KATSAUS Paksu- ja peräsuolisyöpäleikkausten liitännäishoito Heikki Joensuu ja Ilmo Kellokumpu Paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavista 75 80 %:lle voidaan tehdä radikaali, kaiken makroskooppisen syöpäkudoksen poistava leikkaus, mutta noin 40 %:lla näistä potilaista tauti kuitenkin uusiutuu. Leikkauksen liitännäishoitojen tehosta on saatu viime vuosina uutta tietoa. Satunnaistetuissa hoitokokeissa liitännäisenä annettu solunsalpaajalääkitys on vähentänyt kuolleisuutta Dukesin asteen C paksusuolisyövässä sekä Dukesin asteiden B ja C peräsuolisyövässä. Sädehoito vähentää syövän paikallisen uusiutumisen vaaraa perinteisin tekniikoin tehdyn peräsuolisyöpäleikkauksen yhteydessä, mutta sen merkitys mesorektumin täydellisen poiston lisänä on vielä avoin. Merkittävälle osalle (40 90 %) peräsuolisyövän paikallisen leviämisen takia leikkauskelvottomista potilaista voidaan tehdä radikaaliksi katsottava leikkaus kemosädehoidon jälkeen. Paksu- ja peräsuolisyöpä on kolmanneksi yleisin syöpämuoto Suomessa. Vuonna 1994 todettiin Syöpärekisterin mukaan 1 942 uutta tapausta. Taudin ennuste on viime vuosina parantunut sekä varhaisdiagnostiikan että hoitojen kehittymisen myötä. Kaiken makroskooppisen syöpäkudoksen poistava leikkaus voidaan tehdä 75 80 %:lle potilaista, mutta noin 40 %:lla syöpä uusiutuu yleensä kahden vuoden kuluessa leikkauksesta joko paikallisesti tai etäpesäkkeiden ilmaantuessa lähinnä maksaan ja keuhkoihin (Glandiuk ym. 1992). Paksusuolisyövän leikkaustekniikat ovat vakiintuneet ja käsittävät joko oikean- tai vasemmanpuoleisen hemikolektomian, subtotaalisen kolektomian tai jopa proktokolektomian. Peräsuolisyövän hoidossa on yhä enemmän siirrytty abdominoperineaalisesta rektumeksisiosta peräaukon sulkijalihakset säästävään anterioriseen resektioon. Syövän paikallinen uusiutuminen todetaan keskimäärin 20 30 %:lla potilaista, jotka on hoidettu konventionaalisella leikkaustekniikalla, jossa mesorektumin poisto ei ole täydellinen. Ns. mesorektumin täydellisessä eksisiossa (TME) poistetaan peräsuoli ja sitä ympäröivä rasvakudos verisuonineen, imuteineen ja hermoineen säästäen kuitenkin hypogastricus-hermot, S2-, S3- ja S4- hermohaarat ja lantionpohjan autonominen hermopunos (Havenga ym. 1996). TME-tekniikalla paikallisten uusiutumien määrä on vähentynyt satunnaistamattomissa sarjoissa 4 7 %:iin (MacFarlane ym. 1993). Leikkaus ei juuri aiheuta toiminnallisia virtsaamishäiriöitä, ja seksuaaliset toiminnat säilyvät normaaleina 85 %:lla potilaista (Enker ym. 1995). Kun resektion jälkeinen matala kolorektaalinen tai anaalinen suolisauma tehdään paksusuolesta tehtyä J-säiliötä hyväksi käyttäen, on sauman paraneminen varmempaa ja toiminnallinen tulos hyvä. Mikroskooppisen pieniä etäpesäkkeitä tai kiertäviä syöpäsoluja on ilmeisesti useimmilla potilailla jo ennen kirurgista hoitoa (Lindeman ym. 1992, Gutman ja Fidler 1995), joskin vain osa näistä kehittyy makroskooppisiksi etäpesäkkeiksi. Näin ollen on ymmärrettävää, ettei kasvaimen paikallisella poistolla aina päästä optimaaliseen tu- Duodecim 113: 705 713, 1997 705
lokseen, vaan tarvitaan liitännäishoitoja. Tarkastelemme tässä kirjoituksessa näiden hoitojen tuloksia ja sivuvaikutuksia. Potilaiden valinta liitännäishoitoihin Liitännäishoito tulisi kohdentaa potilaille, joilla syövän uusiutumisen vaara on suuri huolimatta primaarikasvaimen täydellisestä poistosta. Paksu- ja peräsuolisyövän osalta kliinis-patologinen levinneisyysluokitus on edelleen paras ennustetekijä. Ennuste on sitä huonompi, mitä syvemmälle suolen seinämään syöpä on tunkeutunut ja mitä useammat alueelliset imusolmukkeet sisältävät syöpäsoluja (taulukko 1). Molekyylibiologian kehittymisen myötä on yhä useammilla biologisilla tekijöillä havaittu olevan ennusteellista merkitystä. Myös dopplerlaitteella mitatun maksavaltimon ja porttilaskimon verenvirtauksen keskinäisen suhteen on havaittu ennustavan maksametastasoinnin ilmaantumista (Leen ym. 1996). Näihin tekijöihin perustuvaan potilasvalintaan lienee kuitenkin syytä suhtautua toistaiseksi varovaisesti ja valita potilaat liitännäishoitoon pääosin taulukon 1 mukaisen levinneisyysluokituksen perusteella. Mikäli potilaan yleistila riittää leikkaukseen, riittää se yleensä myös liitännäishoidon antamiseen. Jos yleistila on heikko (potilas viettää yli puolet valveillaoloajastaan vuoteessa eli WHO:n suorituskykyluokka on yli kaksi), lienee kuitenkin parasta jättää liitännäishoito antamatta. Solunsalpaajalääkitys paksusuolisyövän liitännäishoitona