Verna Björklund Lastentautien ja lasten infektiosairauksien erikoislääkäri, HYKS lasten ja nuorten sairaala Vakavat streptokokki-a infektiot INTO- Infektioiden torjuntapäivät 8.11.2018 1
Mikrobiologiaa Streptokokki-A:n aiheuttamat infektiot Epidemiologiaa Potilatapaus Hoito Profylaksia 2
Lyhyt kertaus mikrobiologiaa Streptococcus pyogenes =A-ryhmän beetta-hemolyyttinen streptokokki Gram + ketjukokki Fakultatiivinen aerobi Kasvaa hyvin verimaljalla Beetta-hemolyyttinen; kirkas hemolyysirengas 18-24h Katalaasi negatiivinen Basitrasiiniherkkä (97% kannoista) myös osa C-ja G-ryhmän streptokokeista 3
Lancefield luokittelu; soluseinän ryhmäspesisfi polysakkaridi Agglutinaatiotestillä (A, B, C, D, F tai G) A: Streptococcus pyogenes B: Streptococcus agalactiae C: Streptococcus dysgalactiae + muita D: Enterococcus G: Streptococcus dysgalactiae F: Streptococcus anginosus Nykyaikaa: SI-Maldi-TOF bakteerin alustava nimi samana pv kun vv-pullo + 4
Streptokokki-A:n virulenssitekijät Tärkeimmät: M-proteiini kiinnittyminen ja kulkeutuminen isäntäsoluihin lisää bakteerien välistä aggregaatiota estää fagosyyttien toimintaa Pyrogeeniset eksotoksiinit SpeB, SpeA, SpeC toimivat superantigeeneina stimuloivat suoraan suurta määrää T-soluja erittävät sytokiineja hallitsemattomasti Muita: Hyaluronihappo-kapseli Muut seinämän proteiinit (T ja R) LTA = lipoteikohappo C5a peptidaasi Hemolysiinit O ja S AST=antistreptolysiini: vastaaineet O-hemolysiiniä vastaan Deoksiribonukleaasit (A,B,C ja D) StrDNAb: vasta-aineet deoksiribonukleaasi B:tä vastaan Hyaluronidaasi Streptokinaasi 5
Emm-tyypitys THL tekee Perustuu M-proteiinia koodaavaan emm-geeniin Tehdään kaikille kannoille (verestä, likvorista tai muusta steriilistä neste-tai kudosnäytteestä kasvaneet) >250 emm-tyyppiä tunnistettu; jakautuvat vielä alatyypeiksi (>1000) Maailmalla teollisissa maissa tavallisimmat emm-tyypit 1, 12, 28, 3, 4 vakavat infektiot: erityisesti emm1 ja emm3 tulirokko-epidemiat: emm12 puerperaali sepsikset: emm28 Suomen tavallisimmat invasiivista tautia aiheuttavat kannat ovat olleet emm1, emm28 tai emm89 kantoja (myös emm12 ja emm4) 6
Streptokokki-A:n aiheuttamat infektiot 7
Tavalliset infektiot Nielutulehdus angiina Tulirokko (scarlatina) Märkärupi (impetigo) Ruusu (erysipelas) Selluliitti Perianaalidermatiitti Vulvovaginiitti 8
Seurausta oireisesta taudista Autoimmuunireaktio Jälkitaudit Reumakuume kuume sydänlihas/läpät krooninen reumaattinen sydänsairaus nivelet iho, chorea Akuutti post-streptokokkaalinen glomerulonefriitti 9
Invasiiviset streptokokki-a infektiot Streptokokki-A eristetään normaalisti steriilistä neste-tai kudosnäytteestä bakteremia ilman fokusta (n. 20-30% invasiivisista infektioista) pneumonia (n.10-30%) meningiitti osteomyeliitti/septinen artirriitti myosiitti Streptokokki-A eristetään infektion yhteydessä ja infektio aiheuttaa 1. Toksisen sokkioireyhtymän (n. 15%) 2. Nekrotisoivan faskiitin (6-18%) 10
Toksinen sokki-oireyhtymä Pyrogeeninen eksotoksiin A aiheuttaa Hypotensio 2 tai useampi seuraavista: munuaisen vajaatoiminta koagulopatia maksavaurion merkit ARDS ihottuma, +/-pehmytkudosnekroosi 11
Epidemiologiaa 12
Invasiivisten strepptokokki-a infekioiden Epidemiologia Länsimaissa insidenssi 3-5 /100 000 Suomi 1998-2007: 2,5 / 100 00 Suomi 2008-2013: 3,6 / 100 000 Suomi 2017: 5,3 / 100 000 Epidemioita 1980-luvulta alkaen Läntisellä pallonpuoliskolla epidemiaaaltoja 5-10v välein Kuolleisuus 10-30%; lapsipotilailla 5-10% Suomessa kaikkiaan n.15% vv positiivisista kuolee 13
