päivänä. Tyyppispesifinen IgG-serologiatutkimus erottaa HSV-1- ja HSV-2-alatyypit. Rutiininomaista testausta ei suositella oireettomille raskaana oleville naisille. Mikäli partnerilla on sukuelinherpes, vasta-ainetestin voi tehdä raskaudenaikaisen ensitartunnan ehkäisymahdollisuuksien neuvomiseksi (8,20). Muilla kuin raskaana olevilla HSV-2-viruksen suhteen diskordanteilla pareilla kondomin käyttö vähensi seronegatiivisen partnerin infektoitumisvaaraa 30 %, kun kondomia käytettiin jokaisessa yhdynnässä, verrattuna niiden tartuntoihin, jotka eivät käyttäneet kondomia koskaan (22). Vähäisen esiintyvyyden väestössä serologisten testien positiivinen ennustearvo on huono, ja väärien positiivisten osuus voi olla jopa 30 40 % (23). IgM-testit eivät ole tyyppispesifisiä, ja ne voivat olla positiivisia myös uusiutuvissa infektioissa, mikä heikentää niiden käyttöarvoa. Positiivinen HSV-2-serologia merkitsee sukuelinherpestä, mutta HSV-1-positiivisuus ei erota anogenitaali-infektiota orolabiaalisesta. Raskauden aikana herpes diagnosoidaan siis viljely- tai PCR-tutkimuksella. Mikäli naisella on ensimmäinen oireinen herpesinfektio, tutkitaan vasta-aineet ensi- ja uusintainfektion erottamiseksi (11). Mikäli naisella todetaan akuuttivaiheessa vasta-aineita samalle HSVtyypille, joka löytyy virusviljelynäytteestä, kyseessä on uusiutuva infektio. Primaari-infektion yhteydessä HSV-vasta-aineet ovat eri HSV-tyypille tai vasta-aineita ei löydy akuuttivaiheessa, mutta seurannassa todetaan serokonversio. Vaara lapselle Vastasyntyneen herpesinfektio voi olla kohdunsisäinen tai synnytyksen aikana tai vastasyntyneisyyskaudella saatu. Kohdunsisäinen HSVinfektio on harvinainen; niitä on vain 5 % kaikista vastasyntyneiden HSV-infektioista. Istukan kautta virus tarttuu todennäköisemmin, kun ensitartunta on saatu ennen raskauden puoli väliä. Sikiön sukuelinherpestartunnasta voi seurata keskenmeno, kohtukuolema, epämuodostuma (silmät, keskushermosto) tai sikiön kasvun hidastuma (12,24). Myös ennenaikaisen synnytyksen vaara saattaa lisääntyä (25). Vaikka neonataaliherpes kuvattiin jo 1930-luvulla, se yhdistettiin äidin sukuelinherpekseen vasta 1960-luvun lopulla. Neonataaliherpes on sukuelinherpeksen vaikein komplikaatio. Virus tarttuu synnytyksen aikana lapseen suorassa kontaktissa äidin emätineritteisiin. Vastasyntyneen oireet ilmenevät yleensä 9 11 päivän kuluessa, joskus vasta 3 4 viikon kuluttua. Neonataaliherpes ilmenee disseminoituneena yleisinfektiona (25 %), keskushermostoinfektiona (30 %) tai paikallisinfektiona, joka rajoittuu ihoon, silmiin ja suuhun ilman keskushermoston tai muiden elinjärjestelmien sairautta (45 %). Disseminoitunut sairaus voi olla myös keskushermostossa, mutta lapsella on oireita muissakin elinjärjestelmissä, kuten maksassa, lisämunuaisissa, suolistokanavassa, ihossa, silmissä ja suussa (26). Sairastuneen lapsen ennusteen ratkaisee taudin laajuus. Disseminoituneessa taudissa on huomattava, 30 %:n kuolleisuus, ja eloon jäävistä 20 %:lle jää neurologisia vammoja. Keskushermostoinfektiossa viruslääkkeellä hoidettujen kuolleisuus on 6 %, mutta 50 70 %:lle eloon jäävistä jää pysyviä neurologisia oireita. Paikallisinfektioon ei liity kuolleisuutta ja neurologinen vammautuminen on harvinaista (27). Arviolta 10 % vastasyntyneiden herpesinfektioista on seurausta synnytyksen jälkeen tapahtuvasta tartunnasta, joka on yleensä HSV-1- viruksen aiheuttama (28). 3751
