Laboratoriomarkkereiden käyttö alkoholin suurkulutuksen tunnistamisessa. FT Johanna Hietala

Transkriptio

1 Laboratoriomarkkereiden käyttö alkoholin suurkulutuksen tunnistamisessa FT Johanna Hietala

2 Alkoholi suomalaisessa yhteiskunnassa Alkoholi on kansanterveydellinen uhka Arviolta %:lla kaikista terveydenhuoltoon tulevista potilaista hoitoon hakeutumisen varsinainen syy on alkoholin suurkulutus Potilaat ovat vaikeahoitoisia, kalliita hoidettavia, nuoria ja työikäisiä v alkoholisyyt nousivat työikäisten miesten yleisimmäksi kuolinsyyksi, naisilla alkoholisyyt toiseksi yleisimpiä heti rintasyövän jälkeen

3 Muutamia lukuja Alkoholinkulutus v ,5 litraa/asukas yli 55 pulloa koskenkorvaa vuodessa tai 3,3 miljoonaa pulloa olutta päivässä! Riskikulutuksen raja miehillä n. 280 g ja naisilla n. 190 g alkoholia viikossa Alkoholin suurkuluttajia Suomessa jopa Alkoholinkäytöstä aiheutuneet kustannukset yhteiskunnalle n milj. v.2005

4 Alkoholinkulutuksen vaikutus Alkoholihaitta terveyteen Absolutismi Kohtuujuominen Suurkulutus Maksasairaus 0 Syöpä 0 Hermostovauriot 0 Sikiövauriot 0 Immuunijärjestelmä 0 0 tai + Psykiatriset sairaudet 0 0 tai + Onnettomuudet 0 Sydän ja verisuonitaudit + 0, ei vaikutusta + suojaava vaikutus haittavaikutus

5 Alkoholin suurkulutuksen toteaminen terveydenhuollossa Arvioiden mukaan vain n % alkoholiongelmaisista tunnistetaan terveydenhuollossa Varhainen tunnistaminen on kuitenkin tärkeää potilaan ennusteen kannalta Alkoholin käytön selvittäminen tulisi ottaa osaksi normaalia terveydenhuollon käytäntöä Henkilökunta tarvitsee työkaluja ja tietoa Valtakunnalliset ja paikalliset projektit

6 Alkoholin suurkulutuksen tunnistaminen Kliiniset havainnot, läheisten kertomukset Strukturoidut kyselytestit AUDIT ja sen variaatiot CAGE, MAST Laboratoriodiagnostiikka Alkoholinkäyttöön viittaavat löydökset Varsinaiset alkoholimarkkerit

7 Alkoholinkäytön laboratoriodiagnostiikka Puolueeton arvio potilaan alkoholinkäytöstä Laboratorioarvojen seuraaminen ongelman varhaisvaiheessa saattaa lisätä suurkuluttajan halukkuutta alkoholin käytön vähentämiseen ja mahdollisten kudosvaurioiden selvittämiseen Laboratoriokokeiden merkitys on viime aikoina korostunut esimerkiksi ajokykyarvioissa

8 Alkoholinkäytön laboratoriodiagnostiikka Alkoholinkäyttöön viittaavia laboratoriolöydöksiä: HDL ( ), trigly ( ), uraatti ( ), ferritiini ( ), trombosyytit ( ) Varsinaiset alkoholimarkkerit etanolipitoisuus maksaentsyymit (GT, ASAT, ALAT) punasolujen keskitilavuus (MCV) seerumin desialotransferriini (CDT) Uudet markkerit Yhdistelmämarkkerit

9 Etanolipitoisuus Sopiva menetelmä päivystystilanteisiin Voidaan määrittää verestä, virtsasta tai uloshengitysilmasta Alkoholiriippuvuuteen viittaava löydös on 1,5 ilman kliinisesti havaittavaa humalatilaa tai 3 ilman merkittävää toimintahäiriötä