Taulukko 1. Paksu- ja peräsuolisyövän levinneisyysluokitukset ja ennuste. Luokitus TNM Aste Viiden (UICC (UICC vuoden elossa- 1987) 1987) olo-osuus, % Dukesin aste A T1-2N0M0 I 90 B T3-4N0M0 II 75 C T1-4N1-3M0 III 45 D jos M1 IV <10 Modifioitu Astler-Collerin aste A T1N0M0 B1 T2N0M0 B2 T3-4N0M0 B3 T4N0M0 C1 T1-2N1-2M0 C2 T3-4N1-2M0 C3 T4N1-2M0 Dukesin aste A (Astler-Coller A-B1, T1-2N0M0): kasvain rajoittuu suolen seinämään Dukesin aste B (Astler-Coller B2, T3-4N0M0): kasvain läpäisee suolen seinämän, mutta suoliliepeen imusolmukkeissa ei ole etäpesäkkeitä Dukesin aste C: kasvain joko astetta A tai B ja suoliliepeen imusolmukkeissa on etäpesäkkeitä Dukesin aste D: muualla elimistössä on etäpesäkkeitä N0: suoliliepeessä ei ole etäpesäkkeitä N1-2: parakoolisissa tai pararektaalisissa imusolmukkeissa on etäpesäkkeitä (N1: 1-3:ssa perikoolisessa tai perirektaalisessa imusolmukkeessa metastaasi, N2: neljässä tai useammassa perikoolisessa tai perirektaalisessa imusolmukkeessa metastaasi) N3: alueellisissa imusolmukkeissa pitkin suoliliepeen suuria suonirunkoja on etäpesäkkeitä M0: muualla elimistössä ei ole etäpesäkkeitä M1: muualla elimistössä on etäpesäkkeitä Paksusuolisyövän hoidossa käytetyistä solunsalpaajista on edelleen yleisin 5-fluorourasiili. Etäpesäkkeisessä paksusuolisyövässä saadaan 5- fluorourasiililla kaikki todetut pesäkkeet pienenemään vähintään puoleen lähtötilanteesta vain 10 20 %:lla potilaista. 5-fluorourasiilin vaikutusta sen pääasialliseen kohde-entsyymiin tymidylaattisyntaasiin voidaan kuitenkin lisätä liittämällä hoitoon kalsiumfolinaatti, josta kansainvälisessä kirjallisuudessa käytetään usein nimeä leukovoriini. Tällöin levinneessä paksusuolisyövässä saadaan hoitovasteita noin kaksinkertainen määrä verrattuna pelkkään 5-fluorourasiiliin (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysisis Project 1992). Tehoa voidaan hieman parantaa antamalla 5-fluorourasiili pitkänä infuusiona lyhyen asemesta, ja myös metotreksaatin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmä on pelkkää 5-fluorourasiilia tehokkaampi (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project 1994). Useissa tutkimuksissa 5-fluorourasiili on myös yhdistetty levamisoliin, jolla on immuunipuolustusta voimistavia ominaisuuksia. Käyttöön on tulossa myös uusia paksusuolisyöpään tehoavia solunsalpaajia, kuten topoisomeraasi I -entsyymin 706 H. Joensuu ja I. Kellokumpu
Taulukko 2. 5-fluorourasiilin ja levamisolin tai leukovoriinin yhdistelmällä tehtyjä satunnaistettuja hoitotutkimuksia, joissa kolorektaalisyövän liitännäishoitoa on verrattu pelkkään kirurgiseen hoitoon. Tutkimus Dukesin Potilaita Liitännäis- Vaikutus Vaikutus aste n hoidon syövän kuolleisuuteen kesto, kk uusiutumiseen 5-fluorourasiili+levamisoli Laurie ym. 1989 1 C 262 12 väheni, p = 0.02 väheni, p = 0.05 Moertel ym. 1990, 1992 C 929 12 väheni 41 %, p < 0.0001 väheni 33 %, p = 0.006 5-fluorourasiili + leukovoriini Wolmark ym. 1993 2 B ja C 1 081 11 väheni 30 %, p = 0.0004 väheni 32 %, p = 0.003 O Connel ym. 1993 B ja C 309 6 väheni, p = 0.004 ei merkitsevä, p = 0.13 Francini ym. 1994 B ja C 239 11 väheni 35 %, p = 0.005 väheni 34 %, p = 0.004 IMPACT 1995 B ja C 1 493 6 väheni 35 %, p < 0.0001 väheni 22 %, p = 0.03 1 Laurien ym. tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eliniän pidentymistä Dukesin luokituksen asteessa B 2 Wolmarkin ym. tutkimuksessa myös verrokit saivat liitännäishoitoa (MOF-kuureja) estäjä irinotekaani. Jos potilaalla ei kuitenkaan ole kliinisesti todettavia etäpesäkkeitä, on tilanne solunsalpaajahoidon kannalta edullinen, sillä pieni määrä syöpäsoluja on hävitettävissä lääkehoidolla helpommin kuin suuri. Satunnaistettuja liitännäishoitotutkimuksia on tehty paksusuolisyövässä useita. Jo vuonna 1988 julkaistussa meta-analyysissä todettiin kuolemanvaaran olevan 10 % pienempi solunsalpaajahoitoa saaneilla verrattuna pelkästään kirurgisesti hoidettuihin potilaisiin ja 17 % pienempi, jos 5- fluorourasiilihoitoa oli annettu vähintään vuoden ajan leikkauksen jälkeen (Buyse ym. 1988). Samana vuonna julkaistiin tutkimus, jonka aineistona oli 1 166 Dukesin asteen B tai C paksusuolisyöpää sairastavaa potilasta. He saivat MOF-hoitoa (metyyli-ccnu, vinkristiini, 5-fluorourasiili), BCG-rokotuksia tai ei lainkaan liitännäishoitoa. Viiden vuoden seurannan aikana solunsalpaajia saaneista oli kuollut 31 % vähemmän kuin ilman liitännäishoitoa jääneistä (Wolmark ym. 1988). Yhdysvalloissa varsinaisen muutoksen hoitokäytännöissä aiheuttivat