Voisiko metformiini korvata osittain insuliinin raskausdiabeteksen hoidossa? 1.2.2011 Kristiina Tertti Naistentautien ja synnytysten el TYKS, Nkl
Taustaa tutkimukselle Raskausdiabeteksen hoidon kulmakivi on ruokavalio Ruokavalion lisäksi tarvittaessa lääkitys, perinteisesti insuliini Insuliini Ei läpäise istukkaa Vaatii pistosopetuksen Voidaan tarvita useita pistoksia/vrk Voi aiheuttaa äidin hypoglykemiaa Voi lisätä painonnousua raskausaikana
Metformiini vaihtoehto Pitkään käytetty lääke P os annostelu x 2/vrk, helppous insuliinille? Maksan glukoneogeneesi, perif. kudoksen glukoosinkäyttö, insuliiniresistenssi Ei aiheuta äidin hypoglykemiaa Ei aiheuta painon nousua Turvallisuus? Tehokkuus?
Tutkimuksia Metformiini vs insuliini raskausdiabeetikkojen hoidossa, 5 tutkimusta 3 randomisoitua, prospektiivista tutkimusta (Rowan ym 08, Ijäs ym 10, Moore ym 07) 2 retrospektiivista tutkimusta (Tertti ym 08, Balani ym 09) Metformiini käytössä läpi raskauden PCOS-potilailla ja tyypin 2 diabeetikoilla (Glueck ym 04 ja 06, Hellmuth ym 00) Istukkaperfuusiotutkimukset (Nanovskaya ym 06, Kovo ym 08, Tertti ym 10)
Metformiinin turvallisuus sikiön kannalta ja tehokkuus Metformiini läpäisee istukan 4-15 % ex vivo tutkimuksissa, perfuusiotutkimukset Konsentraatio napasuonissa kuin äidin seerumissa (Vanky ym 05) Ei aiheuta synnynnäisiä epämuodostumia (Glueck ym 04) Ei lisää lasten kuolleisuutta tai sairastuvuutta vastasyntyneisyyskaudella (Rowan ym 08, Ijäs ym 10) Ei vaikutusta lasten motoriseen tai psykologiseen kehitykseen (3,6 ja 18kk) (Glueck ym 06) 13-46 % metformiinilla hoidetuista tarvitsi lisäksi insuliinia (Rowan ym 08, Tertti ym 08, Balani ym 09, Ijäs ym 10)
Raskausdiabeteksen lääkehoito Väitöskirjaprojekti päätutkija Kristiina Tertti, el, perinatologi, Tyks, Nkl Ohjaajat: Dos, oyl Ulla Ekblad, Tyks, Nkl Prof Tapani Rönnemaa, Tyks, sisät kl Dos Kari Laine, farmakologi
Oma randomisoitu tutkimus Lääkehoitoa tarvitsevat raskausdiabeetikot randomisoidaan saamaan metformiinia tai insuliinia H24-32+6 Ensisijaiset päätetapahtumat Lapsen syntymäpaino suhteutettuna raskausviikkoihin Vastasyntyneen hypoglykemia Alkuperäinen n = 139 x 2, lopullinen n = 115 x 2, non-inferiority periaate Poissulkukriteerit: p-gluk paastoarvo >7 mmol/l ja/tai 1 h aterian jälkeen > 11 mmol/l Metformiini aloitetaan annoksella 500mg x 2, nostetaan tarv max 1g x 2. Insuliini yksilöllisesti. Tutkimus aloitettiin kesällä 2006 ja randomisointi päätettiin syksyllä 2010
