katsaus tieteessä Outi Jauhola LT, lastentautien erikoislääkäri HUS, Hyvinkään sairaala Matti Nuutinen dosentti, lastennefrologi OYS, Lasten ja nuorten klinikka matti.nuutinen@ppshp.fi Henoch Schönleinin purppura lasten yleisin vaskuliitti Henoch Schönleinin purppuraan sairastuu Suomessa vuosittain noin 200 alle 15-vuotiasta lasta. Tärkeimmät oireet ovat ihon purppura ja verenpurkaumat, niveloireet, vatsakipu sekä munuaiskerästulehdus. Tauti on yleensä varsin lievä ja itsestään rauhoittuva, ja sen pitkäaikaisennuste riippuu pääasiassa munuaistaudin vaikeudesta. Kortisonin on osoitettu hoitavan taudin vatsa- ja niveloireita, mutta se ei ehkäise munuaiskerästulehduksen syntyä. Henoch Schönleinin purppuraan liittyvän vaikean munuaiskerästulehduksen hoidosta on vain vähän tutkimustietoa. Vertaisarvioitu VV Henoch Schönleinin purppura on pienten suonten vaskuliitti, joka vaurioittaa erityisesti ihon, munuaisten ja suoliston verisuonia. Tauti on saanut nimensä Johann Schönleinin ja Eduard Henochin mukaan, jotka kuvasivat taudin oireet yli 175 vuotta sitten (1). Taudin esiintyvyys on lapsilla 20,3 26,5/100 000 ja aikuisilla 1 2/100 000 (2). Tautiin voi liittyä akuutteja komplikaatioita kuten ruuansulatuskanavan vuoto tai suolentuppeuma, mutta sen pitkäaikaisennuste riippuu pääasiassa munuaistaudin vaikeudesta (1,3). Nivel- ja vatsaoireita voidaan hoitaa tehokkaasti prednisonilla, mutta se ei ehkäise munuaiskerästulehduksen syntyä (4,5). Vaikean munuaiskerästulehduksen hoitona on käytetty mm. kortikosteroideja sekä muita immunosuppressiivisia lääkkeitä, mutta niiden tehosta on vain niukalti tutkimustietoa (5). Henoch Schönleinin purppuran etiologia on vielä suureksi osaksi tuntematon. Noin puolella lapsista se puhkeaa 1 2 viikon sisällä hengitystieinfektiosta (1,6,7). Taudin infektioperäistä etiologiaa tukee myös se, että sitä todetaan eniten syksyllä ja talvella, jolloin lapset sairastavat enemmän infektioita (6,7,8,9,10). Kolmasosalla potilaista voidaan taudin diagnoosivaiheessa todeta viitteitä edeltävästä streptokokki-infektiosta (7). Myös muiden antigeenien, esimerkiksi lääkkeiden, rokotteiden ja hyönteisten pistojen, on epäilty voivan laukaista tautiin johtavan immunologisen reaktion (1,8). Tämän katsauksen tarkoituksena on kuvata Henoch Schönleinin purppuran kliinistä taudinkuvaa ja ennustetta sekä antaa suositus taudin hoidosta ja seurannasta, jotka yleensä tapahtuvat erikoissairaanhoidossa. Syntymekanismit Henoch Schönleinin purppura on seurausta immunoglobuliini A (IgA) -välitteisestä reaktiosta; kohonneita seerumin IgA-arvoja on todettu yli puolella potilaista (8). IgA:n kahdesta alaluokasta, IgA1:stä ja IgA2:sta vain ensiksi mainitulla on merkitystä Henoch Schönleinin purppuran synnyssä; potilailla IgA1-molekyylin saranaosa on poikkeavasti glykosyloitunut. Poikkeavan rakenteensa vuoksi IgA1-molekyylit muodostavat herkästi makromolekyylikomplekseja, jotka saostuvat verisuoniin ja munuaiskeräsiin aiheuttaen tulehdusreaktion ja eliminoituvat huonosti maksassa (11). Perintötekijöillä lienee merkitystä Henoch Schönleinin purppuran synnyssä, sillä tautia on kuvattu esiintyneen lähisukulaisilla. Useiden HLA-tyyppien, esim. HLA-DRB1*01, HLA- DRB1*11 ja HLA-DRB1*14, on kuvattu olevan yhteydessä suurentuneeseen sairastumis riskiin, mutta varsinaisia tautigeenejä ei ole vielä löydetty (10). Henoch Schönleinin purppuraa sairastavien lasten terveillä vanhemmilla on myös todettu poikkeavasti glykosyloitunutta seerumin IgA1:ta. Taudin syntyyn vaaditaan siten todennäköisesti perintötekijöiden lisäksi jokin ympäristötekijä tai muu riskitekijä (11). Oireet ja löydökset Yksittäisen potilaan oireet riippuvat taudin vaurioittamien verisuonten sijainnista ja laajuudesta. Tyypilliset iho-oireet esiintyvät symmetrisesti 827
