Mihin katosivat verisolut? 1

Tapausselostus Mihin katosivat verisolut? 1 Anneli Eerola, Sari Pietilä, Kirsi Jahnukainen, Taina Routi ja Toivo T. Salmi Familiaalinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (FHLH) on autosomissa peittyvästi periytyvä tauti. Sitä on usein vaikea erottaa alkuvaiheessa sekundaarisesta, infektioihin liittyvästä hemofagosyyttisyndroomasta (sekundaarinen HLH), joka on reaktio voimakkaaseen immunologiseen ärsykkeeseen. HLH:n tyypillisimmät oireet ovat kuume, hepatosplenomegalia ja sytopeniat. Lisäksi siihen voi liittyä neurologisia oireita, lymfadenopatiaa, ödeemaa, ihottumaa ja keltaisuutta. Hoitamattomana familiaalinen HLH johtaa nopeasti kuolemaan. Potilaan esittely (Taina Routi, TYKS:n lastentautien klinikka) Aikaisemmin terve neljän kuukauden ikäinen poika tuotiin 28.4.1997 TYKS:n lastentautien poliklinikkaan neljä vuorokautta kestäneen kuumeen ja yskän vuoksi. Hän on nuorempi terveiden vanhempien kahdesta lapsesta. Sukuanamneesissa ei ollut erityistä. Lapsen alkuvaiheet olivat olleet ongelmattomat. Hän sai edelleen äidinmaitoa ja kasvoi hyvin. Neljän ja puolen vuoden ikäinen muutoin terve isosisko oli potenut sitkeää yskää lähes kuukauden ajan. Poliklinikassa tutkittaessa lapsi oli nuhainen, mutta muuta poikkeavaa ei todettu. CRP-pitoisuus 51 mg/l, veren leukosyyttimäärä 3.7 x 10 9 /l ja hemoglobiini 108 g/l. Virtsan perustutkimuksen tulos oli normaali. Nenänielun limanäytteessä todettiin parainfluenssa 3-antigeenia. Lapsi kotiutettiin. Kuumeen jatkuessa lapsi tuotiin uudelleen poliklinikkaan 3.5. Hänellä todettiin välikorvatulehdus vasemmalla sekä suurentuneet maksa ja perna. Lapsi oli lisäksi lievästi käsittelyarka. CRP-pitoisuus oli 61 mg/l, veren leukosyyttimäärä 3.7 x 10 9 /l, hemoglobiiniarvo 92 g/l ja trombosyyttimäärä 59 x 10 9 /l. Valkosolujen erittelylaskennassa lymfosyyttejä oli 66 %, sauvatumaisia 5 %, metamyelosyyttejä 1 % ja monosyyttejä 5 %. Virtsan perustutkimuksen tulos oli normaali. Keuhkojen röntgenkuvassa ei todettu tulehdusmuutoksia ja sydänstatus oli normaali. Poika otettiin osastolle sepsisepäilyn takia, ja hoidoksi aloitettiin suonensisäinen kefuroksiimilääkitys. Veriviljelyssä ei kasvanut bakteeria. 1 TAYS:n ja TYKS:n lastentautien klinikoiden puolivuosittaisten yhteiskokousten ongelmatapaus 16 Sairaalassaoloaikana hemoglobiinipitoisuus pieneni ja sen ollessa 74 g/l potilas sai punasoluja. Myös trombosyyttimäärä pysyi välillä 30 60 x 10 9 /l. Coombsin kokeen tulos oli negatiivinen. Laktaattidehydrogenaasipitoisuus (LD) oli suurimmillaan 950 U/l (aikuisten viitealue 200 440 U/l, vastasyntyneillä 2 3-kertainen), haptoglobiiniarvo 1.2 g/l (0.29 2.00 g/l) ja retikulosyyttien osuus punasoluista 1.8 %. Perifeerisen veren sivelyvalmisteessa todettiin trombosytopenia ja reaktiivisia lymfosyyttejä mutta ei pahanlaatuiseen veritautiin viittaavaa. Lisäksi otettiin luuydinaspiraationäyte, jossa todettiin vilkas erytro-, trombo- ja myelopoieesi, ja kypsien lymfosyyttien määrä oli lisääntynyt. Fagosyyttien määrä ei poikennut normaalista. Seerumin immunoglobuliineista IgG:n pitoisuus oli 2.2 g/l (2.3 8.7 g/l), minkä takia potilas sai suoneen gammaglobuliinia 