kuitenkin 5-fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmällä tehdyt satunnaistetut hoitokokeet (taulukko 2). Ensin kyseisen yhdistelmän todettiin parantavan Dukesin asteen C paksusuolisyövässä tauditonta viisivuotisennustetta merkitsevästi 38:sta 50 %:iin ja eloonjäämisosuutta 45:stä 54 %:iin (Laurie ym. 1989) ja myöhemmin suuremmassa tutkimuksessa syövätöntä viisivuotisennustetta 45:stä 63 %:iin ja eloonjäämisosuutta 54:stä 65 %:iin (Moertel ym. 1990). Nämä erot olivat erittäin merkitseviä. Vuonna 1990 Yhdysvalloissa pidetty konsensuskokous suosittelikin, että kaikille Dukesin C astetta sairastaville tulisi antaa 12 kuukauden mittainen liitännäishoito 5-fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmällä, ja menossa olleet satunnaistetut tutkimukset, joissa osa potilaista ei saanut lainkaan liitännäishoitoa, keskeytettiin. 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmällä on saatu samanlainen teho paksusuolisyövän liitännäishoidossa kuin 5-fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmällä, vaikka hoitoaika on osassa tutkimuksia ollut vain kuusi kuukautta (taulukko 2). Vastikään on julkaistu lyhennelmänä alustavat tulokset kolmesta suuresta tutkimuksesta. Niiden perusteella 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmä näyttää olevan vähintään yhtä tehokas kuin 5-fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmä ja puolen vuoden kestoinen hoito joko 5- fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmällä tai edellisten ja leukovoriinin yhdistelmällä vaikuttaa yhtä tehokkaalta kuin vuoden kestoinen hoito näillä lääkeyhdistelmillä (Haller ym. 1996, O Connell ym. 1996, Wolmark ym. 1996). Yhdistelmien toksisuudessa ei ole suuria eroja. Paksu- ja peräsuolisyöpäleikkausten liitännäishoito 707
Taulukko 3. Satunnaistettuja liitännäishoitotutkimuksia Dukesin asteiden B ja C peräsuolisyövässä. Tutkimus Potilaita Hoitomuodot Paikallisia Syövätön Eloonn uusiutumia, % eloonjäämisosuus jäämisosuus 4 5 vuotta 4 5 vuotta satunnaistamisesta, % satunnaistamisesta, % Tveit ym. 1995 144 kir 30 49 46 kir + säd + 5FU 12 64 64 p = 0.01 p = 0.01 p = 0.05 Douglass ym. 1986 202 kir 24 45 46 kir+mf 27 53 56 kir + säd 20 53 52 kir+säd+mf 11 70 58 p = 0.08 p = 0.009 p = 0.005 Mansour ym. 1991 237 kir + säd ei ilmoitettu 40 46 kir+mf 45 47 kir+säd+mf 46 50 ei eroa ei eroa Krook ym. 1991 204 kir + säd 25 38 47 kir+säd+mf 14 58 58 p = 0.04 p = 0.002 p = 0.03 Fisher ym. 1988 555 kir 25 30 43 kir + säd 16 34 40 kir + MOF 21 42 52 p = 0.06 p = 0.006 p = 0.05 O Connell ym. 1994 660 kir + säd + 5-FU ei ilmoitettu 53 60 kir + säd + j5-fu 63 70 p = 0.11 p = 0.01 p = 0.005 kir = kirurgia, säd = postoperatiivinen sädehoito, MF = metyyli-ccnu ja 5-fluorourasiili, MOF = metyyli-ccnu, vinkristiini ja 5-fluorourasiili, 5-FU = 5-fluorourasiilin lyhyt infuusio, j5-fu = noin viiden viikon ajan samanaikaisesti sädehoidon kanssa jatkuvana infuusiona annettu 5-fluorourasiili Solunsalpaajalääkitys peräsuolisyövän liitännäishoitona Peräsuolisyövän liitännäishoidosta on julkaistu ainakin kuusi satunnaistettua tutkimusta (taulukko 3). Niissä sädehoito (40 50 Gy) on annettu leikkauksen jälkeen eikä solunsalpaajia ole aina annettu sädehoidon aikana lainkaan ja leikkauksessa on käytetty perinteisiä tekniikoita eikä TME-tekniikkaa. Solunsalpaajahoito on useimmiten annettu metyyli-ccnu:n ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä (MF) tai lisäämällä yhdistelmään vielä vinkristiini (MOF). Koska kuitenkin MOF on satunnaistetun tutkimuksen perusteella selvästi 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmää heikkotehoisempi paksusuolisyövän liitännäishoitona (Wolmark ym. 1993) (taulukko 2), voisivat tulokset olla paremmat, jos 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmää olisi käytetty MF- tai MOF-kuurien asemesta. Lisäksi yhdessä tutkimuksessa (Tveit ym. 1995) ei annettu kemosädehoidon jälkeen enää lainkaan solunsalpaajia. Näistä seikoista huolimatta kaikissa niissä kolmessa tutkimuksessa, joissa liitännäishoitoa on verrattu pelkkään leikkaukseen, on liitännäishoitoa saaneilla ollut merkitsevästi pitempi elinaika ja tauditon elinaika kuin pelkkään leikkaukseen satunnaistetuilla (Douglass ym. 1986, Fisher ym. 1988, Tveit ym. 1995) (taulukko 3). North Central Cancer Treatment Groupin tutkimuksessa solunsalpaajahoito puolestaan vähensi pelkkään paikallishoitoon (leikkaus ja sädetys) verrattuna syöpäkuolemia 36 % ja kuolemia syystä riippumatta 29 % (Krook ym. 1991). Vuonna 1991 708 H. Joensuu ja I. Kellokumpu
