Hyvä mikrobilääkepolitiikka ja bakteeritartuntojen torjuminen ehkäisevät C. difficile -infektioita

Transkriptio

1 TIETEESSÄ EERO MATTILA LL, erikoislääkäri HUS, medisiininen tulosyksikkö, infektiosairauksien klinikka VELI-JUKKA ANTTILA LT, dosentti, osastonylilääkäri HUS, medisiininen tulosyksikkö, infektiosairauksien klinikka Hyvä mikrobilääkepolitiikka ja bakteeritartuntojen torjuminen ehkäisevät C. difficile -infektioita C. difficile -infektioiden ilmaantuvuus ja siihen liittyvä kuolleisuus on kasvamassa. Infektion ehkäisyn kulmakiviä ovat asianmukainen mikrobilääkepolitiikka ja bakteeritartuntojen torjunta. C. difficile -infektion oireita ovat yleensä antibioottikuurin aikana tai pian sen jälkeen ilmenevä vetinen, vihertävä ripuli, vatsakivut ja kuumeilu. C. difficile -ripulia epäiltäessä tulee pyytää sekä suora toksiinin osoitus että viljely. Vaikeiden C. difficile -infektioiden hoidon ensijainen antibiootti on vankomysiini p.o. Clostridium difficile on anaerobinen, itiöitä muodostava grampositiivinen sauvabakteeri, jonka kannoista osa tuottaa toksiineja. Se on yleisin antibioottihoitoon liittyvän ripulin aiheuttajamikrobi. C. difficile aiheuttaa % antibioottiripuleista ja valtaosan mikrobilääkehoitoon liittyvistä koliiteista. C. difficile kuvattiin ensimmäisen kerran 1935 osana vastasyntyneiden suoliston normaaliflooraa (1). Se nimettiin Bacillis difficileksi kuvaamaan vaikeuksia sen eristämisessä ja viljelyssä. Pseudomembranoottinen koliitti tunnistettiin jo vuonna 1893 (2). Toksiinia tuottavan C. difficile -kannan yhteys klindamysiinin aiheuttamaan paksusuolen tulehdukseen pystyttiin osoittamaan kuitenkin vasta vuonna 1977 (3,4). Viime vuosina C. difficile -taudin luonne on muuttunut. Taudin ilmaantuvuus, vakavien tapausten osuus ja kuolleisuus ovat lisääntyneet varsinkin vanhemmissa ikäluokissa (5). Sama ilmiö on havaittavissa myös Suomessa (6). Tautia on todettu myös potilailla, joilla ei ole ollut perinteisiä riskitekijöitä (7). Muuttuva epidemiologia C. difficile -infektioiden esiintymistä on käsitelty viime aikoina yksityiskohtaisemmin suomen kielellä muualla (8,9,10). Toistaiseksi ei ole julkaistu edes Pohjoismaista tai Euroopasta vertailevia, yhtenäisillä kriteereillä tehtyjä tutkimuksia C. difficile -infektioiden aiheuttavasta tautitaakasta eri maissa. C. difficile -esiintyvyys lisääntyi Suomessa välisenä aikana erityisesti 65 vuotta täyttäneiden ikäryhmässä hoitoilmoitustietojen perusteella (11). Sama ilmiö havaittiin myös kuolinsyyilmoituksissa. Vuonna 1996 arvioitiin ilmaantuneen noin C. difficile -tapausta (12). Vuoden 2008 aikana ilmoitettiin valtakunnalliseen tartuntatautirekisteriin C. difficile -tapausta, joista 6 285:ssa kanta oli toksiinia tuottava; kaksi kolmannesta tapauksista oli yli 65-vuotiailla (13). Tästä laskettuna koko Suomen C. difficile -toksiinipositiivisten tapausten vuosittainen ilmaantuvuus on 119/ Kanadassa ilmaantuvuuden on arvioitu olevan 156/ , ja Ruotsissa Örebron alueella ilmaantuvuus oli 135/ vuonna 1999 (14). Örebron tutkimuksessa 78 % tapauksista oli sairaalahoitoon liittyviä. Ruotsissa ilmaantuvuus oli vuonna / Vuosina myös Yhdysvalloissa todettiin sekä tapausten että kuolleisuuden nousua (15). Englannin ja Walesin kuolinsyyrekisterin tietojen perusteella raportoitujen kuolemien määrä nousi 28 % (16). C. difficile on myös lapsilla tärkein yksittäinen hoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja (17). Uusi hypervirulentti kanta Kanadassa, Yhdysvalloissa ja Englannissa C. difficilen esiintyvyyden ja kuolleisuuden nousu on osoitettu liittyvän osittain C. difficile -ribotyyppi 027:ään. Pohjoisamerikkalaisen pulssikenttätyypityksen (PFGE) mukaan kanta on tyyppiä 1. Toksiinin tuottoa säätelevän geenin muutoksen vuoksi kanta tuottaa sekä tok- Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk

2 Kirjallisuutta 1 Hall IC, O Toole E. Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis. Am J Dis Child 1935;49: Finney JMT. Gastroenterostomy for cicatrizing ulcer of pylorus. Bull Johns Hopkins Hosp 1893;4:53. 3 Larson HE, Price AB, Honour P, Borriello SP. Clostridium difficile and the aetiology of pseudomembranous colitis. Lancet 1978;1: George RH, Symonds JM, Dimock F, Brown JD, Arabi Y, Shinagawa N ym. Identification of Clostridium difficile as a cause of pseudomembranous colitis. BMJ 1978;1: Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S ym. A predominantly clonal multiinstitutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005;353: Anttila V-J, Tissari P. Lisääntyneet Clostridium difficile -ripulit aiheuttavat kustannuksia ja kuolleisuutta. Duodecim 2008;124: MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005;54: Vuento R, Lyytikäinen O. Muuttuva Clostridium difficile infektio. Suomen sairaalahygienialehti 2006;24: Virolainen-Julkunen A, Lyytikäinen O. Clostridium difficile Suomessa tänään. Suomen sairaalahygienialehti 2008;26: Anttila V-J. Clostridium difficile haastetta infektioiden torjuntaan. Suomen sairaalahygienialehti 2009;27: Lyytikäinen O, Turunen H, Rasinperä M ym. Vanhusten Clostridium difficile -infektiot ovat lisääntyneet. Suom Lääkäril 2007;62: Ristola M. Clostridium difficile yleinen sairaalainfektioiden aiheuttaja. Suom Lääkäril 1996;24: THL tartuntatautirekisteri. 14 Noren T. Clostridium difficile. Epidemiology and antibiotic resistance. Örebro studies in medicine 2006;9. 15 Zilberberg MD, Shorr AF, Kollef MH. Increase in adult Clostridium difficilerelated hospitalizations and casefatality rate, United States, Emerg Infect Dis 2008;14: Health Statistics Quartely Autumn Langley JM, Le Blanc JC, Hanakowski M, Goloubeva O. The role of Clostridium difficile and viruses of nosocomial diarrhea in children. Infecti Control Hosp Epidemil 2002;23: Barbut F, Decre D, Lalande V, Burghoffer B, Noussair L, Gigandon A ym. Clinical features of Clostridium difficile-associated diarrhoea due to binary toxin (actin-specific ADPribosyltransferase)-producing strains. J Med Microbiol 2005;54: Warny M, Pepin J, Fang A, Killgore G, Thompson A, Brazier J ym. production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005;366: McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC Jr, Kazakova SV, Sambol SP ym. An epidemic, toxin genevariant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353: siinia A että B jopa 20 kertaa enemmän kuin tavanomainen kanta. Tähän kantaan liittyvä tehokas itiöiden tuotanto aiheuttaa todennäköisesti sen, että infektio leviää herkemmin laitosolosuhteissa potilaasta toiseen. Itiöiden suuri määrä voi myös lisätä riskiä infektion uusiutumisesta. Mainitut ominaisuudet lisäävät vakavamman infektion riskiä, lisäävät sairaalahoitojen tarvetta, potilaiden kuolleisuutta ja infektioiden uusiutumista (18,19). Ribotyypin 027-kanta eristettiin jo vuonna 1984 (20), mutta tuolloin se oli harvinainen, eikä se ollut kehittänyt vielä fluorokinoloniresistenssiä. Suomessa ribotyypin 027-kanta todettiin ensimmäistä kertaa vuonna 2007 (21), ja tämän jälkeen useita osastoepidemioita on havaittu ympäri Etelä-Suomea. Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin C. difficile -kannoista noin 20 %:lla on ribotyypin 027 virulenssiominaisuudet. HUS-alueella tehdyn selvityksen perusteella kannan 027 aiheuttama infektio uusiutuu muita kantoja useammin. Kuukauden episodikuolleisuus ominaisuuden 027 omaavista kannoista oli 16,4 % (99/603), kun taas muilla kannoilla se oli 9,9 % (239/2415). C. difficile -infektioihin liittyvä 30 vuorokauden kokonaiskuolleisuus oli 11,2 % (338/3018) (22). Tämä on hieman alempi kuin julkaistut kansainväliset luvut, esimerkiksi laajassa kanadalaisessa aineistossa (29 sairaalaa) 30 vuorokauden kokonaiskuolleisuus oli 16,3 % (23) ja espanjalaisessa 14,4 % (24). HUS:n esiintymislukuihin perustuen Suomessa kuolee vuosittain arviolta potilasta kuukauden kuluttua löydöksestä. Ribotyyppi 027 ei kuitenkaan ole ainoa vaikeita taudinkuvia aiheuttava C. difficile -kanta. Ainakin ribotyyppi 078:lla on samat virulenssiominaisuudet. Taudinkuvaltaan kyseiset ribotyypit muistuttavat toisiaan, mutta ribotyyppi 078-kantaa esiintyy nuoremmilla henkilöillä, ja se on useammin avohoitoperäinen (25). Samaa kantaa on löydetty myös tuotantoeläimistä kuten porsaista ja vasikoista, mikä voisi selittää sen, että kanta on peräisin avohoidosta (26). C. difficile on myös kotieläimille merkittävä taudinaiheuttaja. C. difficilen leviämisestä koti- tai tuotantoeläimistä ei kuitenkaan ole varmaa tietoa. Esimerkiksi sikaloiden henkilökunnalla