katsaus Kirjallisuutta 1 Allen D, Diamond L, Howell D. Anaphylactoid purpura in children (Schönlein-Henoch syndrome): review with a follow-up of the renal complications. AMA J Dis Child 1960;99:833 54. 2 Penny K, Fleming M, Kazmierczak D ym. An epidemiological study of Henoch-Schönlein purpura. Paediatr Nurs 2010;2:30 5. 3 Ronkainen J, Koskimies O, Ala- Houhala M ym. Henoch-Schönleinin purppura lapsilla. Duodecim 2007;123:1329 37. 4 Ronkainen J, Koskimies O, Ala- Houhala M ym. Early prednisone therapy in Henoch-Schönlein purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr 206;149:241 7. 5 Chartapisak W, Opastirakul S, Hodson E, Willis N, Craig J. Interventions for preventing and treating kidney disease in Henoch-Schönlein Purpura (HSP). Cochrane Database Syst Rev 2009:CD005128. 6 Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O ym. Clinical course of extrarenal symptoms in Henoch-Schönlein purpura: a 6-month prospective study. Arch Dis Child 2010;95:871 6. 7 Trapani S, Micheli A, Grisolia F ym. Henoch Schonlein purpura in childhood: epidemiological and clinical analysis of 150 cases over a 5-year period and review of literature. Semin Arthritis Rheum 2005;35:143 53. 8 Saulsbury F. Henoch-Schönlein purpura in children: report of 100 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1999;78:395 409. Kuva 1. Tyypilliset Henoch Schönleinin purppuran iho-oireet eli alaraajojen purppurat, verenpurkaumat ja turvotus sekä 5 kk ikäisen lapsen epätyypillinen kokardimainen kasvojen alueen ihottuma (3). Kuva julkaistaan lapsen vanhempien luvalla. alaraajojen ojentajapuolilla, pakaroissa sekä yläraajoissa, mutta niitä voi tulla myös vartalolle ja kasvoihin (1,8,12). Verisuonten läpäisemästä verestä ja paikallisesta tulehduksesta johtuen purppuraläiskät ovat ihosta koholla. Lisäksi iholla on usein pieniä verenpurkaumia. Iho oireet voivat ensin muistuttaa papuloita tai nokkosihottumaa (12). Pienillä lapsilla tavataan joskus epätyypillisiä kokardimaisia ihomuutoksia kasvoilla (13). Sen sijaan lapsilla esiintyy vain harvoin hitaasti paranevia rakkulaisia haavaumia, joita syntyy, jos verisuonten tulehdusmuutokset ulottuvat verinahan syviin osiin (8). Kuvassa 1 on esitetty tyypilliset alaraajojen iholöydökset sekä imeväisen kasvojen ihomuutos. Valikoimattomassa 223 potilaan prospektiivisessa aineistossamme 90 %:lla potilaista todettiin nivelten kipua, turvotusta ja/tai liikerajoitusta (6). Niveloireita esiintyy tyypillisesti alaraajoissa, erityisesti nilkoissa ja polvissa, ja harvemmin yläraajoissa. Oireet johtuvat periartikulaarisesta turvotuksesta, sillä Henoch Schönleinin purppuran ei tiedetä aiheuttavan niveltulehdusta. Vaikka niveloireet voivat olla hankalia, niistä ei aiheudu pitkäaikaista haittaa (8). Samassa aineistossa todettiin 57 %:lla potilaista koliikkimaista vatsakipua, johon voi liittyä pahoinvointia. Sairaalahoitoa vaatinutta voimakasta vatsakipua oli 8 %:lla (6). Vaikka ulosteessa on usein verta, massiivinen suolistoverenvuoto on harvinaista. Muita harvinaisia suoliston komplikaatioita ovat suolen tuppeutuminen, puhkeaminen ja proteiinin menetys suoleen (12). Munuaiskerästulehdus todettiin aineistossamme 46 %:lla potilaista (14). Se ilmenee yleensä mikro- tai makroskooppisena verivirtsaisuutena, johon voi liittyä valkuaisvirtsaisuutta. Noin viidesosalla lapsista todetaan voimakas proteinuria (nefroottinen syndrooma) ja/tai nefriittisen munuaistulehduksen taudinkuva (14,15). Potilaan yli 4 10 vuoden ikä taudin alussa, yli kuukauden kestävät iho-oireet, vaikeat ruuansulatuskanavan oireet sekä iho-oireiden uusiutumiset ovat tunnettuja munuaiskerästulehduksen riskitekijöitä (14,16). Henoch Schönleinin purppuraan voi liittyä pojilla kivespussin turvotusta ja kipua. Nämä oireet ovat yleensä lieviä, mutta voimakkaina ne voivat muistuttaa kiveksen kiertymää (9). Tautiin on kuvattu liittyvän myös erittäin harvinaisia keskushermosto-, keuhko- ja sydänoireita (12). Kliininen taudinkulku Joka neljännellä omalla potilaallamme esiintyi niveloireita tai vatsakipua jopa 3 viikkoa ennen iho-oireiden puhkeamista (6). Tällöin Henoch Schönleinin tautia on vaikea