Katsaus Leena Kylänpää, Panu Mentula, Esko Kemppainen, Heikki Repo, Reijo Haapiainen ja Pauli Puolakkainen Vaikea akuutti haimatulehdus systeemisairautena onko monielinvaurio ennustettavissa ja estettävissä? Aikaisemmin vain haiman sairautena pidettyyn vaikeaan akuuttiin pankreatiittiin liittyvä elinvaurio on taudin suurin sairastavuutta ja kuolleisuutta aiheuttava tekijä. Vaikeassa akuutissa pankreatiitissa aluksi paikallinen haiman tulehdus johtaa systeemiseen tulehdussairauteen, jolloin myös hyytymisjärjestelmä aktivoituu. Varhain käynnistyvät myös anti inflammatoriset mekanismit, jotka voivat johtaa immunosuppressioon ja infektiokomplikaatioihin. Elinvaurion ennustaminen on tärkeää, jotta tehokas seuranta ja hoito voidaan kohdistaa oikeisiin potilaisiin. Tutkimuksissamme interleukiini 10 ja kalsium ovat vaikuttaneet lupaavimmilta merkkiaineilta. Kun vaikean akuutin pankreatiitin tutkimus keskittyy yhä enemmän immuunivasteen säätelyyn ja etenkin proinflammatorisen vasteen hillitsemiseen, myös potilaan immunoinflammatorisen tilan seurannan tulisi olisi mahdollista. Immuunivaste voi olla erilainen perifeerisessä veressä ja kudoksissa, mikä muodostaa lisähaasteen hoitokokeiluja suunniteltaessa. Duodecim 2006;122:563 9 Akuutti pankreatiitti (AP) on yleinen sairaus. Sen ilmaantuvuus Suomessa kasvaa ja on jopa yli 70 sairaalahoitojaksoa sataatuhatta asukasta kohden vuodessa (Jaakkola ja Nordback 1993). AP:n kliininen kuva ja vaikeusaste vaihtelevat hyvin paljon. Useimmiten taudinkuva on lievä, mutta noin 20 %:ssa tapauksista potilas sairastuu vaikeaan tautimuotoon, ja kokonaiskuolleisuus vaihtelee välillä 2 16 %. Vaikeaan AP:hen liittyy elinvaurio 20 80 %:ssa tapauksista, ja se on suurin kuolleisuutta aiheuttava tekijä. Monet erilaiset tekijät voivat aiheuttaa AP:n (Steinberg ja Tenner 1994). Noin 80 % tapauksista aiheutuu alkoholinkäytöstä tai sappikivistä. Maantieteellistä vaihtelua esiintyy paljon, ja Suomessa yli 70 % AP tapauksista on alkoholin aiheuttamia. Diagnostiikka perustuu suurelta osin kliiniseen kuvaan ja amylaasimääritykseen (Haapiainen ym. 1994). Haiman tietokonetomografia on luotettava menetelmä erityisesti diagnosoitaessa vaikeaa AP:tä. Vaikean AP:n parantuneet hoitotulokset perustuvat kehittyneeseen konservatiiviseen tehohoitoon ja oikein ajoitettuun kirurgiseen hoitoon haimanekroosin infektoituessa (Puolakkainen ym. 1998). Elinvaurioiden kehittyminen ratkaisevaa ennusteen kannalta Vaikeaan AP:hen liittyvän kuolleisuuden katsotaan olevan kaksivaiheinen. Kokonaiskuolleisuudesta puolet kertyy jo sairauden ensimmäisellä viikolla, jolloin kuolema aiheutuu vaikeasta monielinvauriosta. Jos potilas selviää ensimmäisestä vaiheesta, myöhemmin voi kehittyä sepsikseen, elinvaurion pahenemiseen ja kuolemaan johtavia infektiokomplikaatioita (Schmid ym. 1999) 563