1 g/kg kahtena peräkkäisenä päivänä. IgA-pitoisuus oli 0.3 g/l (0.1 0.7 g/l). Kahden ja puolen viikon kuluttua riippumatta annetuista hoidoista kuume alkoi laskea, veriarvot korjautuivat ja potilas kotiutettiin kliinisesti terveenä. Bakteeri-infektioiden estolääkitykseksi hän sai sulfa-trimetopriimia. Kesän aikana ei ilmennyt ongelmia, ja seurantakäynneillä potilaan verenkuva todettiin normaaliksi. Immuunivajavuustilojen selvittämiseksi tutkittiin sekä humoraalinen että soluvälitteinen immuunivaste. Mitään selkeätä poikkeavuutta ei havaittu. IgG-pitoisuus oli suurentunut arvoon 12.4 g/l. Perifeeristen T-lymfosyyttien CD4/CD8- suhde oli normaali. Potilas tuotiin 31.7. jälleen sairaalaan kolme päivää kestäneen kuumeen, nuhan ja yskän takia. Terveyskeskuksen laboratoriokokeissa veren leukosyyttimäärä oli 2.0 x 10 9 /l, hemoglobiinipitoisuus 94 g/l, trombosyyttimäärä 82 x 10 9 /l Duodecim 1999; 115: 131 5 131

ja CRP-arvo 169 mg/l. Lapsi oli itkuinen, korkeakuumeinen ja käsittelyarka, mikä herätti epäilyn sepsiksestä. Hänelle aloitettiin kefuroksiimilääkitys. Sairaalassaoloaikana kehittyi jälleen syvä pansytopenia, maksa todettiin suurentuneeksi ja potilas alkoi oksentaa ja ripuloida. Infektion aiheuttajaa ei saatu osoitettua; veriviljelyn ja virologisten tutkimusten tulokset jäivät negatiivisiksi. Neljän päivän kuluttua antibioottihoidon alusta kuume laski ja verenkuva alkoi korjautua. Potilas kotiutettiin viikon sairaalassa olon jälkeen hyväkuntoisena. Tapauksen ratkaisu (Anneli Eerola ja Sari Pietilä, TAYS:n lastentautien klinikka) Ryhdyimme selvittämään tapausta Medlinetietokannan avulla avainsanoinamme hepatosplenomegalia, hypogammaglobulinemia ja sytopenia. Splenomegalia yksinään on varsin epäspesifinen oire, mutta yhdistettynä toisaalta sytopenioihin ja toisaalta hypogammaglobulinemiaan löysimme mahdollisia ratkaisuvaihtoehtoja, joiden selvittelyä jatkoimme kirjallisuuden avulla. Todennäköisin diagnoosi tämän perusteella oli Evansin syndrooma, ja teimme lisäkysymyksemme siihen suuntautuen. Hepatosplenomegalia ja anemisoituminen sopivat hyvin hemolyysiin, minkä vuoksi pyrimme selvittelemään tätä puolta ja toisaalta etsimme viitteitä autoimmuunitaudista. Vastauksina lisäkysymyksiimme saimme tietää seuraavaa: 1) Retikulosyyttien osuus punasoluista vaihteli välillä 1.4 5.9 %, haptoglobiinipitoisuus oli normaali, ja suoran Coombsin testin tulos oli negatiivinen. Plasman hemoglobiinipitoisuutta ei tutkittu. Laktaattidehydrogenaasiarvo oli 793 950 U/l. 2) Keuhkokuvalausunnossa ei ollut erityismainintaa kateenkorvasta. 3) Kliinisessä tutkimuksessa ei todettu ihomuutoksia eikä alopesiaa. Maksan ja pernan koko vaihteli kuumeilun mukaan. Maksa oli suurimmillaan 10 cm kylkikaaren alapuolella ja perna ulottui suoliluun harjanteeseen asti. 4) Muista verikoetuloksista saimme tietää seuraavat arvot: lasko 4 mm/h, angiotensiinikonvertaasi (ACE) 319 612 U/l (viitealue 30 50 U/l), IgA 0.3 <0.2 g/l, IgG 2.2 16.7 g/l, IgM 0.6 0.3 g/l (viitealue 0.2 1.5 g/l), IgG3- alaluokka 0.09 g/l (viitealue 0.12 0.8 g/l). T-lymfosyyteistä CD4-positiivisia soluja oli 1 980 x 10 6 /l (viitealue 400 1 300 x 10 6 /l) ja CD8-positiivisia 1 010 x 10 6 /l (200 900 x 10 6 /l), joten CD4/CD8-suhde oli 1.96 (0.4 3.0). Elinvasta-aineita ei tutkittu. 