10 GT (glutamyylitransferaasi) Maksaentsyymi, jota käytetään alkoholimarkkerina Suhteellisen herkkä alkoholille On arvioitu, että keski ikäisillä miehillä 75 % koholla olevista GT arvoista johtuu alkoholista Saattaa kohota hieman jo kohtuullisen (3 annosta/pv) alkoholinkäytön myötä, ylipaino potentoi (Puukka et al 2006) Laskee 2 3 viikossa, jos potilas pysyy raittiina Ellei GT normalisoidu, voi syynä olla potilaalle kehittynyt maksasairaus Puukka K, Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Bloigu R, Niemelä O (2006) Additive effects of moderate drinking and obesity on serum gamma glutamyl transferase. Am J Clin Nutr 83:

11 GT pitoisuuteen vaikuttavia tekijöitä Jotkut lääkkeet sekä muut kuin alkoholiperäiset maksasairaudet saattavat nostaa GT arvoja Ylipainon lisäksi myös ikä nostaa GT arvoja (Puukka et al 2006) Kahvinjuonti laskee GT arvoja Mm. nämä tekijät tulisi ottaa huomioon käytettäessä GT:a alkoholimarkkerina sekä määriteltäessä normaaliarvoja Puukka K, Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Bloigu R, Niemelä O (2006) Age related changes on serum GGT activity and the assessment of ethanol intake. Alcohol Alcohol 41:

12 CDT (desialotransferriini) CDT on transferriiniä, jossa on vain 0 2 sialihappo osaa normaalin 4 5 sijaan Herkkyys alkoholimarkkerina noin GT:n tasoa tai varsinkin miehillä hieman parempi Tämänhetkisistä alkoholimarkkereista spesifisin vääriä positiivisia voi löytyä mm. jos potilaalla on harvinainen geneettinen muunnos Normalisoituu 2 3 viikon raittiuden jälkeen

13 CDT menetelmät Aikaisemmin määritettiin absoluuttista CDTmäärää (U/l), nykyään prosenttiosuutta kokonaistransferriinistä (%CDT) Absoluuttinen CDT tulos saattoi olla virheellinen, jos potilaan kokonaistransferriinipitoisuus oli poikkeuksellisen suuri tai pieni Transferriinin geneettiset muunnokset saattavat häiritä joitain menetelmiä Uusimmat immunologiset menetelmät ovat automatisoituja eivätkä geneettiset muunnokset tutkimusten mukaan häiritse määritystä

14 E MCV (punasolujen keskitilavuus) MCV:n kohoaminen on tyypillistä alkoholin suurkuluttajalle, mutta lievää kohoamista saattaa tapahtua jo kohtuujuojilla (Koivisto et al 2006) Alkoholin suurkulutus on useimmiten syynä eianeemisen potilaan kohonneeseen MCV arvoon Pitkä normalisoitumisaika (2 4 kk), minkä takia sopii pitkäaikaisen alkoholinkäytön havaitsemiseen Koivisto H, Hietala J, Anttila P, Parkkila S, Niemelä O (2006) Long term ethanol consumption and macrocytosis: diagnostic and pathogenic implications. J Lab Clin Med 147:

15 E MCV alkoholimarkkerina Herkkyys alkoholinkäytölle on melko alhainen, yleensä naisilla parempi kuin miehillä Mm. jotkut veri ja maksasairaudet sekä B 12 vitamiinin tai foolihapon puute voivat myös aiheuttaa MCV:n kohoamisen Nämä tekijät rajoittavat MCV:n käyttöä alkoholimarkkerina

16 ASAT ja ALAT ASAT (aspartaattiaminotransferaasi) ALAT (alaniiniaminotransferaasi) Maksaentsyymejä, joiden kohoaminen johtuu lähinnä maksan vaurioitumisesta Normalisoituminen 2 3 viikossa Alkoholista johtuvan maksavaurion yhteydessä usein suhde ASAT/ALAT > 2

17 Maksasairauden markkerit Alkoholismiin liittyy valitettavan usein jonkinasteinen maksan vaurio Laboratoriokokeet voivat antaa viitteitä S IgA( ) S Alb ( ) bilirubiini ( ) hyytymistekijät ( ) S PIIINP ( ), S PINP ( ), S HA ( ) Voivat viitata myös muuhun kuin alkoholiperäiseen maksasairauteen

18 Uudet markkerit Soveltuvuus kliiniseen käyttöön tutkimuksen kohteena Toimivuus alkoholin kulutuksen markkerina Menetelmän soveltuvuus kliiniseen käyttöön Mahdollisuus havaita äskettäinen alkoholinkulutus, vaikka etanolia ei enää kehossa olisikaan Määritys muualtakin kuin verestä