Monivamma Palovamma Akuutti pankreatiitti Infektio Sepsis Kirurginen komplikaatio Varhainen kuolleisuus Sokki / monielinhäiriö Tulehdussolujen aktivoituminen Välittäjäaineiden vapautuminen Myöhäinen kuolleisuus Infektio / sepsis Immunosuppressio Tulehdusreaktiosyndrooma Paikallinen tulehdus Tulehdusreaktion hillitseminen TNF / IL-1 Yleistynyt tulehdus IL-10 / IL-6 Kuva 1. Elinvaurion kaksivaiheinen kehittyminen. TNF = tuumorinekroositekijä, IL = interleukiini. (kuva 1). Tämän kuolleisuuden kaksivaiheisuuden tunteminen on tärkeää potilaiden hoitoa suunniteltaessa ja toteutettaessa. Vuonna 1992 pidettiin Atlantassa konsensuskokous, jossa määriteltiin AP:n vaikeusasteen edelleen käytössä olevat kriteerit. Potilaan katsotaan sairastavan vaikeaa AP:tä, jos hänelle on kehittynyt paikallinen komplikaatio (esim. haimanekroosi, absessi tai pseudokysta) tai systeeminen komplikaatio (elinvaurio). Jos komplikaatioita ei kehity, AP on lievä. Elinvaurioita on todettu esiintyvän vain puolella potilaista, joilla on haimanekroosi (Lankisch ym. 2000). Viime aikoina Atlantan luokitusta on kritisoitu, koska se ei erottele elinvaurioita paikalliskomplikaatioista. Lisäksi elinvaurion määritelmä luokituksessa on liian väljä. Atlantan luokituksen ajanmukaistamista ollaankin suunnittelemassa (Bradley, suullinen tiedonanto). Yleisin systeeminen komplikaatio on hengitysvajaus. Myös muita häiriöitä voi kehittyä verenkiertoelimistöön, munuaisiin, maksaan, ruoansulatuskanavaan, hyytymisjärjestelmään, hermostoon (Deitch 1992) taikka endokriiniseen tai immuunijärjestelmään (Kox ym. 2000). Eri elinvaurioiden esiintyvyyttä ja vaikutusta kuolleisuuteen vaikeassa AP:ssä on kuvattu taulukossa (Halonen 2004). Tulehdusvaste AP:ssä muistuttaa sepsistä AP:tä pidettiin ennen»haiman tautina», mutta nykyään yhä enemmän tutkimustietoa on kertynyt taudin systeemisistä vaikutuksista. On todettu, että systeeminen tulehdusreaktio ja siihen liittyvät elinvauriot kehittyvät vaikeassa AP:ssä samoilla mekanismeilla kuin esimerkiksi vaikeassa palovammassa, monivammassa tai sepsiksessä (Deitch 1992) (kuva 1). Jokin altistava tekijä AP:n varhaisvaiheessa aiheuttaa proteolyyttisten entsyymien ennenaikaisen aktivoitumisen haimassa, mikä johtaa haiman autodigestioon. Tämä johtaa edelleen paikallisten tulehdussolujen aktivoitumiseen ja tulehduksenvälittäjäaineiden (sytokiinien) lisääntyneeseen tuottoon ja eritykseen. Elimistö pyrkii Taulukko. Elinvaurion yleisyys ja siihen liittyvä kuolleisuus vaikeassa akuutissa pankreatiitissa (Halonen 2004). Elinvaurio Yleisyys (%) Kuolleisuus (%) Hengityselimistö 54 43 Hermosto 44 51 Verenkiertoelimistö 38 55 Hyytymisjärjestelmä 9 56 Munuaiset 28 63 Maksa 10 83 564 L. Kylänpää
rajoittamaan tulehduksen paikalliseksi, mutta voimakkaassa tulehduksessa proinflammatorisia sytokiineja tuumorinekroositekijä alfaa (TNF α) ja interleukiini 1β:aa (IL 1β) pääsee portaverenkierron ja lymfanesteen kautta edelleen systeemiseen verenkiertoon. Lisäksi maksan sytokiinituotanto vahvistaa proinflammatorista signaalia. IL 6 stimuloi myös akuutin vaiheen proteiinien mm. C reaktiivisen proteiinin ja prokalsitoniinin (PCT) synteesiä maksassa. Proinflammatoristen sytokiinien katsotaan aiheuttavan verisuonten endoteelin aktivoitumisen kaikkialla elimistössä, mikä johtaa koko kehossa verisuonten lisääntyneeseen läpäisevyyteen, käynnistää valkosolujen siirtymisen kudoksiin ja luo suotuisat olosuhteet veren hyytymiskaskadeille. Valkosolujen pinta antigeenit (mm. CD11b) aktivoituvat, ja niiden proteolyyttiset entsyymit ja happiradikaalit aiheuttavat kudostuhoa. Kudosnesteen määrän lisääntyminen yhdessä mikrosirkulaation häiriöiden kanssa saa aikaan kudosten hapenpuutteen, joka puolestaan johtaa elintoimintojen heikkenemiseen ja pahimmillaan pysyvään