Katsaus 24 Brown ZA, Selke SA, Zeh H ym. Acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N Engl J Med 1997;337:507 15. 25 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä. Ennenaikainen synnytys. Käypä hoito -suositus 10.1.2011. www. kaypahoito.fi 26 Nahmias AJ, Keyserling HL, Kerrick GM. Kirjassa: Remington JS, Klein JO, toim. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. Philadelphia: Saunders 1983:636 78. 27 Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Safety and efficacy of highdose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics 2001;108:230 8. 28 Kimberlin DW. Management of HSV encephalitis in adults and neonates: diagnosis, prognosis and treatment. Herpes 2007;14:11 6. 29 Brown ZA, Benedetti J, Ashley R ym. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. N Engl J Med 1991;324:1247 52. 30 Kropp RY, Wong T, Cormier L ym. Neonatal herpes simplex virus infections in Canada: results of a 3-year national prospective study. Pediatrics 2006;117:1955 62. 31 Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev 2008 Jan 23;(1):CD004946. 32 http://www.rcog.org.uk/files/ rcog-corp/uploaded-files/gt30genitalherpes2007.pdf 33 Randolph AG, Washington AE, Prober CG. Cesarean delivery for women presenting with genital herpes lesions. Efficacy, risks, and costs. JAMA 1993;270:77 82. 34 Major CA, Towers CV, Lewia DF, Garife TJ. Expectant management pf preterm premature rupture of the membranes complicated by active recurrent genital herpes. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1551 4. 35 Whitley R, Davis DA, Suppanya N. Incidence of neonatal herpes simplex virus infection in a managedcare population. Sex Trans Dis 2007;34:704 8. 36 Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI ym; Herpevac Trial for Women. Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine. N Engl J Med 2012;366:34 43. 37 Gardella C, Brown Z. Prevention of neonatal herpes. BJOG 2011;118:187 92. 38 Nath AK, Thappa DM. Newer trends in the management of genital herpes. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009;75:566 74. Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Tytti Raudaskoski: Kongressimatka (Ferring Oy). Neonataaliherpeksen ilmaantuvuus ja tarttuvuus Koska herpes ei kuulu ilmoitettaviin tartuntatauteihin Suomessa, neonataaliherpeksen ilmaantuvuuden muutoksista ei ole tietoa. Esiintyvyydeksi arvioidaan 1/2 500 10 000 vastasyntynyttä (11). Useimmilla neonataaliherpekseen sairastuneiden vastasyntyneiden äideistä ei ole tiedossa olevaa sukuelinherpestä. Neonataali-infektion vaara on 30 50 %, kun äiti saa sukuelinherpeksen ensitartunnan lähellä synnytystä, ja alle 1 %, kun äidillä on uusiutuva infektio tai ensitartunta on tapahtunut raskauden ensimmäisellä puoliskolla, jolloin äidille on jo ehtinyt kehittyä lasta suojaavia vasta-aineita (14,29). Suuressa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa selvitettiin HSV:n perinataalista transmissiota lähes 60 000 synnyttäjän populaatiossa (14). Synnyttäjiltä tutkittiin virusviljelynäyte ja virusserologia synnytyksen yhteydessä. Vain puolet virusta synnytyksen aikana erittävistä 202 naisesta tiesi herpesinfektiostaan. Neonataaliherpeksen ilmaantuvuus oli 1:3 200 synnytystä. Viruksen alatyyppi vaikutti lapsen sairastumisvaaraan: HSV-1:lle altistuneista sairastui 31 % (5/16), HSV-2:lle altistuneista vain 3 % (5/186). Tässä tutkimuksessa 80 % vastasyntyneen herpesinfektioista liittyi ensitartuntaan. Invasiivinen monitorointi, kuten sikiön skalppielektrodi, lisäsi ja keisarileikkaus vähensi merkittävästi viruksen siirtymistä lapseen. Neonataaliherpeksen aiheuttaa yhä useammin HSV-1 Kanadassa ja Yhdysvalloissa jopa yli puolet (14,30) joten perinataalitartunnan ehkäisytoimenpiteet tulee kohdistaa molempiin virustyyppeihin. Hoito raskauden