19 Asetaldehydiadduktit Etanoli hajoaa elimistössä asetaldehydiksi, joka voi muodostaa sidoksia elimistön proteiinien ja makromolekyylien kanssa Muodostuneita proteiini asetaldehydiaddukteja on löydetty alkoholistien kudoksista ja verenkierrosta Voisi olla hyvä markkeri, koska asetaldehydi on nimenomaan etanolille spesifinen metaboliatuote Normalisoituminen 1 3 viikossa juomisen lopettamisesta

20 Asetaldehydiadduktit: Diagnostinen ja patogeneettinen merkitys Proteiini Ac Vaikutukset maksaan ja muihin kudoksiin Proteiinien toiminnan muutokset Fibrogeneesi Immuuni ja yliherkkyysreaktiot Diagnostiset sovellukset Määritys verestä tai kudosnäytteistä

21 Vasta aineet asetaldehydiaddukteille Asetaldehydiadduktit ovat elimistölle vieraita, ja ne saattavat käynnistää vasta ainetuotannon Syntynyt immuunivaste voi vaurioittaa kudoksia Toisaalta vasta aineet voivat myös neutraloida addukteja ja toimia näin suojaavana tekijänä Adduktivasta aineita voidaan määrittää verestä (mm. Latvala et al. 2005, Hietala et al 2006) Latvala J, Hietala J, Koivisto H, Järvi K, Anttila P, Niemelä O (2005) Immune responses to ethanol metabolites and cytokine profiles differentiate alcoholics with or without liver disease. Am J Gastroenterol 100: Hietala J, Koivisto H, Latvala J, Anttila P, Niemelä O (2006) IgAs against acetaldehydemodified red cell protein as a marker of ethanol consumption in male alcoholic subjects, moderate drinkers, and abstainers. Alcohol Clin Exp Res 30:

22 Vasta aineet asetaldehydiaddukteille IgA Alkoholistit, joilla maksasairaus Alkoholistit, joilla ei maksasairautta Kohtuujuojat IgA Absolutistit Antiaddukti IgA selkeimmin koholla alkoholisteilla ja maksasairailla alkoholisteilla 1.5 IgG 1.0 IgM IgG IgM Alkoholistit, joilla maksasairaus Alkoholistit, joilla ei maksasairautta Absolutistit 0.0 Alkoholistit, joilla maksasairaus Alkoholistit, joilla ei maksasairautta Kohtuujuojat Kohtuujuojat Absolutistit

23 Sytokiinit Sytokiinit ovat suuri ryhmä immuunivastetta ja solujen erilaistumista sääteleviä proteiineja Alkoholin suurkuluttajilla ja erityisesti maksasairailla alkoholisteilla normaali sytokiinitasapaino on häiriintynyt Asetaldehydiadduktivasta aineiden ja sytokiinien profiili verenkierrossa on erilainen alkoholisteilla, joilla on tai ei ole maksasairautta (Latvala et al. 2005) Latvala J, Hietala J, Koivisto H, Järvi K, Anttila P, Niemelä O (2005) Immune responses to ethanol metabolites and cytokine profiles differentiate alcoholics with or without liver disease. Am J Gastroenterol 100:

24 Sialihappo Sialihapon määrä seerumissa ja syljessä kohoaa alkoholinkäytön yhteydessä Monia epäspesifisyyslähteitä, ja absoluuttisten pitoisuuksien kohoaminen vähäistä Sialihapon pitoisuus korreloi viimeaikaiseen (kuukausi)kulutukseen Arvot normalisoituvat 3 5 viikon raittiuden aikana

25 5 HTOL ja 5 HIAA 5 hydroksitryptofoli (5 HTOL) ja 5 hydroksi indoli 3 etikkahappo (5 HIAA) ovat serotoniinin aineenvaihduntatuotteita Suurentunut 5 HTOL/5 HIAA suhde virtsassa viittaa äskettäiseen alkoholin suurkulutukseen Normalisoitumisaika 6 20 tuntia juomisen lopettamisesta