elinvaurioon. Koska keuhkoissa ja munuaisissa on laaja endoteelin kattama kapillaarisuoniverkosto, ne ovat erityisen alttiita systeemiverenkierron proinflammatoristen sytokiinien tulehdusta lisääville vaikutukselle. AP:hen liittyvän systeemisen tulehdusreaktion herättämä elimistön anti inflammatorinen vaste on varhainen ilmiö ja käynnistyy limittäin proinflammatoristen tekijöiden kanssa (kuva 2). Anti inflammatorinen vaste saattaa johtaa immuunipuutokseen, joka voidaan havaita monosyyttien pinnassa olevien HL antigeenien (HLA DR) määrän vähenemisen perusteella. Immuunipuutoksessa monosyytit ovat anergisia, ne eivät kykene tuottamaan proinflammatorisia sytokiineja riittävästi, ja niiden kyky esitellä antigeeneja HLA DR molekyylien avulla huononee. Seurauksena on sekundaari infektioiden riskin lisääntyminen. IL 10 on nykykäsityksen mukaan tärkein anti inflammatorinen sytokiini, ja sen on todettu vähentävän monosyyttien HLA DR ekspressiota. Muita tärkeitä anti inflammatorisia sytokiineja ovat IL 1 reseptoriantagonisti (IL 1ra) ja IL 6, joista jälkimmäistä pidettiin aiemmin proinflammatorisena sytokiinina. IL 6 A Pitoisuus plasmassa tai ekspressio 12 24 36 48 Tuntia oireiden alusta B Pitoisuus plasmassa tai ekspressio HLA-DR IL-10 IL-6 ja IL-8 CD11b IL-Ra PCT 12 24 36 48 Tuntia oireiden alusta Kuva 2. Akuutissa pankreatiitissa proinflammatorinen (A) ja anti-inflammatorinen (B) vaste ovat limittäisiä ilmiöitä. IL = interleukiini, PCT = prokalsitoniini, CRP = C-reaktiivinen proteiini, HLA-DR = monosyyttien pinnassa olevat HL-antigeenit. estää mm. makrofagien TNF ja IL 1 tuotantoa ja näin ollen käyttäytyy myös anti inflammatorisesti (Opal ja DePalo 2000). Elinvaurion ennustaminen CRP Vaikean AP:n varhainen tunnistaminen on erittäin haasteellista ja tärkeää, koska aikainen tehostettu monitorointi ja hoito, enteraalinen ravitsemus, ja pikainen endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatikografia (ERCP) ja sappitiekiven poisto ovat hyödyllisiä vaikeassa sappiperäisessä AP:ssä. Useissa tutkimuksissa on Vaikea akuutti haimatulehdus systeemisairautena onko monielinvaurio ennustettavissa ja estettävissä? 565
todettu, että profylaktinen antibioottihoito vähentää kuolleisuutta ja nekroosin infektoitumista vaikeassa AP:ssä (Villatoro ym. 2004). Yhtä tärkeää kuin vaikean AP:n varhainen tunnistaminen on pystyä toteamaan lievä tautimuoto, jotta näillä potilailla ei turhaan kuormitettaisi rajallisia hoitoresursseja. AP:n diagnostiikassa yleisimmin käytössä olevat amylaasi ja lipaasimääritykset eivät korreloi taudin vaikeusasteeseen. Toisaalta kliinisen arvion on todettu olevan epäherkkä, joskin melko spesifinen ennustamaan vaikeaa AP:tä. On kehitetty myös monia monimuuttujajärjestelmiä (esim. Ranson ja APACHE II), mutta niiden käyttö kliinisessä työssä on liian monimutkaista ja aikaa vievää. Laboratoriotutkimuksista AP:n vaikeusastetta ennustetaan yleisimmin CRP:n määrityksellä. CRP pitoisuuden tiedetään korreloivan taudin vaikeusasteeseen (Puolakkainen ym. 1987), mutta olevan suurimmillaan vasta noin kolmen vuorokauden sairastamisen jälkeen. Näin ollen tulovaiheen arvot voivat olla epäluotettavia. Viime aikoina on tutkittu yhä enemmän tulehdusmerkkiaineita, jotka kuvastaisivat tulehdusvasteen suuruutta aivan AP:n varhaisvaiheessa. TNF a ei lyhyen