Taulukko 4. Porttilaskimoon annetun solunsalpaajahoidon teho kolmessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa. Tutkimus Potilaita Hoito Vaikutus syövän Vaikutus n uusiutumiseen kuolleisuuteen Fielding ym. 1992 398 5-FU + hepariini, 7 vrk ei ilmoitettu ei merkitsevä, mutta Dukesin (Dukesin asteet A, B, C) asteessa C väheni 32 % (p < 0.03) Wolmark ym. 1990 1 158 5-FU + hepariini, 7 vrk väheni 26 %, p = 0.02 väheni 25 %, p = 0.07 (Dukesin asteet A, B, C) SAKK 1995 553 5-FU + hepariini + väheni 21 %, p = 0.05 väheni 26 %, p = 0.03 mitomysiini, 7 vrk Yhdysvalloissa kansallinen syöpäinstituutti antoi suosituksen hoitaa Dukesin asteiden B ja C peräsuolisyöpiä leikkauksen jälkeisellä kemosädehoidolla, ja myös myöhemmin julkaistut satunnaistetut tutkimukset puoltavat tätä suositusta (O Connell ym. 1994, Tveit ym. 1995). Solunsalpaajahoito porttilaskimon kautta Koska paksu- ja peräsuolisyöpä metastasoi usein maksaan, on solunsalpaajahoidon antaminen katetrilla suoraan porttilaskimoon suuren paikallisen lääkepitoisuuden aikaansaamiseksi teoreettisesti houkutteleva vaihtoehto. Porttilaskimoon annettua solunsalpaajalääkitystä on verrattu pelkkään leikkaukseen ainakin kymmenessä satunnaistetussa hoitokokeessa, joista kolmen suuren kokeen tulokset on koottu taulukkoon 4. Näissä tutkimuksissa porttilaskimoon annettu solunsalpaajalääkitys vähensi syövän uusiutumia ja paransi eloonjäämisosuutta suunnilleen yhtä paljon kuin perifeeriseen laskimoon annettu hoitokin. Koska porttilaskimoon annetun solunsalpaajahoidon ei kuitenkaan voitu osoittaa vähentävän maksametastasointia, on vaikutusta pidetty systeemisenä. Teoriassa on mahdollista, että yhdistämällä porttilaskimoon annettu hoito, jonka kesto on yleensä ollut vain seitsemän vuorokautta, systeemisesti annettuun pidempikestoiseen solunsalpaajalääkitykseen voitaisiin tuloksia vielä parantaa. Asiaa selvittäviä tutkimuksia on parhaillaan menossa. Myös porttilaskimohoidosta tehdyt satunnastetut tutkimukset tukevat päätelmää, jonka mukaan liitännäisenä annettu solunsalpaajalääkitys vähentää kolorektaalisyövän uusiutumia. Sädehoito Paikallisen sädetyksen merkitystä peräsuolisyövän hoidossa on tutkittu ainakin 15 satunnaistetussa tutkimuksessa (Påhlman ja Glimelius 1995, Medical Research Council Rectal Cancer Working Party 1996). Näiden tutkimusten mukaan leikkauksen jälkeinen sädehoito vähentää paikallisia uusiutumia noin kolmanneksella mutta leikkausta edeltävä sädetys noin puolella. Meta-analyysin mukaan preoperatiivinen sädehoito paransi viisivuotisennustetta kuitenkin vain noin 4 %, mutta tässä analyysissä eivät olleet mukana vuoden 1984 jälkeen tehdyt tutkimukset, joissa on käytetty suurempia sädeannoksia (Byuse ym. 1988). Ruotsissa tehdyn satunnaistetun tutkimuksen mukaan leikkausta edeltävän sädehoidon (5 Gy annettuna viitenä peräkkäisenä päivänä) jälkeen paikallisia peräsuolisyövän uusiutumia todettiin 12 %:lla potilaista, ja pitkäkestoisen postoperatiivisen sädehoidon (60 Gy annettuna 7 8 viikon kuluessa) jälkeen 21 %:lla (p < 0.02). Lisäksi toksisuus oli postoperatiivisessa ryhmässä suurempi (Frykholm ym. 1993). Tässä tutkimuksessa postoperatiivinen sädehoito voitiin aloittaa suunnitellusti kuuden viikon kuluessa leikkauksesta vain puolella potilaista, ja noin 15 %:lle sädehoito jäi kokonaan antamatta potilaan väsymyksen tai leikkauskomplikaatioiden takia. Toistaiseksi on epäselvää, mikä on leikkausta edeltävän sädehoidon optimaalinen kokonaisannos ja jaksottelu, eikä hyperfraktioituja hoitoja ole tutkittu (Kouri ym. 1996). Usein käytetään kuitenkin noin 40 Gy:n kokonaisannosta neljän viikon aikana. Paksu- ja peräsuolisyöpäleikkausten liitännäishoito 709
TME-leikkauksen yhteydessä annetusta sädehoidosta on vain vähän julkaistua tietoa. Eräässä pienessä, vain 12 potilasta käsittäneessä hoitosarjassa annettiin suuriin kiinnittyneisiin kasvaimiin ennen TME-leikkausta 50 55 Gy:n annos kuuden viikon kuluessa, eikä kenellekään potilaista ilmaantunut syövän paikallista uusiutumaa muutaman vuoden seurannassa (Heald 1995). Ennen leikkausta edeltävän hoidon aloittamista tulisi tehdä endorektaalinen kaikututkimus kasvaimen leikattavuuden arvioimiseksi ja toisaalta Dukesin A-luokan kasvainten toteamiseksi. Mikäli kasvain on fiksoitunut, kannattaa tehdä myös tietokonetomografia tai magneettikuvaus. Dukesin A-asteen syövät voidaan hoitaa erinomaisin tuloksin pelkällä leikkauksella. Dukesin A-asteen syöpiä on hoidettu myös pelkällä ontelon- ja kudoksensisäisellä