5) Koska epäilimme vahvasti Evansin syndroomaa, jonka hoitoon käytetään glukokortikoideja, kysyimme niiden käyttöä, mutta saimme kieltävän vastauksen. Evansin syndrooma on tila, jossa samanaikaisesti tai peräkkäin esiintyy Coombs-positiivinen hemolyyttinen anemia ja tuntemattomasta syystä johtuva immunotrombosytopenia. Evansin syndroomaa potevilla esiintyy lisäksi neutropeniaa ja poikkeavuuksia immunoglobuliinien määrissä sekä hepato- tai splenomegaliaa tai molempia. Immunoglobuliinipoikkeavuudet voivat olla ns. panhypo-panhypergammaglobulinemioita tai sitten kyseessä on yksittäisen immunoglobuliinin poikkeavuus. Lisäksi osalle potilaista, joilla on selektiivinen IgA-puutos, voi kehittyä seurannassa vaihteleva hypogammaglobulinemia. Hoitona Evansin syndroomassa on kirjallisuuden mukaan käytetty kortikosteroideja, suonensisäistä gammaglobuliinia, immunosuppressiivisia lääkkeitä ja/tai splenektomiaa. Vaste eri hoitoihin on ollut vaihteleva (Wang 1988, Savasan ym. 1997). Infektiot voivat laukaista Evansin syndrooman uusiutumisia (Schreiber ym. 1993). Alkututkimuksissa suoran Coombsin testin tulos oli potilaalla negatiivinen, minkä katsoimme olevan ristiriidassa Evansin syndrooma -diagnoosin kanssa. Tosin suoran Coombsin kokeen tulos voi olla negatiivinen taudin alkuvaiheessa tai IgG-pitoisuuden ollessa pieni, ja testin toistamisesta potilaalle emme saaneet tietää. Potilaalla noin neljän kuukauden iässä todettu pieni IgG-pitoisuus voi olla suhteellinen löydös: äidiltä saadut IgG-luokan vasta-aineet alkavat hävitä kolmen kuukauden iän jälkeen eikä oma vasta-ainetuotanto ole tällöin vielä ehtinyt suurentaa immunoglobuliinipitoisuutta. Potilaalla oli myös pieni IgA-pitoisuus ja syyskuussa (kahdeksan kuukauden iässä) oli mitattu erittäin suuri IgG-arvo, joka ei selity heinäkuussa (kuuden kuukauden iässä) saadulla immunoglobuliini-infuusiolla. Pieni IgA- ja suuri IgG-pitoisuus sopivat Evansin syndroomaan. Jatkuva splenomegalia, lievästi suurena pysynyt LD-arvo ja re- 132 A. Eerola ym.

tikulosytoosi puhuvat kroonisen hemolyysin puolesta ja sopivat siten Evansin syndroomaan samoin kuin immunoglubuliinien toistuva käyttö ja vaste hoitoon. Vaihtelevan hypogammaglobulinemian esiintyvyydeksi on arvioitu 1:5 000 1:50 000. Sille tyypillisiä pisteitä ovat pienentyneet immunoglobuliinipitoisuudet ja lisääntynyt infektioherkkyys, joka ei välttämättä ole korostunut diagnoosin aikaan. Kun potilasta tutkitaan trombosytopenian, splenomegalian tai autoimmuunihemolyyttisen anemian vuoksi, todetaan joskus pienentyneet immunoglobuliinipitoisuudet. Vaihtelevaan hypogammaglobulinemiaan liittyy myös erilaisia suolistohäiriöitä, joita potilaallakin esiintyi toisella osastojaksolla. Vaihtelevan hypogammaglobulinemian hoitona käytetään gammaglobuliinikorvaushoitoa, mikä sopii myös potilaan tapaukseen. Tässä sairaudessa CD4/CD8-suhde on pienentynyt yleensä alle arvon 0.9. Tässä tapauksessa suhde oli normaali ja alkuvaiheen immunoglobuliinipitoisuuksien pienuus on suhteellista ja myöhemmin todettiin suuri IgG-pitoisuus, mikä sulkee pois kyseisen