puoliintumisaikansa puolesta sovellu ennusteelliseksi merkkiaineeksi. IL 6 on tunnettu tulehdusmerkkiaine AP:n vaikeusasteen arvioinnissa, ja sen pitoisuus suurenee muutamassa tunnissa AP:n alkamisen jälkeen (Inagaki ym. 1997, Oezcueruemez Porsch ym. 1998). IL 8:n pitoisuuden on todettu seurailevan melko läheisesti IL 6:n pitoisuutta AP:ssä (kuva 2A). Virtaussytometria mahdollistaa tulehdussolujen pinta antigeenien tutkimisen. Tutkimuksessamme CD11b:n ekspressio lisääntyi fagosyyttien pinnalla osoittaen niiden varhaista aktivoitumista AP:ssä ja korreloi AP:n vaikeusasteeseen ja elinvaurion kehittymiseen (Kylänpää Bäck 2001). Virtaussytometriset tutkimukset ovat kuitenkin vasta tutkimuskäytössä AP:ssä. Prokalsitoniini (PCT) on uudehko akuutin vaiheen proteiini, joka yhden tutkimuksen perusteella mahdollisesti auttaa erottamaan infektoituneen haimanekroosin steriilistä, mikä voisi olla hyödyllistä leikkauspäätöstä tehtäessä (Rau ym. 1997). Edelleen PCT:n on katsottu erottavan ödemaattisen ja nekrotisoivan AP:n. Omissa tutkimuksissamme, joissa käytimme myös kliinisesti käyttökelpoista pikatestiä, PCT pitoisuus korreloi varsin hyvin AP:n vaikeusasteeseen ja ennusti erityisesti elinvaurion syntyä (Kylänpää Bäck 2001). Suomessa testiä ei kuitenkaan vielä käytetä AP:n kliiniseen seurantaan. ERCP:n jälkeisessä AP:ssä anti inflammatorisen sytokiinin IL 10:n pitoisuuden on raportoitu korreloivan vatsakivun määrään (Oezcueruemez Porsch 1998). Profylaktisesti annetun IL 10:n on todettu vähentävän ERCP:n jälkeisen AP:n esiintymistä, mutta tätä koskevat tulokset eivät ole yhteneviä (Dumot ym. 2001). Omissa tutkimuksissamme olemme todenneet anti inflammatoristen sytokiinien (IL1-ra, IL 6, IL 10) pitoisuuksien olevan suurentuneita AP:ssä jo potilaan tullessa sairaalaan, heijastavan taudin vaikeusastetta ja korreloivan käänteisesti monosyyttien HLA DR ekspression kanssa (Mentula 2005). Olemme todenneet myös monosyyttien HLA DR ekspression vähenevän varhain AP:ssä immunosuppression kehittymisen merkkinä. Joillakin potilailla romahdus tapahtui 36 tunnin kuluessa ja ekspression väheneminen ennusti elinvaurion kehittymistä ja oli yhteydessä sekundaari infektioiden syntyyn (Kylänpää Bäck 2001, Mentula 2005). Anti inflammatorisen vasteen nopeutta AP:ssä kuvaavat hyvin aiemmat tutkimukset (Chen ym. 1999) ja myös äskettäinen oma tutkimuksemme, jossa tutkittiin sairaalaan tulon aikaan kymmentä rutiinikäytössä olevaa tavanomaista AP:n vaikeusastetta kuvaavaa merkkiainetta (mm. CRP ja kalsium) ja yhdeksää kokeellista tulehduksen merkkiainetta (mm. IL 6, IL 10 ja PCT) ja laskettiin APACHE II pisteet. Anti inflammatoristen sytokiinien diagnostista herkkyyttä kuvastaa se, että elinvauriota ennustavista merkkiaineista IL 6:lla ja IL 10:llä oli myös suurimmat ROC käyrän (receiver operating characteristic) alle jäävät pinta alat (molemmilla 0,87). Lisäksi IL 10 osoittautui monimuuttujamallissa itsenäiseksi elinvauriota ennustavaksi tekijäksi: merkkiaineyhdistelmän IL-10 yli 50 pg/ml tai kalsium alle 1,65 mmol/l sensitiivisyys oli 88 %, spesifisyys 93 % ja diagnostinen OR 94. Se ennusti elinvaurion kehittymistä sairaalaantulon aikaan AP potilaalla merkitsevästi paremmin kuin mi 566 L. Kylänpää