sädehoidolla hyvin tuloksin. Esimerkiksi 200 potilaan ranskalaisessa aineistossa paikallinen uusiutuma ilmaantui 4.4 %:ssa asteen T1 ja 19.5 %:lle asteen T2 syövistä ja peräaukon toiminta säilyi 95 %:lla potilaista (Horiot ym. 1995). Radikaalisti leikatun paksusuolisyövän hoidossa sädetyksellä ei ole merkittävää asemaa. Sädehoito tuleekin kysymykseen vain silloin, kun kasvainta ei ole saatu radikaalisti poistettua paikallisen leviämisen seurauksena ja joskus palliatiivisena hoitona. Paikallisesti levinnyt peräsuolisyöpä Noin 10 20 % peräsuolisyövistä on todettaessa levinnyt paikallisesti siinä määrin, ettei radikaali leikkaus ole mahdollinen. Näistä potilaista noin 50 %:lla ei ole todettavissa etäpesäkkeitä. Ilman hoitoa jäljellä oleva elinikä on yleensä vain 6 8 kuukautta, ja potilailla on usein huomattavia ongelmia kivun, verenvuodon, anaali-inkontinenssin, absessien, fisteleiden sekä virtsaamis- ja gynekologisten oireiden takia. Sädehoidon (kokonaisannos 40 50 Gy, kesto 4 5 viikkoa) antamisen jälkeen pystytään kuitenkin leikkaamaan 40 70 % alkuaan leikkauskelvottomista syövistä (Påhlman ja Glimelius 1992). Preoperatiivista sädehoitoa voitaneen vielä tehostaa antamalla sen aikana solunsalpaajalääkitystä, minkä jälkeen kuratiivinen resektio on voitu tehdä jopa 90 %:lle potilaista (Minsky ym. 1992, Chan ym. 1993). Kemosädehoitoa voidaan antaa myös silloin, kun peräsuolisyöpä on uusiutunut paikallisesti. Näin hoidetuista yli puolet voidaan leikata radikaalisti, ja noin kolmannes on syövän osalta oireettomia viiden vuoden kuluttua hoidosta (Lowy ym. 1996). Immunoterapia Paksusuolisyöpäleikkauksen jälkeen liitännäishoitona annetulla BCG-rokotteella yksinään ei voitu Wolmarkin ym. (1988) satunnaistetussa tutkimuksessa varmasti osoittaa olevan merkitsevää tehoa verrattuna pelkkään leikkaukseen. Toisaalta Hoover ym. (1993) satunnaistivat 80 paksu- tai peräsuolisyöpään sairastunutta leikkauksen jälkeen joko immunoterapiaan autologisen tuumorisolurokotteen ja BCG-rokotteen yhdistelmällä tai pelkkään seurantaan. He havaitsivat sekä taudittoman että kokonaiselinajan pidentyneen merkitsevästi hoitoryhmässä keskimäärin 93 kuukauden pituisen seurannan aikana. Tämä tutkimus oli kuitenkin pieni, ja liitännäishoitona annetun aktiivisen spesifisen immunoterapian merkitys on toistaiseksi epäselvä. Monoklonaalisella hiiren vasta-aineella antigeeni 17A:ta kohtaan on saatu lupaavia tuloksia Dukesin asteen C paksu- ja peräsuolisyövän liitännäishoitona 189 potilaan tutkimuksessa (Riethmüller ym. 1994). Vasta-ainehoitoa saaneilla syövän uusiutumia esiintyi 27 % vähemmän kuin verrokeilla keskimäärin viiden vuoden mittaisen seurannan aikana ja kuolleisuus pieneni 30 %. Näiden tulosten perusteella on aloitettu varmistava tutkimus, jossa osa potilaista satunnaistetaan vasta-ainehoitoon, osa solunsalpaajalääkitykseen ja osa yhdistettyyn vasta-aine- ja solunsalpaajahoitoon. Maksan etäpesäkkeiden hoito Maksan etäpesäkkeitä todetaan taudin diagnoosivaiheessa noin 15 20 %:lla potilaista, ja lisäksi kuratiivisesti leikatuista yhtä suurelle osalle kehittyy etäpesäkkeitä maksaan kahden vuoden kuluessa diagnoosista. Jos maksametastaasit jätetään hoitamatta primaarikasvaimen kuratiivisen leikkauksen jälkeen eikä potilaalla ole todettavis- 710 H. Joensuu ja I. Kellokumpu
sa etäpesäkkeitä muualla, on jäljellä oleva keskimääräinen elinikä 10 20 kuukautta. Maksan etäpesäkkeiden lukumäärän, koon, sijainnin, maksan toiminnallisen kapasiteetin ja potilaan yleistilan mukaan tulisi harkita etäpesäkkeiden kirurgista poistoa. Radikaaliksi katsottavaan maksaresektioon päästään noin 15 %:ssa tapauksista, ja näistä potilaista noin kolmasosa on viiden vuoden kuluttua leikkauksesta elossa ja 25 30 %:lla syöpä ei ole uusiutunut (Scheele ym. 1995). Useimmilla potilailla, joille on voitu tehdä makroskooppisesti kuratiiviseksi katsottava maksaresektio, on kuitenkin jäljellä olevassa maksakudoksessa tai muualla elimistössä mikroskooppisia etäpesäkkeitä. Tämän takia on solunsalpaajahoitoa suositeltu maksaresektion jälkeen, mutta sen tuoma hyöty on toistaiseksi osoittamatta satunnaistetuissa tutkimuksissa (Taylor 1996). Mikäli maksaresektiota ei voida tehdä makroskooppisten etäpesäkkeiden hoitona, tulee harkita solunsalpaajalääkitystä. Satunnaistetuissa tutkimuksissa on tavanomaisen solunsalpaajahoidon todettu pidentävän elinikää ja parantavan elämänlaatua etäpesäkkeitä lähettäneessä paksusuolen syövässä verrattuna pelkästään oireenmukaiseen hoitoon (Nordic