Invasiivisten streptokokki-a infektioiden määrä Suomessa 2018 (epidemia?) 22.10.2018 mennessä TTR ilmoitettu 295 StrA infektiota tyypitetty 267; 40% on emm1 kantaa edellinen emm1 kantojen nousu 2006-2008 10 potilasta <16v. 97 potilasta HUS-sairaanhoitopiiristä (34%) 14
Tapauksia Insidenssi Invasiivisten streptokokki-a infektioiden määrä ja esiintyvyys Suomessa 1996-2018 (TTR) 350 300 5,36 6 5 250 200 150 100 50 4,15 4 3 2 1 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 0 Tapauksia Insidenssi 15
Invasiivisten streptokokki-a infektioiden määrä Suomessa 2008-2018 (THL) 350 300 294 267 250 200 218 191 171 161 207 175 205 173 222 150 100 50 0 51 24 22 24 22 18 10 19 24 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 81 107 1.10.2018 mennessä tyypitetyt emm1 emm28 emm4 emm89 emm33 emm12 muut 16
HUS-alueen streptokokki-a löydökset emm1-tyypin mukaisesti 2007 vk39/2018 120 100 1.10.2018 mennessä T a p a u k s i a 80 60 40 20 0 39 27 24 20 19 12 10 11 10 7 2 5 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 A-streptokokki 74 80 74 59 47 58 56 59 48 57 83 97 emm1 (%) 27 20 7 10 11 10 2 5 19 12 24 39 % - o s u u s 18
Entä muut patogeenit? 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 meningokokki GAS pneumokokki 20
Potilastapaus 21
7v tyttö Tampereelta Flunssa alkoi 27.1. terveysasemalla 29.1. crp 15 Vointi heikentyi 30.1. TAYS: crp 86, leuk 0,3 laktaatti 8 mmol/l ph 7,25 THX: oikean alalohkon pneumonia teholle intubaatio ja hengityskonehoito * aloitettu keftriaksoni + oseltamiviiri ECMO-harkinta siirto LNS 22
LNS teho-osasto Tulovaiheen lab: Crp 121 Leuk 0,7 neutrof 0,43 Tromb 103 Na 134 ph 7,3 FiDD 14,7 mg/ml Laktaatti 2,6 mmol/l Hemodynamiikka kohtuullinen, ei ECMO: n tarvetta Klindamysiini lisätään lääkitykseen 23
LNS teho-osasto 2.2. Influenssa B posit imulimassa Tamiflu 5 vrk:tta täyteen Streptokokki-A posit veriviljelyssä keftriaksoni penisilliini 6.2. crp lasku pysähtyy (236-140) penisilliini kefuroksiimi Kuumeilua koko ajan Keuhkotilanne pikkuhiljaa huononee 24
LNS teho-osasto 8.2. FiO 100% Keuhkojen TT: Ilmarinnat molemmin puolin. Pneumomediastinum. Laaja-alainen subkutaaniemfyseema. Oikealla hieman pleuranestettä. Diffuusia alveolivauriota on laajasti molemmissa keuhkoissa ja myös interstitiellia emfyseemaa. Oikeassa ylälohkossa destruoitunut keuhkokudosalue, jossa on konsolidaatiota sekä myös ilmarakkuloita. Hieman konsolidoitunutta keuhkoa on myös vielä vasemmallakin dorsaalisesti. ECMO 8.-27.2. 25
LNS teho-osasto 11.2. Crp laskun jälkeen uudelleen nousuun: 95-132-145 Aloitettu ab rinnalle flukonatsoli Crp nousee edelleen 155 kefuroksiimi + klindamysiini lopetettu meropeneemi Crp jää tasolle 150 Aloitettu lisäksi vankomysiini Myöhemmin crp jälleen nousuun 71-152 Aloitettu lisäksi levofloksasiini Lopulta vointi pikkuhiljaa parempaan suuntaan 26
ECMO päättyy 27.2. Vancomysiini % 22.2. (yht. 9 vrk:tta) Levofloksasiini % 24.2. (yht. 6 vrk:tta) Meropeneemi % 2.3. (yht. 19 vrk:tta) 5.3. CVK:n kärjestä kasvaa S.epidermidis vancomysiini aloitetaan uudelleen; vain 1 vrk ajaksi kontaminaatio 27
Takaisin Tamperreelle 6.3. Ekstubaatio 3.3. Flukonatsoli jatkuu siirtovaiheessa Yhteenveto: teholla 31.1.-6.3. (=5 viikkoa) intuboituna 31.1.-3.3. ECMO 8.2-27.2. (lähes 3 viikkoa) Toksinen shokki ARDS + runsas verenkierron tukilääkitys koagulopatia (tromb 50-100, FiDD 15, AT3 47%, TT 46%) Maksa? (maksa-arvot maltillisia) Munuainen? (munuaisarvot maltillisia) Bakteerin tyypitys: Emm1 28