kään yksittäinen merkkiainearvo tai APACHE II pisteet (Mentula 2005). IL 6 ja IL 10 voidaan määrittää automatisoidulla menetelmällä, mutta nämä menetelmät eivät ole vielä rutiinikäytössä. näitä uusia menetelmiä kliinisesti mahdollisimman homogeenisissa potilasryhmissä. Hyytymisjärjestelmän liittyminen tulehdukseen Tulehdusgeenien vaikutus AP:n vaikeuteen Aiemmin on todettu, että mutaatio kationisen trypsinogeenin geenissä johtaa hereditaariseen pankreatiittiin (Whitcomb ym. 1996). Äskettäin havaitsimme, että suomalaisessa aineistossa PSTI:n (pancreatic secretory trypsin inhibitor, SPINK) N34S mutaatioon liittyy lisääntynyt riski sairastua AP:hen, mutta mutaatiolla ei ollut yhteyttä taudin vaikeusasteeseen (Tukiainen ym. 2005). Tehohoitopotilailla tulehdukseen vaikuttavien geenien polymorfismia on tutkittu huomattavasti enemmän kuin AP potilailla. Kriittisesti sairailla TNF a ja IL1R geenien polymorfismiin liittyi veren suuria IL 6 pitoisuuksia ja huono taudin ennuste. Vaikka kokeellisissa tutkimuksissa saadaan selkeä ero joidenkin tärkeiden tulehduksenvälittäjäaineiden kuten TNF a:n ja TLR (toll-like receptor) 4:n geneettisten varianttien välillä, kliinisissä töissä tulokset ovat hyvin vaihtelevia. Tämä johtuu osittain potilasmateriaalin heterogeenisuudesta (Imahara ja O Keefe 2004). Tuoreen tutkimuksen mukaan TNF a ja erityisesti lämpösokkiproteiinien polymorfismi liittyy AP:n vaikeuteen, kun taas lipopolysakkaridireseptori CD14:n polymorfismilla ei ole vaikutusta (Rahman ym. 2004). Genetiikan tutkimusmenetelmät kehittyvät nopeasti, ja ajatuksena on, että tulevaisuudessa potilaan geneettisten tekijöiden tuntemisella voitaisiin arvioida potilaan ennustetta. Transkriptomiikka ja proteomiikka tarjoavat mahdollisuuden löytää aktivoituneista geeneistä ja plasmaproteiineista muodostuvia profiileja, joiden avulla voitaisiin löytää jo sairaalaantulovaiheessa ne potilaat, joilla elinvaurioiden riski on suuri. Olemme hyödyntämässä Tulehduksessa useat proinflammatoriset sytokiinit aktivoivat koagulaatioprosessin (Levi ja Ten Cate 1999) ja aktivoituneilla endoteelisoluilla näyttäisi olevan merkittävä myötävaikuttava rooli prosessissa. Yleistynyt hyytymisjärjestelmän aktivaatio johtaa pienten ja keskisuurten suonten veritulppien muodostumiseen useissa elimissä eli disseminoituneeseen intravaskulaariseen koagulaatioon (DIC), elinten verenkierron huononemiseen ja elinvaurion kehittymiseen. Proteiini C (PC) on veren luonnollinen antikoagulantti, jolla näyttäisi olevan huomattava rooli tulehdukseen liittyvän hyytymiskaskadin säätelyssä. Endoteelin trombiini trombomoduliinikompleksi aktivoi PC:n. Aktivoitunut PC (APC) inaktivoi tekijöiden V ja VIII toimintaa ja estää trombiinin muodostusta. APC:llä on myös anti inflammatorisia ominaisuuksia. Sepsispotilailla on todettu pienentynyt PC pitoisuus verenkierrossa, ja pieni pitoisuus korreloi huonoon ennusteeseen (Fisher ja Yan 2000). Meningokokkemiapotilailla, joilla on DIC, APC hoidon on raportoitu vähentävän elinvaurioiden kehittymistä ja kuolleisuutta. y d i n a s i a t Aikaisemmin vain haiman sairautena pidettyyn vaikeaan akuuttiin pankreatiittiin liittyvä elinvaurio on taudin suurin sairastavuutta ja kuolleisuutta aiheuttava tekijä. Elinvaurion ennustaminen on tärkeää, jotta tehokas seuranta ja hoito voidaan kohdistaa oikeisiin potilaisiin. Tutkimuksissamme interleukiini 10 ja kalsium ovat vaikuttaneet lupaavimmilta merkkiaineilta. Tulehdusreaktioon vaikuttavista aineista saattaa tulevaisuudessa löytyä myös akuuttiin pankreatiittiin tehoavia lääkkeitä. Vaikea akuutti haimatulehdus systeemisairautena onko monielinvaurio ennustettavissa ja estettävissä? 567