Gastrointestinal Study Group 1992, Scheithauer ym. 1993). Paikallisesti maksavaltimoon annettu solunsalpaajalääkitys saattaa olla perifeeriseen laskimoon annettua tehokkaampaa maksametastaasien hoidossa, sillä seitsemästä satunnaistetusta tutkimuksesta tehdyn meta-analyysin mukaan maksavaltimoon annetulla hoidolla saadaan useammin aikaan objektiivinen vaste (Meta-Analysis Group in Cancer 1996). Joillakin potilailla saadaan metastaaseja pienennettyä kemoterapian avulla niin paljon, että niiden kirurginen poisto tulee mahdolliseksi, ja näin hoidetuista jopa 40 % on ollut elossa viiden vuoden kuluttua leikkauksesta (Bismuth ym. 1996). Liitännäishoidon sivuvaikutukset ja kustannukset 5-fluorourasiili on yksi parhaiten siedetyistä solunsalpaajista. Liitännäishoidossa käytetyin annoksin se ei aiheuta merkittävää pahoinvointia. Osalla potilaista voi esiintyä yleensä lievää ripulia tai limakalvo-oireita. Lääke aiheuttaa sytopeniaa, joka ilmenee lähinnä granulosytopeniana. Kun 5-fluorourasiili yhdistetään leukovoriiniin, on huomattavin sivuvaikutus ripuli, jota esiintyy useimmilla potilailla. Ripuli on kuitenkin vaikeaa vain alle 3 %:lla (International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials 1995). Vaikeaa neutropeniaa (pienin mitattu arvo alle 0.5x10 9 /l) esiintyy jossakin hoidon vaiheessa noin 15 %:lla mutta neutropeenisia infektioita vain alle prosentilla. Merkittävää hiusten lähtöä esiintyy noin yhdellä potilaalla sadasta (Wolmark ym. 1988). Myös levamisolin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmä on yleensä melko hyvin siedetty. Levamisoli voi aiheuttaa lievää hepatopatiaa ja entsyymiarvojen kasvua, ja 5-fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmää saavista jopa 60 %:lla todetaan maksan toimintakokeissa ohimeneviä muutoksia, jotka voivat johtaa tuloksettomiin kuvantamistutkimuksiin. Vaikeita keskushermostokomplikaatioita on kuvattu harvinaisuuksina. Peräsuolen alueen sädehoito aiheuttaa ohimenevää ihon punoitusta. Suuriannoksinen sädehoito aiheuttaa yleensä lievää ripulia, ja hoito on syytä antaa kolmen tai neljän kentän suunnitelmalla pyrkien minimoimaan kohdealueelle joutuvan suoliston määrä. Samanaikaisesti sädehoidon kanssa annettu 5-fluorourasiili lisää sivuvaikutuksia, minkä takia etenkin kemosädehoidossa tulee välttää suuria hoitokenttiä. Sädehoidon, 5- fluorourasiilin ja leukovoriinin samanaikaisesta annosta on vielä melko vähän kokemuksia. Merkittävin myöhäiskomplikaatio on ohutsuoliobstruktio, jonka vaara on noin 10 % pelkän leikkauksen tai lyhyen preoperatiivisen sädehoidon (5 Gy x 5) jälkeen, mutta hieman suurempi (lähes 20 %) postoperatiivisen sädehoidon jälkeen kymmenen vuoden seurannan aikana (Påhlman ja Glimelius 1995). Tuoreessa englantilaisessa tutkimuksessa preoperatiivinen sädehoito (40 Gy) ei lisännyt leikkauksen jälkeisiä tai myöhäiskomplikaatioita ja postoperatiivinenkin sädehoito vain harvoin (Medical Research Council Rectal Cancer Working Group 1996). 5-fluorourasiili on halvimpia solunsalpaajia. Suuriannoksinen leukovoriini on sen sijaan melko kallista, mutta paksu- ja peräsuolisyö- Paksu- ja peräsuolisyöpäleikkausten liitännäishoito 711
vän liitännäishoidossa suuri leukovoriiniannos (200 mg/m 2 ) ei ole juuri pientä annosta (noin 20 mg/m 2 ) tehokkaampi, joten lääkekustannukset jäävät kohtuullisiksi. Puolen vuoden kestoisen leukovoriini- ja 5-fluorourasiilihoidon hinta on yhteensä noin 4 000 mk potilaan koon mukaan, mutta käytännössä sairaalat saanevat lääkkeet tätä halvemmalla. Suurimmat kustannukset aiheutuvat hoidon vaatimista useista poliklinikkakäynneistä. Suositus Tehtyjen tutkimusten perusteella suosittelemme annettavaksi solunsalpaajahoitoa Dukesin asteen C (T1-4N1-3M0) paksusuolisyövän leikkauksen jälkeen. 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmä lienee vähintään yhtä tehokas kuin 5-fluorourasiilin ja levamisolin yhdistelmä, ja puolen vuoden aikana annettava 5-fluorourasiilija leukovoriinilääkitys lienee yhtä tehokas kuin aiemmin käytetty vuoden hoito. Sen sijaan Dukesin asteessa B (T3-4N0M0) liitännäishoitona annettavan solunsalpaajalääkityksen hyöty ei useimmissa tutkimuksissa ole ollut tilastollisesti osoitettavissa, ja Dukesin asteen B syöpien osalta onkin vielä syytä jäädä odottamaan meneillään olevien tutkimusten valmistumista. Mikäli potilaalla on leikkausta edeltävällä endorektaalisella kaikututkimuksella ja tietokonetomografialla todettu Dukesin astetta B tai C oleva peräsuolisyöpä ja leikkaus tehdään konventionaalisella