aikana Raskaudenaikainen primaari-infektio hoidetaan asikloviirilla tai valasikloviirilla, kuten muulloinkin (taulukko 2). Vaikeassa, sairaalahoitoa vaativassa infektiossa (pneumoniitti, hepatiitti, yleisinfektio, keskushermosto-oireet) lääke annetaan suoneen. Uusiutuvaan infektioon voi harkita lyhyempää, 5 päivän hoitoa, jos oireet ovat hankalat. Sekä asikloviiri että valasikloviiri, joka on asikloviirin aihiolääke, ovat osoittautuneet turvallisiksi raskauden aikana. Asikloviiri läpäisee hyvin istukan. Kumpikin lääke sopii myös imetyksen aikana. Neonataaliherpestä pyritään ehkäisemään viruslääkityksellä, valitsemalla synnytystapa ja huomioimalla HSV alatiesynnytyksen hoidossa. Mikäli raskaana olevalla naisella on uusiutuva sukuelinherpes, loppuraskauden estolääkitys on aiheellinen, jos 24 raskausviikon jälkeen on esiintynyt kaksi tai useampia uusintaepisodeja (taulukko 2). Estolääkitystä suositellaan myös, kun ensitartunta on ollut raskausviikon 24 jälkeen, koska oireettoman viruserityksen vaara synnytyksen aikana on tällöin merkittävä. Lääkitys aloitetaan raskausviikoilla 36 38 ja sen voi aloittaa avohoidossa (11). Seitsemän satunnaistetun tutkimuksen perusteella tehdyssä meta-analyysissä (1 249 naista) loppuraskauden asikloviiri- tai valasikloviiriprofylaksia 36. raskausviikolta lähtien vähensi sukuelinherpeksen uusiutumisen vaaraa synnytyksen aikana (NNT = 10) sekä synnytyksenaikaisen positiivisen herpesnäytteen (NNT = 17) ja sukuelinherpeksen takia tehdyn keisarileikkauksen (NNT = 10) todennäköisyyttä. Näissä tutkimuksissa ei todettu yhdelläkään vastasyntytaulukko 2. Sukuelinherpeksen hoito ja estohoito raskauden aikana. Valmiste Päiväannos suun kautta Hoidon kesto Primaari-infektion hoito Asikloviiri 200 mg x 5 tai 400 mg x 3 5 10 vrk Valasikloviiri 500 mg x 2 5 10 vrk Uusiutuvan infektion hoito Asikloviiri 200 mg x 5 tai 400 mg x 3 5 vrk (harkinnanvarainen) Valasikloviiri 500 mg x 2 5 vrk Estohoito asikloviiri 400 mg x 2 36 38 raskausviikosta synnytykseen Valasikloviiri 500 mg x 1 36 38 raskausviikosta synnytykseen 3752
tieteessä Uusiutuva HSV-infektio on usein oireetonta viruseritystä. neellä lääkehoito- tai lumelääkeryhmässä neonataaliherpestä, joten meta-analyysi ei vastannut kysymykseen, vähentääkö loppuraskauden viruslääkitys vastasyntyneiden herpesinfektioita (31). Mikäli HIV-positiivisella raskaana olevalla naisella on uusiutuva sukuelinherpes, suositellaan estohoitoa asikloviirilla 32. raskausviikolta synnytykseen asti, koska ennenaikaisen synnytyksen vaara on suurentunut (22). Synnytystapa ja synnytyksen hoito Neonataaliherpesinfektioista arviolta 60 80 % liittyy äidin loppuraskauden aikana saamaan ensi-infektioon. Keisarileikkausta suositellaan synnytystavaksi, mikäli ensitartunta on tapahtunut 34. raskausviikon jälkeen, sillä äiti erittää virusta suurella todennäköisyydellä synnytyksen aikaan, ja on mahdollista, ettei vasta-ainemuodostus ei ole ehtinyt kehittyä riittäväksi (22). Neuvolassa tulee aktiivisesti tiedustella raskaana olevilta naisilta, onko heillä tai heidän partnerillaan aiemmin todettu sukuelinherpestä. Mikäli naisella on uusiutuva sukuelinherpes, synnytyksen käynnistyessä tulee tarkastaa huolellisesti ulkosynnyttimet, emätin ja kohdunsuu huolellisesti herpesleesioiden toteamiseksi. Synnytystavasta ei vallitse yksimielisyyttä, kun naisella on synnytyksen käynnistyessä oireinen uusiutuva sukuelinherpes. Brittiläisessä hoito-ohjeessa korostetaan, että vastasyntyneen neonataaliherpeksen vaara alatiesynnytyksessä on hyvin pieni, kun äidillä on oireinen uusiutuva infektio (32). Laskelmien mukaan yhden lapsen kuoleman