Sepsispotilailla APC hoidon on todettu olevan turvallinen ja vähentävän kuolleisuutta vaikeassa sepsiksessä (Bernard ym. 2001). Hyytymisjärjestelmän häiriintymistä AP:ssä on tutkittu hyvin vähän, mutta on todettu, että DIC komplisoi vaikeaa AP:tä. DIC:n seurauksena verihiutaleita kuluu, ja pienen verihiutalemäärän on tiedetty jo pitkään olevan yhteydessä vaikeaan AP:hen. DIC markkerin D dimeerin pitoisuus on suurentunut vaikeassa AP:ssä (Salomone ym. 2003). Kokeellisessa vaikeassa AP:ssä esiintyy mikrosirkulatorisia häiriöitä, jotka liittyvät kapillaarien verenkiertoon, permeabiliteettiin ja leukosyyttien endoteeli interaktioon haiman lisäksi myös koolonissa, maksassa ja keuhkoissa (Foitzik ym. 2002). Immunologiset hoitokokeet Uudet immunologista tilaa muokkaavat AP:n hoidot ovat lähinnä keskittyneet proinflammatorisen vasteen hillitsemiseen taudin varhaisvaiheessa. Rottamallissa TNF vasta aine osoittautui yllättäen haitalliseksi AP:ssä, joskin profylaktisesti tai pian AP:n aiheuttamisen jälkeen annettuna se lievensi tautia. Kokeellisessa tutkimuksessa IL 1RA:n on todettu vähentävän haimavauriota. Useamman proinflammatorisen sytokiinin samanaikainen esto saattaisi tuottaa vieläkin parempia tuloksia (Norman 1998). Kliinisissä tutkimuksissa PAF antagonisti leksipafantti osoittautui alustavien tulosten mukaan lupaavaksi AP:n hoidossa, mutta myöhemmin julkaistu tulos oli negatiivinen. Tämän tutkimuksen aineiston potilaista 44 %:lla oli elinvaurio jo hoidon aloitusvaiheessa ja ainakin osa heistä saattoi olla anergisia ja siten tarvita pikemminkin immunostimulaatiota kuin immunosuppressiota. Eläintutkimusten mukaan myös IL 10, IL 8 vasta aine ja samoin valkosolujen adheesiota estävä ICAM 1 vasta aine ovat olleet lupaavia AP:n hoidossa. Teoreettiselta pohjalta olemme käynnistäneet Meilahden sairaalassa sepsistutkimuksia mallina käyttäen kaksoissokkotutkimuksen, jossa elinvauriopotilaat satunnaistetaan saamaan APC:tä tai lumelääkettä. Jos potilas on jo vaipunut immunosuppressioon voi anti inflammatorinen hoito syventää immunosuppressiota ja olla siten jopa vaarallista. Immunosuppressoiduilla sepsispotilailla gammainterferonihoito on osoittautunut hyödylliseksi. Granulosyytti makrofagikasvutekijä (GM CSF) puolestaan oli hyvin siedetty ja paransi kaasunvaihtokykyä hengitysvaikeusoireyhtymässä. Myös neonataalisepsiksessä GM CSF on ollut hyödyllinen ja vähentänyt kuolleisuutta 20 %. Omassa kokoverellä tehdyssä kokeellisessa tutkimuksessa totesimme gammaninterferonin ja GM CSF:n korjaavan monosyyttien immunosuppressiota ja parantavan huomattavasti HLA DR antigeenin ekspressiota ja kykyä tuottaa TNF-α:aa vaikeassa AP:ssä (Kylänpää ym. 2005). GM CSF on todettu kliinisesti tehokkaaksi sepsispotilailla. Immunostimulaatioon on kuitenkin suhtauduttava varauksin siksi, että immunosuppressio näyttää kehittyvän lähinnä perifeeriseen vereen samaan aikaan kun proinflammatorinen tila edelleen jatkuu haimassa ja keuhkoissa (Cavaillon ym. 2001). Lopuksi AP:hen liittyvässä tulehdusvasteessa