ja lähes mahdoton edes epäillä. Joskus voimakas vatsa- tai kiveskipu voikin johtaa jopa turhiin leikkauksiin (9). Munuaiskerästulehdus todetaan usein taudin alkuvaiheessa, omassa aineistossamme 87 %:lla kuukauden ja lähes kaikilla 2 kuukauden kuluessa taudin alusta (14). Munuaiskerästulehduksen ilmaantuminen vielä myöhemmin, yleensä taudin iho-oireiden uusiutumisten yhteydessä, on myös mahdollista. Munuaiskerästulehdus on tyypillisesti lievä ja itsestään paraneva, mutta osalla potilaista se kroonistuu ja voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan. Tauti etenee yleensä hitaasti vuosien tai jopa vuosikymmenien kuluessa, mutta munuaisten vajaatoiminta voi kehittyä myös nopeasti, jopa viikoissa (15). Henoch Schönleinin purppuran iho-, nivelja suolioireet rauhoittuvat usein muutamassa viikossa ja lähes aina kahdessa kuukaudessa (7,8). Taudin uusiutumiset ovat kuitenkin varsin tavallisia. Omassa aineistossamme tauti uusiutui 27 %:lla yleensä puolen vuoden kuluessa sairastumisesta, mutta joskus jopa 10 vuotta myöhemmin (17). 828
tieteessä 9 Katz S, Borst M, Seekri I, Grosfeld J. Surgical evaluation of Henoch- Schönlein purpura. Experience with 110 children. Arch Surg 1991;126:849 53. 10 Saulsbury F. Henoch-Schönlein purpura. Curr Opin Rheumatol 3020;22:598 602. 11 Kiryluk K, Moldoveanu Z, Sanders J ym. Aberrant glycosylation of IgA1 is inherited in both pediatric IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis. Kidney Int 2011;80:79 87. 12 McCarthy H, Tizard E. Diagnosis and management of Henoch- Schönlein purpura. Eur J Pediatr 2010;169:643 50. 13 Amitai Y, Gillis D, Wasserman D, Kochman R. Henoch-Schönlein purpura in infants. Pediatrics 1993;92:865 7. 14 Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O ym. Renal manifestations of Henoch-Schönlein purpura in a 6-month prospective study of 223 children. Arch Dis Child 2010;95:877 82. 15 Narchi H. Risk of long term renal impairment and duration of follow up recommended for Henoch- Schönlein purpura with normal or minimal urinary findings: a systematic review. Arch Dis Child 2005;90:916 20. 16 Bogdanovic R. Henoch-Schönlein purpura nephritis in children: risk factors, prevention and treatment. Acta Paediatr 2009;98:1882 9. 17 Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O ym. Outcome of Henoch-Schönlein purpura 8 years after treatment with a placebo or prednisone at onset. Pediatr Nephrol 2012;27:933 9. 18 Ozen S, Pistorio A, Iusan S ym. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis 2010;69:798 806. 19 Ronkainen J, Jauhola O, Nuutinen M. 2. Henoch-Schönleinin purpura. Kirjassa: Korppi M, Kröger L, Rantala H, toim. Lastentautien päivystyskirja. 2. painos, Hämeenlinna: Duodecim 2012;215 9. 20 Davin J, Weening J. Diagnosis of Henoch-Schönlein purpura: renal or skin biopsy? Pediatr Nephrol 2003;18:1201 3. 21 Counahan R, Winterborn M, White R ym. Prognosis of Henoch-Schönlein nephritis in children. Br Med J 1977;2:11 4. 22 Ronkainen J, Ala-Houhala M, Autio-Harmainen H ym. Long-term outcome 19 years after childhood IgA nephritis: a retrospective cohort study. Pediatr Nephrol 2006;21:1266 73. 23 Davin J, Ten Berge I, Weening J. What is the difference between IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis? Kidney Int 2001;59:823 34. 24 Davin J. Henoch-Schönlein purpura nephritis: pathophysiology, treatment, and future strategy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:679 89. Diagnoosi ja seuranta Henoch Schönleinin purppuran diagnosoiminen perustuu lapsilla kliinisiin oireisiin ja löydöksiin. Diagnoosiin vaaditaan alaraajoihin painottuvat purppurat ja/tai verenpurkaumat, joita voi olla myös vartalolla ja yläraajoissa. Lisäksi vaaditaan vähintään yksi seuraavista: diffuusi vatsakipu, akuutti nivelturvotus tai -kipu, verija/tai valkuaisvirtsaisuus tai vallitsevat IgA-kertymät biopsiassa (18). Sen sijaan aikuisilla, joilla tauti on harvinainen, diagnoosi varmistetaan iho- tai