tekniikalla, suosittelemme joko preoperatiivista sädetystä ja postoperatiivista solunsalpaajalääkitystä tai kemosädehoitoa (Krook ym. 1991). Suositeltuun TME-leikkaukseen on kuitenkin liittynyt vähän paikallisia syövän uusiutumia satunnaistamattomissa hoitosarjoissa (Mac- Farlane ym. 1993, Enker ym. 1995), joten TMEleikkauksen liitännäishoitona annetun sädetyksen merkitys on vielä epäselvä. Dukesin asteen C peräsuolisyövän hoitoon suosittelemme liitettäväksi solunsalpaajalääkitystä leikkausmenetelmästä riippumatta. Jos potilaalla todetaan paikallisen leviämisen takia primaaristi leikkauskelvoton peräsuolisyöpä tai aikaisemmin leikatun peräsuolisyövän paikallinen uusiutuma, kannattaa antaa yhdistetty sädeja solunsalpaajahoito, jolloin kasvaimen poisto usein mahdollistuu. Solunsalpaajalääkitystä kannattanee antaa liitännäishoitona myös maksaetäpesäkkeiden onnistuneen poistoleikkauksen jälkeen, vaikka hyötyä ei ole osoitettu satunnaistetuissa tutkimuksissa. Kirjallisuutta Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 10: 896 903, 1992 Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project: Meta-Analysis of randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 12: 960 969, 1994 Bismuth H, Adam R, Levi F, ym.: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 224: 509 522, 1996 Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers T C: Adjuvant therapy of colorectal cancer: why we still don t know. JAMA 259: 3571 3578, 1988 Chan A, Wong A, Langevin J, ym.: Preoperative concurrent 5- fluorouracil infusion, mitomycin C and pelvic radiation therapy in tethered and fixed rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25: 791 799, 1993 Douglass H O, Moertel C G, Mayer R J, ym.: Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med 315: 1294 1295, 1986 Enker W E, Thaler H T, Cranor M L, ym.: Total mesorectal excision in the treatment of carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 181: 335 346, 1995 Fielding L P, Hittinger R, Grace R H, ym.: Randomized controlled trial of adjuvant chemotherapy by portal-vein perfusion after curative resection for colorectal adenocarcinoma. Lancet 340: 502 506, 1992 Fisher B, Wolmark N, Rockette H, ym.: Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 80: 21 29, 1988 Francini G, Petrioli R, Lorenzini L, ym.: Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer. Gastroenterology 106: 899 906, 1994 Frykholm G J, Glimelius B, Påhlman L: Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum 36: 564 572, 1993 Glandiuk S, Wieand H S, Moertel C G, ym.: Patterns of recurrence after curative resection of carcinoma of the colon and rectum. Surg Gynecol Obstet 174: 27 32, 1992 Gutman M, Fidler I J: Biology of human colon cancer metastasis. World J Surg 19: 226 234, 1995 Haller D G, Catalano P J, MacDonald J S, ym.: Fluorouracil, leucovorin and levamisole adjuvant therapy for colon cancer: preliminary results of INT-0089. Proc Am Soc Clin Oncol 15: 211, 1996 Havenga K, DeRuiter M C, Enker W E, ym.: Anatomical basis of autonomic nerve-preserving total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 83: 384 388, 1996 Heald R J: Rectal cancer: the surgical options. Eur J Cancer 31(A): 712 H. Joensuu ja I. Kellokumpu
1189 1192, 1995 Hoover H C, Brandhorst J S, Peters L C, ym.: Adjuvant active specific immunotherapy for human colorectal cancer: 6.5 year median follow-up of a phase III prospectively randomized trial. J Clin Oncol 11: 390 399, 1993 Horiot J C, Gerard J P, Maingon P: Conservative and curative management of rectal adenocarcinomas by local radiotherapy alone. Eur J Cancer 31A: 1340 1342, 1995 International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 345: 939 944, 1995 Kouri M, Kajanti M, Blomqvist C, ym.: Sädehoidon uusia suuntauksia. Duodecim 112: 1715 1722, 1996 Krook J E, Moertel C, Gunderson L L, ym.: Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324: 709 715, 1991 Laurie J A, Moertel C G, Fleming T R, ym.: Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. J Clin Oncol 7: 1447 1456, 1989 Leen E, Angersson W G, Cooke T H, ym.: Prognostic power of Doppler perfusion index in colorectal cancer. Ann Surg 223: 199 203, 1996 Lindeman F, Schlimok G, Dirschedl P, ym.: Prognostic significance of micrometastatic tumour cells in bone marrow of colorectal cancer patients. Lancet 240: 685 688, 1992 Lowy A M, Rich T A, Skibber J M, ym.: Preoperative infusional chemoradiation, selective intraoperative radiation, and resection for locally