taudin (Soppi 1992). X-kromosomaalinen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä ei myöskään sovi diagnoosiksi, koska luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) määrän tulisi olla pienentynyt ja immunoglobuliinipitoisuuksien selkeästi pienet (Soppi 1992). Suurentunut ACE-pitoisuus herättää epäilyn sarkoidoosista, vaikka ACE-arvon suureneminen on epäspesifinen löydös (Gupta ym. 1992). On kuvattu tapauksia, joissa on esiintynyt hemolyyttistä anemiaa, hypogammaglobulinemiaa ja splenomegaliaa ja joissa sarkoidoosidiagnoosiin on päästy vasta pernan histologisen tutkimuksen perusteella. Keuhkomuutokset ovat kehittyneet myöhemmin (Bader-Meunier ym. 1996). Potilaalla oli yskää, mutta ei minkäänlaisia ihomuutoksia eikä keuhkokuvassa todettu muutoksia. Nuorin kirjallisuudesta löytämämme sarkoidoosipotilas oli 11 kuukauden ikäinen, joten potilas olisi varsin nuori sairastumaan sarkoidoosiin. Lisätietojen jälkeen erääksi vahvimmaksi diagnoosivaihtoehdoksi nousi infektion laukaisema hemofagosyyttinen syndrooma, joka on sekundaarinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH). HLH:n tyypillisimmät oireet ovat kuume, hepatosplenomegalia ja sytopeniat. Harvinaisempia ovat neurologiset oireet, lymfadenopatia, ödeema, ihottuma ja keltaisuus. Laboratoriolöydöksiin kuuluvat hypertriglyseridemia, koagulopatia ja hypofibrinogenemia ja suurentuneet aminotransferaasiarvot maksan toimintahäiriön merkkinä. Kirjallisuuden mukaan CD4/CD8-suhde on aktiivivaiheessa pienentynyt ja CD3+HLA-DR+-solujen määrä suurentunut. Imusolmukkeiden, pernan, luuytimen ja maksan histopatologinen tutkimus osoittaa lymfosyyttien ja hemofagosytoivien makrofagien kertymisen. HLH jaetaan kahteen alaryhmään, primaariseen eli familiaariseen, ja toisaalta sekundaariseen eli infektioihin liittyvään muotoon, joita on lähes mahdoton erottaa toisistaan, koska infektiolla voi olla suuri merkitys myös familiaalisen muodon akuutistumisessa. Kirjallisuuden mukaan HLH:n familiaalinen muoto etenee yleensä nopeasti potilaan kuolemaan, ellei immunosuppressiiviseen hoitoon ja siihen mahdollisesti liittyvään luuytimensiirtoon ryhdytä varhain. Infektioihin liittyviä hemofagosytoosisyndroomia on hoidettu menestyksekkäästi immunoglobuliinilla (Henter ym. 1991, Henter ja Elinder 1991, 1993, 1997, Aricò ym. 1996, Risdall ym. 1979). Tämän potilaan tapauksessa hepatosplenomegalia, kuume, hypotensio ja suurentuneet maksa-arvot (aminotransferaasit ja bilirubiini) sekä tilanteen akuutistuminen infektioiden yhteydessä sopii hemofagosytoosisyndroomaan samoin kuin pansytopenia, joka potilaalla korostuu infektioissa. Tosin kirjallisuudesta löytyy maininta, että infektioihin liittyvä hemofagosytoosisyndrooma ei uusisi. Luuytimessä oli lausunnon mukaan fagosyyttisoluja, mutta niiden osuus ei ollut korostunut, kuten HLH:ssa yleensä. Evansin syndrooma ja hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi jäivät lopulta erotusdiagnostisiksi vaihtoehdoiksi. Päädyimme kuitenkin Evansin syndroomaan, koska potilaalla oli krooniseen hemolyysiin sopivia laboratoriolöydöksiä ja ilmeisiin infektioihin liittyviä relapseja, jotka kirjallisuuden mukaan sopivat kyseiseen oireyhtymään. Potilaan taudinkuva ei Mihin katosivat verisolut? 133