munuaisbiopsialla. Diagnoosivaiheessa tarkistetaan verenkuva, C-reaktiivisen proteiinin määrä, nieluviljely, antistreptolysiinin (AST) ja streptokokki B:n DNA:ta hajottavan entsyymin (StrDNAb) määrä sekä virtsanäyte (19). Verenkuvassa voidaan todeta anemia tai leukosytoosi, mutta Henoch Schönleinin purppuraan ei liity koskaan trombosytopeniaa. Nieluviljelyn tai kohonneiden vasta-aineiden perusteella todettu streptokokkiinfektio sekä muut taudin puhkeamista mahdollisesti edeltäneet infektiot hoidetaan (12). Virtsanäytteitä on syytä seurata viikon välein kuukauden ajan ja sen jälkeen 2 kertaa 2 viikon välein eli yhteensä 2 kuukauden ajan primaaridiagnoosin sekä mahdollisten taudin uusiutumisten jälkeen, sillä munuaiskerästulehdus voi kehittyä taudin myöhemmässä vaiheessa (14). Virtsanäytteiden seulonnassa voidaan käyttää liuskatestejä, mutta niissä mahdollisesti todettu veri- tai valkuaisvirtsaisuus tulee varmistaa kvantitatiivisella menetelmällä (virtsan solut ja proteiinin ja kreatiniinin suhde). Voimakasoireisen munuaiskerästulehduksen yhteydessä seurataan myös munuaisten toimintaa mittaavia arvoja (kreatiniini, kystatiini C, glomerulussuodosnopeus) (12). Seerumin matala albumiinipitoisuus voi liittyä valkuaisvirtsaisuuteen tai valkuaisen menetykseen suoleen, jolloin ulosteen a1-antitrypsiini on koholla (6). Kuvantamistutkimuksia tarvitaan vain mahdollisissa komplikaatioissa (12). Munuaisten ultra äänitutkimus tehdään vaikeassa munuaistaudissa viimeistään munuaisbiopsian yhteydessä. Voimakkaan vatsakivun ensisijainen tutkimus on vatsan ultraääni, sillä tautiin liittyvä suolentuppeuma sijaitsee tyypillisesti ohutsuolen loppuosassa ja sitä ei voi siten todeta tai hoitaa paksusuolen varjoainetutkimuksella. Paksusuolen varjoainetutkimusta on lisäksi pidetty vastaaiheisena suurentuneen perforaatioriskin vuoksi (8). Kivesoireissa ultraäänitutkimus yleensä riittää kiveksen kiertymän poissulkuun (9). Ihobiopsiaa tarvitaan lapsilla vain, jos dia g noosi on epäselvä (18). Biopsia tulisi ottaa tuoreen ihomuutoksen reunalta, sillä IgA-kertymät häviävät nopeasti (20). Tyypilliset valomikroskopia- ja immunofluoresenssilöydökset on esitetty kuvissa 2 ja 3. Munuaisbiopsia tehdään taudin vaikeuden arvioimiseksi silloin, kun harkitaan immunosuppressiivisen lääkityksen aloitusta runsaan valkuaisvirtsaisuuden, alentuneen munuaisfunktion tai lievemmän munuaiskerästulehduksen pitkittymisen vuoksi. Kuvassa 4 nähdään mesangiumalueiden laajenemista (proliferaatio) ja lisääntynyttä solumäärää (hypersellulaarisuus) valomikroskopiassa. Immunofluore Kuva 2. Kuvassa 1 olevan Henoch Schönleinin purppuraa sairastavan imeväisen kasvoista otetun ihobiopsian valomikroskopiassa todettu leukosytoklastinen vaskuliitti. Verinahan yläkerroksen hiussuonten seinämät ovat voimakkaasti tulehtuneet (isot nuolet). Tulehdussolukko rakentuu pääasiassa neutrofiilisistä ja eosinofiilisistä granulosyyteistä. Pienet nuolet osoittavat verisuonten ulkopuolisia punasolukertymiä. Alkuperäissuurennos x 40. 829
katsaus Kuva 3. Henoch Schönleinin purppuraa sairastavan potilaan ihobiopsian immunofluoresenssitutkimuksessa todetaan papillaarisen verinahan hiussuonten seinämässä C3- ja immunoglobiini A -kertymää. Tauti on useimmissa tapauksissa lievä ja itsestään parantuva. Kuva 4. senssitutkimuksessa todetaan taudille diagnostiset mesangiumalueiden IgA-kertymät sekä usein myös muita immunoglobuliineja ja komplementin komponentteja (20). Epiteliaaliset kuunsirppimuodostumat (kresentit) ovat merkki vaikeammasta tulehdusvauriosta (12). Yleisimmin käytetty munuaiskerästulehduksen histologinen luokitus (International Study of Kidney Disease in Children) perustuu pääosin kresenttien määrään (21). Lisäksi on käytetty erilaisia semikvantitatiivisia luokituksia, jotka A. Kaksi munuaiskerästä, joissa nähdään mesangiumin (ohuet nuolet) ja epiteelisolujen proliferaatiota (paksut nuolet) sekä epiteelisolujen muodostama kuunsirppimuodostuma alemmassa