advanced pelvic recurrence of colorectal adenocarcinoma. Ann Surg 223: 177 185, 1996 MacFarlane J K, Ryall R D H, Heald R J: Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 341: 457 460, 1993 Mansour E G, Lefkopoulou M, Johnson R, ym.: A comparison of post-operative adjuvant chemotherapy, radiotherapy or combination therapy in potentially curable resectable rectal carcinoma. An ECOG study EST 4276. Proc Am Soc Clin Oncol 10: 154, 1991 Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer. Lancet 348: 1605 1610, 1996 Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Randomised trial of surgery alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile cancer of the rectum. Lancet 348: 1610 1614, 1996 Meta-Analysis Group in Cancer: Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 88: 252 258, 1996 Minsky B D, Cohen A M, Kemeny N, ym.: Enhancement of radiation-induced downstaging of rectal cancer by fluorouracil and high-dose leucovorin chemotherapy. J Clin Oncol 10: 79 84, 1992 Moertel C G, Fleming T R, MacDonald J S, ym.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322: 352 358, 1990 Moertel C G, Fleming T R, MacDonald J S, ym.: The intergroup study of fluorouracil (FU) plus levamisole (LEV) and levamisole alone as adjuvant therapy for stage C colon cancer: a final report. Proc Am Soc Clin Oncol 11: 161, 1992 Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group: Expectancy of primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 10: 904 911, 1992 O Connell M J, Laurie J A, Shepherd L, ym.: A prospective evaluation of chemotherapy duration and regimen as surgical adjuvant treatment for high-risk colon cancer: a collaborative trial of the North Central Cancer Treatment Group and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Proc Am Soc Clin Oncol 15: 209, 1996 O Connel, Mailliard J, Macdonald J, ym.: An Intergroup trial of intensive course 5FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 12: 190, 1993 O Connell M J, Martenson J A, Wieand H S, ym.: Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining proctracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 331: 502 507, 1994 Påhlman L, Glimelius B: Pre-operative and post-operative radiotherapy and rectal cancer. World J Surg 16: 858 865, 1992 Påhlman L, Glimelius B: The value of adjuvant radio(chemo)therapy for rectal cancer. Eur J Cancer 31A: 1347 1350, 1995 Riethmüller G, Schneider-Gädicke E, Schlimock G, ym.: Randomized trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Dukes C colorectal carcinoma. Lancet 343: 1177 1183, 1994 Scheele J, Stang R, Altendorf-Hoffman A, Paul M: Resection of colorectal liver metastases. World J Surg 19: 59 71, 1995 Scheithauer W, Rosen H, Kornek G-V, ym.: Randomized comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. BMJ 306: 752 755, 1993 Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK): Long-term results of single course of adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer. Lancet 345: 349 353, 1995 Taylor I: Liver metastases from colorectal cancer: lessons from past and present clinical studies. Br J Surg 83: 456 460, 1996 Tveit K M, Guldvog I, Hagen S, ym: Improved treatment results in rectal cancer by postoperative radiotherapy and 5-fluorouracil. Eur J Cancer 31(A): S146, 1995 Wolmark N, Fisher B, Rockette H, ym.: Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP protocol C-01. J Natl Cancer Inst 80: 30 36, 1988 Wolmark N, Rockette H, Fisher B, ym.: The benefit of leucovorinmodulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from national surgical adjuvant breast and bowel project protocol C-03. J Clin Oncol 11: 1879 1887, 1993 Wolmark N, Rockette H, Mamounas E P, ym.: The relative efficacy of 5FU + leucovorin, 5FU + levamisole, and 5FU + leucovorin + levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: first report of NSABP C-04. Proc Am Soc Clin Oncol 15: 205, 1996 Wolmark N, Rockette H, Wickerham D L, ym.: Adjuvant therapy of Dukes A, B, and C adenocarcinoma of the colon with portal-vein fluorouracil hepatic infusion: preliminary results of national surgical adjuvant breast and bowel project protocol C-02. J Clin Oncol 8: 1466 1475, 1990 HEIKKI JOENSUU, professori, ylilääkäri ILMO KELLOKUMPU, LKT, apulaisylilääkäri HYKS:n syöpätautien klinikka, 00290 Helsinki ja HYKS:n IV kirurgian klinikka, 00130 Helsinki Jätetty toimitukselle 7. 10. 1996 Hyväksytty julkaistavaksi 13. 2. 1997 Paksu- ja peräsuolisyöpäleikkausten liitännäishoito 713