tai vakavan herpessairauden ehkäisemiseksi tarvitaan 1 586 keisarileikkausta (33). Alankomaissa on pitkään sallittu alatiesynnytys, vaikka synnyttäjällä olisi oireinen uusiutuva sukuelinherpes, eikä neonataaliherpeksen esiintyvyys ole suurentunut (22). Oireista uusiutunutta sukuelinherpestä sairastavan synnyttäjän tuoreet rakkulat peitetään ja hänelle aloitetaan asikloviirilääkitys suoneen. Synnytyksen hoidossa pyritään välttämään mahdollisuuksien mukaan kalvojen puhkaisua ja sikiön ihon rikkoutumista välttämällä skalppielektrodin käyttöä, mikroverinäytteitä ja imukuppia. Samoja varotoimia noudatetaan myös, kun aiemmin on todettu sukuelinherpes, vaikka oireita ei synnytyshetkellä olisikaan. Mikäli äidillä on synnytyksen aikana oireinen uusiutuva sukuelinherpes, vastasyntyneen virusviljelynäytteistä ei ole osoitettu olevan hyötyä vastasyntyneen infektion varhaisessa havaitsemisessa. Eurooppalainen hoito-ohje suosittelee herpesnäytteiden tutkimista vastasyntyneeltä, mikäli äidillä on ensitartunta synnytyksen käynnistyessä (22). Ennenaikaisessa vedenmenossa uusiutuvan HSV-infektion perinataalisen transmission vaara on hyvin pieni, ja ennenaikaisuuteen liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus on todettu suuremmaksi kuin herpeksen tarttumiseen liittyvä vaara ennen 30. raskausviikkoa tapahtuneissa vedenmenoissa (34). Ohjeistusta asikloviirilääkityksestä tai optimaalisesta synnytysajankohdasta ennenaikaisen vedenmenon jälkeen ei ole. Lopuksi Kansallisista hoitosuosituksista huolimatta neonataaliherpeksen esiintyvyys ei ole 20 vuodessa vähentynyt (35). Ongelmana on raskaana olevien naisten oireettomiin tuoreisiin ensitartuntoihin liittyvä suuri neonataaliherpeksen vaara. Primaaripreventio kohdistuukin raskaudenaikaisten ensitartuntojen ehkäisyyn. HSV-2-spesifisen rokotteen tutkimukset ovat toistaiseksi tuottaneet pettymyksen, eikä rokotetta ole näkyvillä lähitulevaisuudessa (36). Synnytyksen aikana tehtävä PCR-pikatesti HSV:n osoittamiseksi on kehitetty, mutta toistaiseksi sen käyttö ei ole osoittautunut kustannustehokkaaksi (37). Uusia herpeslääkkeitä, limakalvorokotteita ja lima kalvoille tarkoitettuja mikrobisidisiä aineita on kehitteillä (38). n English summary www.laakarilehti.fi > in english Genital herpes and pregnancy 3753
english summary Tytti Raudaskoski M.D., Ph.D., Head of Department Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospital of Oulu tytti.raudaskoski@ppshp.fi Genital herpes and pregnancy Genital herpes is a lifelong chronic infection. It is caused by herpes simplex virus type 1 (HSV-1) or 2 (HSV-2). Approximately 25% of new genital herpes infections are caused by HSV-1. In most cases the infection is transmitted by a person with subclinical viral shedding who is unaware of the infection. The most serious complication of HSV-infection is neonatal herpes. Some 80% of cases of neonatal herpes are a consequence of transmission during delivery in the case of a subclinical primary infection. The risk of transmission to the neonate is 40 to 50% in primary maternal HSV infection but less than 1% in reactivation of recurrent herpes. Primary HSV-1 infection carries a greater risk of transmission to the neonate than infection with HSV-2. The results of trials with HSV-2 vaccines have been disappointing. Acyclovir suppression during the last 4 weeks of pregnancy reduces asymptomatic viral shedding, recurrences and the need for caesarean section. Herpetic lesions of recurrent herpes should be covered with an occlusive dressing, intravenous acyclovir started and invasive procedures avoided during vaginal delivery. 3753a