Oma randomisoitu tutkimus Selvitetään myös raskauden ja synnytyksen aikaisia komplikaatioita vastasyntyneisyysajan sairastuvuutta lapsen motorinen ja psykologinen kehitys 2-vuotiaana (fysioterapeutti ja psykologi, Bayley 3-testi) Laboratoriomäärityksiä: hs-crp, HbA1c, fruktosamiini, adiponektiini, PAI-1, C-peptidi metformiinin käyttäjiltä metf-pit H 36 ja synnytyksen yhteydessä myös napasuonesta jälkitarkastuksen yhteydessä ja 1 v:n kuluttua synnyttäjältä sokerirasitus, HbA1c
Tuloksia 180 ensimmäisestä potilaasta Analysoitu 90 + 90 ensimmäistä potilasta, ei tilastollisesti merkitseviä eroja metformiini- ja insuliiniryhmien välillä Primäärisissä päätetapahtumissa Vastasyntyneen 5 min Apg pisteissä, napavaltimon pharvoissa, keskolahoidon tarpeessa Synnyttäjien iässä, raskautta edeltävässä BMI:ssä, sokerirasitustestin arvoissa, raskauden kestossa, synnytystavassa 18 % metformiinin käyttäjistä tarvitsi lisäksi insuliinia (Rowan ym 08: 46%, Ijäs ym 10: 32%)
ÄIDIN MUUTTUJIA muuttuja Metformiini (n=90) Insuliini (n=90) P-arvo; OR (95%CI) ikä 31.7 ± 0.5 32.5 ± 0.6 0.3 BMI (kg/m²) 29.5 ± 0.6 28.7 ± 0.4 (n=89) 0.3 G1P0, n(%) 24 (26.7) 27(30.0) 0.7; 1.2 (0.6-2.3) OGTT-0h(mmol/l) 5.5 ± 0.06 5.5 ± 0.05 0.3 OGTT-1h(mmol/l) 11.2 ± 0.1 11.1 ± 0.1 0.6 OGTT-2h(mmol/l) 8.1 ± 0.2 7.8 ± 0.2 0.2 HbA1c at OGTT(%) 5.5 ± 0.04 5.5 ± 0.04 0.7 PIH / pre-ecl, n(%) 6 (6.7) 11 (12.2) 0.3; 1.9(0.7-5.5) Synnytysajankohta (rvkot) Synnytyksen induktio, n(%) 39.3 ± 0.1 39.4 ± 0.2 0.7 37 (41.1) 47 (52.2) 0.2; 1.6(0.9-2.8)
muuttuja LAPSEN MUUTTUJIA Metformiini (n=90) Insuliini (n=90) Sp (g) 3602 ± 49.3 (n=89) 3553 ± 50.2 0.5 Sp (SD-yksikkö) 0.2 ± 0.12 (n=65) 0.2 ± 0.12 (n=69) 0.9 P-arvo; OR (95%CI) Makrosomia, n(%) 3 (3.3) 1 (1.1) 0.6; 0.3 (0.03-3.2) SGA, n(%) 1 (1.1) 0 1.0; 0.3 (0.01-8.2) Apg-pist, 5min 8.8 (n=89) 8.9 ± 0.1 (n=89) 0.3 UA ph 7.3 ± 0.009 7.3 ± 0.009 0.6 Keskola,n(%) 30 (33.3) 33 (36.7) 0.8; 1.2 (0.62-2.1) Hypoglykemia,n(%) 24 (26.7) 23 (25.6) 1.0; 0.9 (0.5-1.8) Imukuppisynn,n(%) 5 (5.6) 7 (7.8) 0.8; 1.4 (0.4-4.7) Keisarileikkaus,n( %) 13 (14.4) 14 (15.5) 1.0; 1.1 (0.5-2.5)
Johtopäätöksiä Tutkimuksemme tukee aiempia tuloksia metformiinin käytöstä raskausdiabeetikkojen hoidossa insuliinin vaihtoehtona lievemmin hyperglykeemisillä äideillä. Jos lasten pitkäaikaistutkimukset osoittavat metformiinin käytön turvalliseksi nykyisten Käypä hoito suositusten tarkistaminen lääkehoitoa vaativien raskausdiabeetikkojen hoidon osittainen siirtäminen perusterveydenhuoltoon?