munuaiskeräsessä. Periodic-Acid-Schiff-värjäys. Alkuperäissuurennos x 20. B. Immunofluoresenssitutkimuksessa todetaan mesangiumin alueella IgA-kertymää. FITCH-immunofluoresenssivärjäys. Alkuperäissuurennos x 40. huomioivat myös muutosten aktiivisuuden (22). Erotusdiagnostiikka Henoch Schönleinin purppuran diagnoosi on kliininen ja usein selkeä, mikäli taudin tunnistaa. Tärkeää on sulkea pois muut verenpurkaumia ja purppuraa aiheuttavat sairaudet, kuten vakavat tulehdukset ja veritaudit. Lääkeaineihottuma, nokkosihottuma ja monimuotoinen punavihoittuma (erythema multiforme) voivat joskus muistuttaa Henoch Schönleinin purppuran iho-oireita (12). Diagnoosiin vaaditaan kuitenkin myös ihomuutosten tyypillinen sijainti sekä vähintään yksi muu oire tai löydös. Myös muihin verisuonitulehduksiin (valtimoiden kyhmytulehdus, Wegenerin granulomatoosi, mikroskooppinen polyangiitti) ja sidekudossairauksiin kuten SLE-tautiin (punahukka) voi liittyä vastaavia iho-oireita. Jos diagnoosi on epäselvä, otetaan ihobiopsia ja tarkistetaan tuma- ja neutrofiilien sytoplasmavasta-aineet (ANC) sekä komplementin komponentit C3 ja C4. Erityisen tärkeää on tunnistaa ANCA-positiiviset vaskuliitit, jotka vaativat kiireellistä hoitoa (18). Iho- tai munuaisbiopsiassa nähtävät vallitsevat IgA-kertymät ovat tyypillisiä Henoch Schönleinin purppuralle. Samantapaisia munuaisten immunohistologisia löydöksiä voidaan kuitenkin tavata mm. SLE-tautiin liittyvässä munuaistulehduksessa, keliakiassa, maksakirroosissa ja Crohnin taudissa (12). Henoch Schönleinin purppuraan liittyvää munuaiskerästulehdusta ei voi erottaa IgA-nefropatiasta munuaisbiop sian perusteella. Näiden sairauksien histologian ja patogeneesin yhtäläisyyksien vuoksi Henoch Schönleinin purppuraa onkin pidetty IgA-nefropatian systeemisenä muotona (23). Hoito Henoch Schönleinin purppura on useimmissa tapauksissa lievä ja itsestään parantuva tauti. Nivel oireiden ja vatsakivun vuoksi vuodelepo ja kipulääkitys voivat olla tarpeen. Liikuntaa rajoitetaan vain oireiden mukaan. Kipulääkkeenä käytetään ensisijaisesti parasetamolia. Kova vatsakipu ja oksentelu voivat vaatia sairaalahoitoa ja suonensisäistä nesteytystä (12). Korti sonin on osoitettu olevan tehokas hoito tautiin liittyviin nivel- ja vatsaoireisiin, mutta se ei ehkäise munuaiskerästulehduksen syntyä (4,5). Kortiso 830
tieteessä 25 Ronkainen J, Nuutinen M, Koskimies O. The adult kidney 24 years after childhood Henoch-Schönlein purpura: a retrospective cohort study. Lancet 2002;360:666 70. 26 Tarshish P, Bernstein J, Edelmann C. Henoch-Schönlein purpura nephritis: course of disease and efficacy of cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2004;19:51 6. 27 Jauhola O, Ronkainen J, Autio- Harmainen H m. Cyclosporine A vs. methylprednisolone for severe Henoch-Schönlein nephritis. Pediatr Nephrol 2011;26:2159 66. 28 Ronkainen J, Autio-Harmainen H, Nuutinen M. Cyclosporin A for the treatment of severe Henoch- Schönlein glomerulonephritis. Pediatr Nephrol 2003;18:1138 42. 29 Faul C, Donnelly M, Merscher- Gomez S ym. The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med 2008;14:931 8. 30 Donnithorne K, Atkinson T, Hinze C ym. Rituximab therapy for severe refractory chronic Henoch- Schonlein purpura. J Pediatr 2009;155:136 9. 31 Pillebout E, Rocha F, Fardet L ym. Successful outcome using rituximab as the only immunomodulation in Henoch-Schönlein purpura: case report. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2044 6. 32 Niaudet P, Habib R. Methylprednisolone pulse therapy in the treatment of severe forms of Schönlein- Henoch purpura nephritis. Pediatr Nephrol 1998;12:238 43. 33 Coppo R, Peruzzi L, Amore A ym. IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of angiotensinconverting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria. J Am Soc Nephrol 2007;18:1880 8. 34 Goldstein A, White R, Akuse R, Chantler C. Long-term follow-up of childhood Henoch-Schonlein nephritis. Lancet 1992;339:280 2. 