Todennäköisiä tapauksia, joissa ei saada streptokokkia kiinni 6v tyttö Helsingistä 3 vrk:tta korkeaa kuumetta, kurkkukipua, vastakipua hengitys mennyt tiheäksi sairaalan päivystykseen pneumonia Crp 335, leuk 27, diffi vasenvoittoinen osastolle iv-penisilliinille 29
Vointi ei kohene Crp 324-290-247 Leuk normalisoituu G-Pen kefuroksiimi + klinadmysiini 4 päivää myöhemmin THX 2 dreeniä 30
Edelleen vointi huononee, septinen korkea kuume syketaso kohoaa vatsa kipeä, oksentelee lisähapen tarve, HF koholla Antibiootiksi meropeneemi teholle Keuhkojen TT: oikeassa ylälohkossa nekroottinen abskessi, kookkaahko neste kollektio Ei tarvittu kirurgista tmp Sairaalassa 12 vrk:tta 31
Vijleyissä ei kasvua, pcr negatiivinen Vasta-aineet mitattiin kotiutuspäivänä (n. 2vk oireiden alusta) AST koholla 422 ( <400 ) Positiiviset antistreptolysiinivasta-aineet viittaavat sairastettuun streptokokki-infektioon (A,C,G) Ei nouse kaikilla ( n. 60%:lla ) Nousee n. 2vk koholla, laskevat puoleen yleensä 6kk kuluessa; voivat jäädä koholle vuosien ajaksi S- StrDNAb koholla 10 101 ( <200 ) DNAasi B -vasta-aineet koholla. Löydös viittaa (mahdollisesi äskettäin) koettuun A-streptokokkiinfektioon Muut streptokokit eivät nosta Nousee yleensä hitaammin kuin AST Nousee myös ihoinfektioissa 32
Hoito 33
Streptokokki A:n aiheuttama toksinen shokki / nekrotisoiva faskiitti: penisilliini + klindamysiini Hoito? Streptokokilla ei ole todettua resistenssiä penisilliinille Miksi klindamysiiniä? estää toksiinin tuotantoa (inhiboi bakteerin eksotoksiineja koodaavan geenin transkriptiota) parempi kudospenetraatio pidempi post-antiboottinen vaikutus tehostaa bakteerien opsonisaatiota vähentää sytokiininen aktivaatiota Eagle effect ei päde 34
35
Sanford Guide aikuisille: penisilliini + klindamysiini + IVIG Red Book: penisilliini + klindamysiini + IVIG (harkinnan mukaan) Textbook of pediatric infectious diseases (Feigin RD, Cherry J, Demmler- Harrison GJ & Kaplan S): penisilliini + klindamysiini + IVIG (harkinnan mukaan) IVIG? Meilahden aikuisten teho (suullinen tiedonanto): jos faskiitti etenee ensimmäisen revision jälkeen IVIG toksiinivälitteinen tauti, joka vv negatiivinen ja fulminantti septinen shokki IVIG käytännössä korkeintaan muutaman kerran vuodessa Tutkimusnäyttö ristiriitaista julkaisuja lähinnä koe-eläimistä ja aikusipotilaista lasten osalta v.2010 yksi monikeskus tutkimus USA:sta: ei parantanut hoitotulosta (kuolleisuus/sairaanhoitopäivät) mutta nosti hoitokuluja 36
Profylaksia 37
Lähikontaktin riski saada invasiivinen tauti seuraavan kk aikana on 19-200 x suurempi kuin muun väestön Profylaksia? Lähikontakti edellisen viikon ajalta: asuu samassa taloudessa yöpynyt samassa taloudessa viettänyt 24h samassa tilassa muu läheinen fyysinen kontakti Profylaksiaa ei suositella; ei näyttöä tehosta 38
Äiti-lapsi parit: lapsella vakava StrA infektio <28vrk iässä äidille profylaksia äidillä vakava StrA infektio <28vrk ikäiselle lapselle profylaksia Poikkeukset: Jos samassa taloudessa kahdella on vakava StrA infektio, annettaan kaikille muille perheenjäsenille profylaksia penisilliini 100 000 yks/kg/:3 10 vrk atsitromysiini 12mg/kg/1 5 vrk kefaleksiini 50mg/kg/:3 10 vrk 39
Rokote? Tutkittu jo lähes 70 vuotta; toistaiseksi ei ole tarjolla Tärkein funktio olisi ehkäistä jälkitauteja Rokotteiden jako: M-protein vaccines (kliinisissä tutkimuksissa) 26-valenttinen rokote hyvä kattavuus länsimaissa ~72% huono kattavuus kehitysmaissa ~24% 30-valenttinen rokote Minimal epitope J8- rokote non-m-protein vaccines (prekliinisissä tutkimuksissa) bakteerin muut virulenssitekijät / soluseinän rakenteet; mm. C5a peptidaasi 40
41
Kiitos! 42