26 Etyyliglukuronidi (EtG) Suora etanolin aineenvaihduntatuote, jonka pitoisuus virtsassa nousee alkoholinkäytön myötä Mitattavissa virtsassa jopa 5 päivän ajan Löydetty myös seerumista, kudoksista ja hiuksista mahdollisia sovellutuksia pitempiaikaisena markkerina esim. oikeuslääketieteessä Erittäin herkkä menetelmä Bakteerikasvu (E.Coli) virtsassa saattaa aiheuttaa sekä vääriä negatiivisia että vääriä positiivisia tuloksia

27 Etyylisulfaatti (EtS) Suora etanolin aineenvaihduntatuote Samantyyppinen markkeri kuin EtG Mitattavissa jopa useita päiviä Etuna EtG:iin verrattuna on, että virtsan bakteerikasvu ei muuta EtS:n pitoisuuksia EtG ja EtS yhteiskäyttö?

28 Rasvahappoetyyliesterit (FAEE) Muodostuvat, kun etanoli reagoi rasvahappojen kanssa Saattavat myötävaikuttaa alkoholiperäisten kudosvaurioiden syntyyn Kudosten lisäksi näitä on löydetty seerumista ja hiuksista Pitoisuus normalisoituu seerumissa 24 h kuluessa alkoholin juomisen jälkeen

29 Fosfatidyylietanoli (PEth) Muodostuu etanolin reagoidessa fosfolipidien kanssa Korreloi juodun alkoholin määrään, mutta vaatii kohtuullisen korkean alkoholipitoisuuden, jotta voidaan havaita Normalisoituu parin viikon kuluessa juomisen lopettamisesta

30 Yhdistelmämarkkerit Kaksi tai useampi erityyppinen markkeri Esim. erilaiset mekanismit kohoamiselle Perinteisesti on katsottu, onko kahdesta markkerista jompikumpi koholla Yleensä herkkyys kasvaa, mutta spesifisyys laskee Uudempi lähestymistapa on yhdistää markkerit matemaattisesti Tavoite löytää optimaalinen yhdistämismalli, jolla herkkyys kasvaa ilman spesifisyyden huononemista Otettava huomioon kustannustehokkuus

31 GT CDT Mahdollisia yhdistelmiä Yhdistäminen matemaattisella kaavalla (Sillanaukee & Olsson 2001) Herkkyys nousee ilman että spesifisyys kärsii merkittävästi Käyttöönotto rutiiniin on helppoa Uusien markkereiden käyttö yhdistelmissä? IgA luokan adduktivasta aineet ja CDT (Hietala et al 2006) Sillanaukee P and Olsson U (2001) Improved diagnostic classification of alcohol abusers by combining carbohydrate deficient transferrin and gamma glutamyltransferase. Clin Chem 47: Hietala J, Koivisto H, Latvala J, Anttila P, Niemelä O (2006) IgAs against acetaldehydemodified red cell protein as a marker of ethanol consumption in male alcoholic subjects, moderate drinkers, and abstainers. Alcohol Clin Exp Res 30:

32 GT CDT Alkoholinkulutuksen markkereiden herkkyys (%) CDT GGT MCV AST ALT GGT CDT Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Niemelä O (2006) Comparison of the combined marker GGT CDT and the conventional laboratory markers of alcohol abuse in heavy drinkers, moderate drinkers and abstainers. Alcohol Alcohol 41:

33 Alkoholimarkkerit hoidon seurannassa Hyvän seurantamarkkerin tulisi laskea tasaisesti raittiuden aikana ja myös nousta herkästi retkahtamisen seurauksena Perinteiset markkerit CDT yleisimmin käytetty, GT ja muut maksaentsyymit riippuvaisia maksan kunnosta Uusilla markkereilla mahdollisesti hyvä soveltuvuus seurantaan Erilaiset puoliintumisajat mahdollistavat tilanteeseen sopivan markkerin valinnan Yhdistelmämarkkerit

34 Alkoholinkäytön diagnostiikka tulevaisuudessa Tutkimus jatkuu, koska päihdeongelmia ei haluta myöntää tai niitä ei osata tunnistaa tarpeeksi hyvää markkeria ei ole vielä kehitetty Tarvittaisiin sekä alkoholinkäytön määrää kuvaavia markkereita alkoholin aiheuttamia kudosvaurioita kuvaavia markkereita Uutena suuntauksena geneettiset markkerit alkoholismia ja alkoholikudosvaurioita ennustava diagnostiikka