on vielä paljon selvitettävää. Tutkimus on tärkeää, sillä elinvaurioita saavia potilaita joudutaan hoitamaan laajakirjoisilla mikrobilääkkeillä useita viikkoja teho osastolla. Hoito on kallista ja lisää antibiooteille resistenttien bakteerikantojen määrää. Jotta AP:n luonnolliseen kulkuun voitaisiin tulevaisuudessa vaikuttaa, olisi tärkeää saada kliiniseen käyttöön jokin varhainen elinvauriota ennustava merkkiaine, joista IL 10 vaikuttaa omien tutkimustemme perusteella lupaavalta. Yhdessä jo käytössä olevien merkkiaineiden kanssa (esim. CRP ja kalsium) voitaisiin jo sairaalaantulovaiheessa löytää ne potilaat, joilla on suuri elinvaurion kehittymisen riski, ja suunnata tehostettu hoito tähän potilasryhmään. Virtaussytometria mahdollistaa monosyyttien ja neutrofiilien pintarakenteiden kuten HLA DR:n määrityksen immunosuppression mittarina. Anti inflammatorinen vaste ja mahdollinen immunosuppressio ovat hyvin aikaisia tapahtumia, ja näin ollen vaikuttaa vahvasti siltä, että anti inflammatoristen hoitojen tera 568 L. Kylänpää
peuttinen ikkuna on hyvin kapea, mikä asettaa diagnostiikalle ja ennusteen arvioinnille kovia ajallisia vaatimuksia. Suunniteltaessa immuunivasteeseen vaikuttavia hoitoja olisi tiedettävä tarkasti, missä immuunivasteen vaiheessa potilas on, eli kyettävä»immunoinflammatorisen tilan» seurantaan. Tällainen seuranta ja hoito tulisi aloittaa päivystystoimina, koska omien tutkimuksiemme mukaan elinvaurio kehittyy 45 %:ssa tapauksista 24 tunnin kuluessa sairaalaantulosta (Mentula 2005) Lisäksi hoitoratkaisua hankaloittaa se, että immunoinflammatorinen tila voi olla veressä ja kudoksissa erilainen. Tutkimustyötä on jatkettava, jotta kalliit ja mahdollisesti potilasta haittaavat hoitokokeilut immuunivastetta muokkaavilla lääkeaineilla saadaan suunnattua oikeaan potilasryhmään. Kirjallisuutta Bernard G, Vincent J, Laterre P, ym. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699 709. Cavaillon J, Adib-Conquy M, Cloez-Tayarani I, Fitting C. Immunodepression in sepsis and SIRS assessed by ex vivo cytokine production is not a generalized phenomenon: a review. J Endotoxin Res 2001; 7:85 93. Chen C, Wang S, Lu R, Chang F, Lee S. Serum interleukin 10 and interleukin 11 in patients with acute pancreatitis. Gut 1999;45:895 9. Deitch E. Multiple organ failure. Ann Surg 1992;216:117 34. Dumot J, Conwell D, Zuccaro G, ym. A randomised, double blind study of interleukin 10 for the prevention of ERCP-induced pancreatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2098 102. Fisher C, Yan S. Protein C levels as a prognostic indicator of outcome in sepsis and related diseases. Crit Care Med 2000;28 (9 Suppl): S49 56. Foitzik T, Eibl G, Hotz H, ym. Persistent multiple organ microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis. Experimental findings and clinical implications. Dig Dis Sci 2002;47:130 8. Haapiainen R, Puolakkainen P, Valtonen V. Fulminantti haimatulehdus. Duodecim 1994;110:1913. Halonen K. Outcome prediction and quality of life in severe acute pancreatitis. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 2004. Imahara S, O Keefe G. Genetic determinants of the inflammatory response. Curr Opin Crit Care 2004;10:318 24. Inagaki T, Hoshino M, Hayakawa T, ym. Interleukin-6 is a useful marker for early prediction of the severity of acute pancreatitis. Pancreas 1997;14:1 8. Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993;34:1255 60. Kox W, Volk T, Kox S, Volk H. Immunomodulatory therapies in sepsis. Intensive Care Med 2000;26 Suppl 1:S124-8. Kylänpää ML, Mentula P, Kemppainen E, ym. Monocyte anergy is present in patients with severe acute pancreatitis and is significantly alleviated by GM-CSF and IFN-gamma in vitro. Pancreas 2005;31:23 7. Kylänpää-Bäck M-L. Acute pancreatitis: diagnosis and assessment of severity with markers of inflammation. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 2001. Lankisch P, Pflichthofer D, Lehnick D. No strict correlation between necrosis and organ failure in acute pancreatitis. Pancreas 2000; 20:319 22. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Eng J Med 1999;341:586 92. Mentula P. Markers of inflammation and immunosuppression as predictors of organ failure in human acute pancreatitis. Väitöskirja. Helsingin yliopisto, 2005. Norman J. The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreatitis. Am J Surg 1998;175:76 83. Oezcueruemez-Porsch M, Kunz D, Hardt P, ym. Diagnostic relevance of interleukin pattern, acute-phase proteins, and procalcitonin in early phase of post-ercp pancreatitis. Dig Dis Sci 1998;43:1763 9. Opal E, DePalo V. Anti-inflammatory cytokines. Chest 2000;117:1162 72. Puolakkainen P, Kemppainen E, Leppäniemi A, Sainio V, Hietaranta A, Haapiainen R. Current principles of treatment in acute pancreatitis, current review. Ann Chir Gynaecol 1998;87:200 3. Puolakkainen P, Valtonen V, Paananen A, Schröder T. C-reactive protein (CRP) and serum phospholipase A2 in the assessment of the severity of acute pancreatitis. Gut 1987;28:764 71. Rahman S, Salter G, Holmfield J, Larvin M, McMahon M. Soluble CD14 receptor expression and monocyte heterogeneity but not the C- 260T CD14 genotype are associated with severe acute pancreatitis. Crit Care Med 2004;32:2457 63. Rau B, Steinbach G, Gansauge F, Mayer J, Grünert A, Beger H. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997;41:832 40. Salomone T, Tosi P, Palareti G, ym. Coagulative disorders in human acute pancreatitis: role for the D-dimer. Pancreas 2003;26:111 6. Schmid S, Uhl W, Friess H, Malfertheiner P, Büchler M. The role of infection in acute pancreatitis. Gut 1999;45:311 6. Steinberg W, Tenner S. Acute pancreatitis. N Engl J Med 1994;330:1198 210. Tukiainen E, Kylänpää ML, Kemppainen E, ym. Pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) gene mutations in patients with acute pancreatitis. Pancreas 2005;30:239 42. Villatoro E, Larvin M, Bassi C. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;3. Whitcomb D, Gorry M, Preston R, ym. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996;14:141 5. Leena Kylänpää, LT, osastonlääkäri leena.kylanpaa@hus.fi Panu Mentula, LT, sairaalalääkäri Esko Kemppainen, dosentti, osastonylilääkäri Reijo Haapiainen, professori, toimialajohtaja Pauli Puolakkainen, dosentti, erikoislääkäri, kliininen opettaja HUS:n kirurgian klinikka, Meilahden sairaala PL 340, 00029 HUS Heikki Repo, dosentti, ylilääkäri HUS:n sisätautien klinikka, Meilahden sairaala PL 340, 00029 HUS Vaikea akuutti haimatulehdus systeemisairautena onko monielinvaurio ennustettavissa ja estettävissä? 569