myöskään vastannut kirjallisuudessa kuvattua HLH:n rajua kulkua. Diagnoosiehdotuksemme on siis Evansin syndrooma. Hoitavan lääkärin kommentit (Kirsi Jahnukainen ja Toivo T. Salmi, TYKS:n lastentautien klinikka) Potilaalta otettiin 14.5.1997 pernan ohutneulabiopsianäyte, joka oli histiosyyttien täyttämä. Havaitut solut olivat fagosytoineet punasoluja ja lohkotumaisia neutrofiileja (kuva 1). 10.5. 1997 potilaan triglyseridiarvo oli suurentunut (5.4 mmol/l). Esitetty diagnoosi Evansin syndrooma olisi erittäin mahdollinen. Kliininen oireilu ja laboratoriolöydökset pääosin sopivat siihen. Kuitenkin Coombsin kokeen tulos antoi aiheen epäillä muuta tautia. Negatiivinen tulos Coombsin kokeessa on Evansin syndroomassa erittäin harvinainen, minkä takia ajatus kääntyi HLH:n suuntaan ja pernan ohutneulabiopsia vahvisti diagnoosin. Kliiniset oireet ja laboratoriolöydökset täyttivät alusta asti kaikki hemofagosyyttisen syndrooman diagnoosiin vaadittavat kriteerit (taulukko 1) (Henter ym. 1997, Imashuku ym. 1997). Kuva 1. Pernan ohutneulabiopsinäytteessä on todettavissa histiosyyttejä, jotka ovat fagosytoineet punasoluja ja lohkotumaisia leukosyyttejä. Taulukko 1. Hemofagosyyttisen syndrooman diagnostiset kriteerit. Kliiniset kriteerit Kuume Pansytopenia Laboratoriokriteerit Ainakin kahden solulinjan sytopenia (hemoglobiinipitoisuus < 90 g/l, trombosyyttimäärä < 100 x 10 9 /l, neutrofiilimäärä < 1.0 x 10 9 /l) Hypertriglyseridemia ja/tai hypofibrinogemia (seerumin triglyseriolipitoisuus > 2.0 mmol/l, plasman fibrinogeenipitoisuus < 1.5 g/l) Histopatologinen kriteeri Hemofagosytoosi luuytimessä, pernassa tai imusolmukkeessa. Ei syöpää. Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) kuuluu histiosytoosien tautiryhmään, jossa elimistöön kertyy mononukleaarisia fagosyyttejä, tavallisimmin histiosyyttejä. Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi erotetaan Langerhansin solujen histiosytooseista ja pahanlaatuisesta histiosytoosista. Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi sisältää kaksi eri tautimuotoa. 1) Familiaalinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (FHLH, primaarinen HLH) on autosomissa peittyvästi periytyvä tauti, joka aiheutuu immunisäätelyn häiriöstä. 2) Infektioon liittyvä hemofagosyyttinen syndrooma (IAHS, sekundaarinen HLH) on reaktio voimakkaaseen immunologiseen ärsykkeeseen. Sen tavallisimpia käynnistäjiä ovat infektiot, syöpä ja reaktio lipidiinfuusioon pitkittyneessä parenteraalisessa ravitsemuksessa. Primaarista ja sekundaarista HLH:ta on alkuvaiheessa usein vaikea erottaa toisistaan (Henter ym. 1991, Imashuku ym. 1997). Primaarinen HLH puhkeaa usein infektion yhteydessä, eikä sukuhistoria välttämättä paljasta taudin perinnöllisyyttä. Primaariseen HLH:hon sairastuneet lapset ovat tyypillisesti alle kaksivuotiaita. Sekundaarista HLH:ta todetaan kaikissa ikäryhmissä. Esimerkkipotilaallamme ensimmäinen oireinen vaihe oli infektion laukaisema ja veriarvot ja kliininen tila korjautuivat itsestään. Tauti aktivoitui kuitenkin vuoden 1997 aikana vielä kolmasti (kerran heinäkuussa ja 134 A. Eerola ym.