35 Coppo R, Mazzucco G, Cagnoli L, Lupo A, Schena F. Long-term prognosis of Henoch-Schönlein nephritis in adults and children. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2277 83. 36 Schärer K, Krmar R, Querfeld U ym. Clinical outcome of Schönlein-Henoch purpura nephritis in children. Pediatr Nephrol 1999;13:816 23. 37 Butani L, Morgenstern B. Long-term outcome in children after Henoch- Schönlein purpura nephritis. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:505 11. 38 Lewis M, Shaw J, Reid C ym. Demography and management of childhood established renal failure in the UK. UK Renal Registry 2006. The Ninth Annual Report: 227 41. 39 Han S, Sun H, Lee J ym. Outcome of renal allograft in patients with Henoch-Schönlein nephritis: single-center experience and systematic review. Transplantation 2010;89:721 6. nihoidolla ei ole myöskään vaikutusta taudin pitkäaikaisennusteeseen (17). Immunosuppressiivisilla lääkkeillä ja plasmanvaihdolla on kuvattu olevan hyviä hoitotuloksia yksittäisten potilaiden vaikeiden oireiden hoidossa (5). Myös tautiin liittyvä munuaiskerästulehdus on tyypillisesti lievä ja itsestään rauhoittuva. Jos potilaalla todetaan nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus (proteiini vuorokausivirtsassa yli 40 mg/m 2 /h) tai alentunut glomerulussuodosnopeus, tai jos lievempi valkuais- ja/tai verivirtsaisuus pitkittyvät yli 4 viikkoon, tehdään munuaisbiopsia. Hoitopäätös tulisi kuitenkin perustaa sekä kliiniseen taudinkuvaan että biopsialöydökseen, sillä varhain otettu biopsia voi antaa väärän kuvan taudin aktiivisuudesta (24,25). Vaikean munuaiskerästulehduksen hoidosta on vain niukalti tietoa, sillä tauti on harvinainen (5). Sen hoidosta on tehty vain kaksi satunnaistettua ja kontrolloitua tutkimusta. Syklofosfamidihoito ei ollut tehokkaampi kuin pelkkä tukihoito 7 vuotta myöhemmin arvioituna (26). Siklosporiini A oli tehokkaampi kuin metyyliprednisolonipulssihoito 24 potilaan aineistossa, sillä sitä saaneiden potilaiden nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus hävisi kaikilla 3 kuukaudessa ja kukaan ei tarvinnut immunosuppressiivista lisälääkitystä 6 vuoden seuranta-aikana. Viimeisellä kontrollikäynnillä 3 potilaalla 11:stä oli veri- ja/tai valkuaisvirtsaisuutta, mutta normaali munuaistoiminta. Metyyliprednisolonilla hoidetuista potilaista nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus hävisi vain puolelta ja heistä kaikki yhtä lukuun ottamatta vastasivat myöhemmin annettuun siklosporiini A -hoitoon. Viimeisellä kontrollikäynnillä 3 potilaalla 13:sta oli veri- ja/tai valkuaisvirtsaisuutta, yksi oli päätynyt munuaisensiirtoon ja yhdellä todettiin munuaisten vajaatoiminta. Kaksi vuotta lääkityksen aloituksesta otetussa mu nuaisbiopsiassa ei ollut eroa hoitoryhmien välillä. Tutkimustulosten perusteella siklosporiini A on tehokas ja hyvin siedetty hoito (27). Sen tehokkuus vaikean Henoch Schönleinin purppuraan liittyvän munuaiskerästulehduksen hoidossa on kuvattu aiemmin myös kontrolloimattomissa potilassarjoissa (28). Siklosporiini A:n teho perustuu sekä T-lymfosyyttien toiminnan estoon että podosyyttien tuki rakenteiden stabilointiin (29). Eri immunosuppressiivisten lääkkeiden ja niiden yhdistelmien hyviä hoitotuloksia on kuvattu useissa tapausselostuksissa ja potilassarjoissa. Henoch Schönleinin purppuraan liittyvää munuaiskerästulehdusta on hoidettu myös plasmanvaihdolla, jossa poistetaan verenkierrosta IgA1-komplekseja ja tulehdusta aiheuttavia ja veren hyytymistä edistäviä välittäjäaineita, sekä suoneen annetulla immunoglobuliinilla, joka estää niiden toimintaa. Verihiutaleiden aggregaatiota ehkäisevien lääkkeiden, kuten varfariinin ja asetyylisalisyylihapon, on myös arveltu ehkäisevän kroonisten munuaismuutosten syntyä (5). Rituksimabi, monoklonaalinen B-lymfosyyttien CD20-pinta-antigeenin vasta-aine, tarjoaa uuden mahdollisen hoito vaihtoehdon, mutta sen käytöstä on toistaiseksi vain muutama tapausselostus (30,31). Aineistojen pienuus, verrokkiryhmien puute sekä mahdollinen raportointiharha vaikeuttavat kaikkien näiden hoitojen tehon arviointia (5). Oletettavaa on kuitenkin se, että Henoch Schönleinin purppuraan liittyvän munuaiskerästulehduksen hoito tulee aloittaa varhain ennen munuaiskerästen kresenttien fibrotisoitumista (32). Angiotensiinikonvertaasin estäjähoidon on osoitettu hoitavan tehokkaasti valkuaisvirtsaisuutta ja hidastavan munuaisten vajaatoiminnan etenemistä IgA-nefropatiassa (33). Angiotensiinikonvertaasin estäjiä käytetään yleisesti myös Henoch Schönleinin purppurassa valkuaisvirtsaisuuden ja hypertension hoitona, vaikka niiden tehosta kyseisessä taudissa ei olekaan tutkimuksia (5,12). Ennuste Vaikka Henoch Schönleinin purppuraan voi liittyä akuutteja komplikaatioita, kuten ruuansulatuskanavan vuotoa tai suolentuppeumaa, taudin ennuste on erinomainen niillä potilailla, joilla ei todeta munuaiskerästulehdusta (1,25,34). Munuaistaudin ennuste voi olla arvaamaton, sillä munuaisten vajaatoiminta voi kehittyä jopa vuosikymmeniä oletetun toipumisen jälkeen, vaikka alkuvaiheen munuaistauti olisi ollutkin lievä (25,34). Yli 1 000 lapsipotilaan systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa munuaisten vajaatoiminta kehittyi myöhemmin 1,6 %:lle potilaista, joilla oli ollut pelkkä veri- ja/tai lievä valkuaisvirtsaisuus ja 19,5 %:lle niistä, joilla oli ollut taudin alkuvaiheessa nefroottinen tai nefriittinen taudinkuva (15). Munuaisbiopsioiden kresenttimuodostumien määrällä on havaittu yhteys ennusteeseen eli mitä enemmän kresent 831
katsaus sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Outi Jauhola on saanut apurahaa Stiftelsen Alma och K.A. Snellmanista ja Munuaissäätiöstä ja matkakorvausta lääkeyritykseltä (Novartis). Matti Nuutinen on saanut matkakorvausta lääkeyritykseltä (Novartis). English summary www.laakarilehti.fi > in english Henoch Schönlein purpura the most common paediatric vasculitis Taulukko 1. Henoch Schönleinin purppuran hoito. Lievät oireet Vaikeat nivel- tai vatsaoireet Munuaiskerästulehdus tejä, sitä huonompi ennuste (21,26). Uusimmissa tutkimuksissa tämä yh teys ei ole kuitenkaan ollut enää selvä, johtuen mahdollisesti immunosuppressiivisesta lääkityksestä, jota saivat vain ne potilaan joiden munuaisbiopsiassa oli runsaasti kresenttejä (15,24). Siten pitkäaikaisennusteen arvioimiseen tarvittaisiin uusi laajempi histologinen luokitus (24). Vaikka Henoch Schönleinin purppuran puhkeamisesta kuluu yleensä vuosia ja jopa vuosikymmeniä dialyysihoidon aloitukseen, tauti voi joskus edetä munuaisten vajaatoimintaan jopa viikoissa. Valikoimattomien potilaiden pitkäaikaisseurantatutkimuksissa 1 2 %:lle jää krooninen munuaistauti, eli hypertensio, valkuaisvirtsaisuus tai munuaisten vajaatoiminta (15, 16). Tertiaarikeskusten valikoituneissa potilasaineistoissa potilaiden ennuste on huonompi, sillä kroonisen munuaistaudin tai terminaalisen uremian eli virtsamyrkytyksen kehitti 5 18 % potilaista 5 vuodessa, 10 20 % potilaista 10 vuodessa ja 20 32 % potilaista 20 vuodessa (34,35,36,37). Suomalaisen kohortin tulokset olivat vastaavat, sillä 7 %:lla lievän taudin sairastaneista ja 35 %:lla vaikean munuaiskerästulehduksen vuoksi hoidetuista todettiin munuaisten vajaatoiminta 24 vuoden kuluessa taudin alusta (25). Henoch Schönleinin purppuraan liittyvän munuaiskerästulehduksen osuus kaikista dialyysissa olevista lapsipotilaista on Britanniassa 1,5 % (38). Vaikka munuaiskerästulehdus voi uusia munuaissiirteeseen, siirteen ennuste ei ole Henoch Schönleinin purppurassa huonompi kuin IgA-nefropatiassa tai muissakaan munuaistaudeissa (39). Tarvittaessa vuodelepo, parasetamoli 15 mg/kg x 3 4/vrk Prednisoni 1 mg/kg jaettuna kahteen annokseen 2 viikon ajan, minkä jälkeen 0,5 mg/kg jaettuna kahteen annokseen viikon ajan, minkä jälkeen 0,5 mg/kg joka toinen aamu viikon ajan. Lastennefrologin konsultaatio, jos proteiini vuorokausivirtsassa yli 40 mg/m 2 /vrk tai virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde > 200 g/mol krea, seerumin kreatiniini tai kysteiini C nousee tai glomerulussuodosnopeus laskee, jos lievempi valkuais- ja/tai verivirtsaisuus jatkuu yli 4 viikkoa. Pitkäaikaisseurantatutkimukset osoittavat, että lapsuudessa Henoch Schönleinin purppuraan liittyvän munuaiskerästulehduksen sairastaneilla naisilla on lisääntynyt raskauskomplikaatioriski. Hypertensiota ja valkuaisvirtsaisuutta esiintyy 36 70 %:ssa raskauksista, vaikka potilaalla ei olisikaan aktiivista munuaistautia. Raskausaikainen hyperfiltraatio mahdollisesti rasittaa säilyneitä nefroneita, sillä pre-eklampsiasta poiketen hypertensio ja valkuaisvirtsaisuus voivat jatkua synnytyksen jälkeen ja johtaa lopulta munuaisten vajaatoimintaan (25,34). Siten munuaiskerästulehduksen lapsuudessa sairastaneiden seuranta sekä raskauden aikana että sen jälkeen on tärkeää. Hoito- ja seurantasuositus Henoch Schönleinin purppura diagnosoidaan yleensä erikoissairaanhoidossa. Mahdollinen streptokokki-infektio ja muut infektiot hoidetaan asianmukaisesti. Taulukossa 1 on esitetty hoito taudin vaikeuden mukaan. Kortisonihoito aloitetaan niille, joilla on vaikeat niveloireet tai kova vatsakipu. Munuaisoireita eli veri- ja valkuaisvirtsaisuutta tulisi seuloa tautiin sairastuneilta lapsilta taudin alussa sekä mahdollisten uusiutumisten yhteydessä 1 viikon välein kuukauden ajan ja sen jälkeen 2 kertaa 2 viikon välein eli yhteensä 2 kuukauden ajan primaaridiagnoosin sekä mahdollisten taudin uusiutumisten jälkeen. Jos potilaalla todetaan munuaiskerästulehdus, virtsanäytteiden seurantaa jatketaan yksilöllisesti vähintään puolen vuoden ajan. Lastennefrologia konsultoidaan heti, jos potilaalle kehittyy makroskooppinen verivirtsaisuus, nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus tai munuaisten vajaatoiminta. Konsultaatio on tarpeen myös, jos lievä veri- tai valkuaisvirtsaisuus jatkuu useita viikkoja. Vaikean munuaiskerästulehduksen hoito kuuluu lastennefrologeille, ja näiden potilaiden seuranta jatkuu yksilöllisesti vuosien ja jopa loppuelämän ajan. Raskauden aikainen erityisseuranta on tarpeen niille naisille, joilla on esiintynyt veri- tai valkuaisvirtsaisuutta lapsuudessa sairastetun taudin aikana. Jos raskautta komplisoi valkuaisvirtsaisuus tai korkea verenpaine, seurantaa tulee jatkaa myös raskauden jälkeen. n Kiitämme lämpimästi dosentti Helena Autio- Harmaista iho- ja munuaisbiopsiakuvista. 832
tieteessä english summary Outi Jauhola Matti Nuutinen M.D., Ph.D. Oulu University Hospital, Department of Children and Adolescents matti.nuutinen@ppshp.fi Henoch Schönlein purpura the most common paediatric vasculitis Henoch Schönlein purpura (HSP) is a small vessel vasculitis. Every year about 200 children under 15 years of age are diagnosed with HSP in Finland. Its aetiology is not completely understood, but exposure to various antigens such as infective agents, vaccinations and drugs is considered to be a possible immunological trigger. The dominant clinical features are palpable purpura and petechiae, arthritis, abdominal pain and nephritis. Renal involvement is present in about one third of the patients, varying from intermittent haematuria and proteinuria to severe nephrotic-nephritic syndrome. Most paediatric patients have mild and self-limited disease, while the long-term prognosis is mainly dependent on the severity of renal involvement. Corticosteroids have been shown to treat the abdominal and joint symptoms effectively but not to prevent the development of nephritis. There is a lack of evidence-based data on the treatment of severe HSP glomerulonephritis with only two randomized controlled trials. The first of these showed no difference in outcome between the use of cyclophosphamide or of supportive treatment alone, while in the other cyclosporine A represented an equally effective treatment for severe HSP glomerulonephritis compared to methylprednisolone pulses. 832a