kahdesti syyskuussa) ilman, että infektiosta saatiin mikrobiologista varmistusta. Havainto viittasi HLH:n primaariseen muotoon. Potilaan saatua kouristuksia pansytopeniassa 25.9.1997 päädyimme primaarisen HLH:n diagnoosiin (Henter ja Nennesmo 1997). Potilaalla todettiin HLH:n peruskriteerien lisäksi huomattavasti suurentunut ferritiinipitoisuus (1 858 µg/l, viitealue 5 140 µg/l) sekä taudin keskushermostoaktivaatioon viittava suurentunut proteiinipitoisuus (3.57 g/l) aivo-selkäydinnesteessä. Perifeerisen veren NK-soluista määritettiin solujen sytotoksinen aktiivisuus Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Groupin laboratoriossa Düsseldorfissa. Kokonaan puuttuva NK-aktiivisuus huolimatta normaaleista NK-solumääristä varmisti diagnoosin (Perez ym. 1984). Primaarisen hemofagosyyttisen syndrooman hoitona käytetään Pohjoismaissa Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Groupin HLH- 94-solunsalpaajaohjelmaa, jossa alkuremissioon pyritään suuriannoksisella deksametasonilla, etoposidilla ja intratekaalisella metotreksaatilla. Lääkkeiden annoksia kevennetään myöhemmin ja hoitoon lisätään syklosporiini (Henter ym. 1997). Luuytimensiirto on kuitenkin ainoa parantava hoitomuoto, ja siirto tulisi tehdä heti, kun potilas on saatu remissioon. Potilaallemme aloitettiin HLH-94:n mukainen solunsalpaajahoito 25.9.1997. Hän on tätä nykyä kliinisessä remissiossa ja luuytimensiirto on juuri tekeillä. Ilman lääkitystä primaarinen HLH johtaa kuolemaan keskimäärin kahden kuukauden kuluessa diagnoosista (Henter ym. 1997). Useiden vuosien remissioita on saavutettu pelkällä solunsalpaajahoidolla. Luuytimensiirtoja on aiemmin tehty ainoastaan uusineissa tapauksissa, ja tämän vuoksi pitkäaikaisennusteesta taudin alkuvaiheessa tehdyn luuydinsiirron jälkeen ei ole tarkkaa tietoa. Näyttää siltä, että kliinisten aivooireiden ilmaantuminen on käännekohta ennusteen kannalta. Jos potilaat ehtivät saada neurologisia oireita, heikkenee ennuste merkittävästi (Haddad ym. 1997). Kirjallisuutta Aricò M, Janka G, Fischer A, ym. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the international registry. Leukemia 1996; 10: 197 203. Bader-Meunier B, Fabre M, Gauthier F, ym. Sarcoidosis with hematologic involvement and hypogammaglobulinemia. Arch Pediatr 1996; 3: 576 9. Gupta S K, Chakraborty M, Mitra K: Serum angiotensin converting enzyme in respiratory diseases. Indian J Chest Dis Allied Sci 1992;34: 19 24. Haddad E, Sulis M-L, Jabado N, Blanche S, Fisher A, Tardieu M. Frequency and severity of central nervous system lesions in hemophagocytic lymphohistiocytocis. Blood 1997; 89: 794 800. Henter J-I, Elinder G: Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 269 77. Henter J-I, Elinder G, Öst Å, ym. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Semin Oncol 1991; 18: 29 33. Henter J-I, Ehrnst A, Andersson J, ym. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and viral infections. Acta Paediatr Scand 1993; 82: 369 72. Henter J-I, Aricò M, Egeler R M, ym. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 342 7. Henter J-I, Nennesmo I. Neurologic findings and neurologic symptoms in twenty-three children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 1997; 130: 358 65. Imashuku S, Hibi S, Todo S. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in infancy and childhood. J Pediatr 1997; 130: 352 7. Perez N, Virelizier J, Arenzana-Seisdedos F, Fischer A, Griscelli C. Impaired natural killer cell activity in lymphohistiocytosis syndrome. J Pediatr 1984; 104: 569 73. Risdall R J, McKenna R W, Nesbitt M E, ym. Virus-associated hemophagocytic syndrome. A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 44: 993 1002, 1979. Savasan S, Warrier I, Ravindranath Y. The spectrum of Evans syndrome. Arch Dis Child 1997; 77: 245 8. Schreiber A D, Gill F M, Manno C S. Autoimmune hemolytic anemia. Kirjassa: Nathan D G, Oski F A, toim. Hematology of infancy and childhood, 4. painos. Mexico: W.B. Saunders Company 1993, s. 496 510. Soppi E. Immunovajavuustilat. Kirjassa: Kliininen immunologia, 1. painos. 1992, s. 8-1 8-26. Wang W C. Evans syndrome in childhood: pathophysiology, clinical course, and treatment. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 330 8. ANNELI EEROLA, LL, apulaislääkäri SARI PIETILÄ, LL, vs. apulaislääkäri spietila@tays.fi TAYS:n lastentautien klinikka PL 2000, 33521 Tampere Jätetty toimitukselle 4.5.1998 Hyväksytty julkaistavaksi 9.7.1998 KIRSI JAHNUKAINEN, LT, apulaislääkäri TAINA ROUTI, LT, apulaislääkäri TOIVO T. SALMI, dosentti, tutkimusjohtaja TYKS:n lastentautien klinikka Kiinanmyllynkatu 4 8, 20520 Turku Mihin katosivat verisolut? 135