ei ole kuvattu keskimääräistä enempää C. difficile -infektioita. Kaupan lihatuotteista on löydetty Clostridium difficile -bakteeria, joskaan ei ribotyyppejä 027 tai 078. Varmuudella ei vielä voi sanoa, mikä on ravinnon merkitys C. difficile -infektioiden yleistymisessä. Tämä voi olla kuitenkin yksi selitys infektioiden yleistymiseen (27). Kansanterveyslaitos aloitti C. difficile -ribotyypityksen syksyllä Epidemiatilanteessa tai yksittäisten komplisoituneiden potilaiden C. difficile -kantoja voi eristettynä puhdasviljelminä taustatietoineen lähettää Kansanterveyslaitokseen ribotyypitystä varten. Kansanterveyslaitos on lisäksi käynnistänyt C. difficile -potilaiden seurannan sairaalainfektioohjelmassa (SIRO), johon sairaalat voivat osallistua vapaaehtoisesti. Kliininen kuva C. difficile -infektion kehittymiselle on keskeistä tartunnan saaminen ja altistuminen mikrobilääkehoidolle. Itiöt saadaan useimmiten kosketustartuntana sairaalan tai laitosten pinnoilta (28), joilla ne voivat säilyä tartuntatakykyisinä useita kuukausia (29). Tartunta saadaan nielemällä vegetatiivisia C. difficile - soluja tai itiötä. Useimmat vegetatiiviset solut kuolevat mahalaukussa, kun taas itiöt selviävät hengissä happamassa ympäristössä. Itiöt itävät ohutsuolessa ja lisääntyvät paksusuolessa tarttuen epiteeliin. Vegetatiiviset solut tuottavat toksiineja A ja B sekä hydrolyyttisiä entsyymejä. Nämä aiheuttavat sidekudoksen hajoamisen, sytokiinien lisääntyneen tuotannon sekä verisuonten permeabiliteettihäiriön ja tulehdusvasteen. Seurauksena on vetinen ripuli, pseudomembraanien muodostuminen ja koliitti. Taudin itämisaikaa ei tarkkaan tiedetä. Oireet voivat alkaa mikrobilääkealtistuksen jälkeen jopa päivässä tai 6 viikkoa tämän loppumisen jälkeen, tai vielä tätäkin myöhemmin (30). Taudinkuva vaihtelee oireettomasta kantajuudesta hengenvaarallisen rajuun infek - tioon. Taudinkuvaan vaikuttavat lisäksi potilaan immuniteetti (31) ja C. difficile -kannan virulenssitekijät. Sairaalapotilaista peräti %:lla (32,33) on kolonisoitunut C. difficile verrattuna noin 3 %:iin normaaliväestöstä. Sairaalahoidon pituus lisää tartunnan riskiä (34). C. difficile -ripuli voi kuitenkin kehittyä myös ilman edeltävää sairaala- tai mikrobilääkehoitoa, erityisesti yli 65-vuotiailla (35). Tau Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk 64

3 TIETEESSÄ 21 Lyytikainen O, Mentula S, Kononen E, Kotila S, Tarkka E, Anttila V ym. First isolation of Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Finland. Euro Surveill 2007;11:E HYKS Sairaalahygieniayksikkö. 23 Gravel D, Miller M, Simor A, Taylor G, Gardam M, McGeer A ym. Careassociated Clostridium difficile infection in adults admitted to acute care hospitals in Canada: a Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program Study. Clin Infect Dis 2009;48: Bouza E. Clostridium difficile infection: same incidence and worse prognosis? Clin Infect Dis 2009;48: Goorhuis A, Bakker D, Corver J, Debast SB, Harmanus C, Notermans DW ym. Emergence of Clostridium difficile infection due to a new hypervirulent strain, polymerase chain reaction ribotype 078. Clin Infect Dis 2008;47: Debast SB, van Leengoed LA, Goorhuis A, Harmanus C, Kuijper EJ, Bergwerff AA. Clostridium difficile PCR ribotype 078 toxinotype V found in diarrhoeal pigs identical to isolates from affected humans. Environ Microbiol 2009;2: Pirs T, Ocepek M, Rupnik M. Isolation of Clostridium difficile from food animals in Slovenia. J Med Microbiol 2008;57: Gerding DN, Muto CA, Owens RC Jr. Measures to control and prevent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008;46:4S Fekety R, Kim KH, Brown D, Batts DH, Cudmore M, Silva J Jr. Epidemiology of antibioticassociated colitis; isolation of Clostridium difficile from the hospital environment. Am J Med 1981;70: Poutanen SM, Simor AE. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. CMAJ 2004;171: Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet 2001;357: McFarland LV, Mulligan ME, Kwok RY, Stamm WE. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 1989;320: Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates from various patient populations. Gastroenterology 1981;81: Clabots CR, Johnson S, Olson MM, Peterson LR, Gerding DN. Acquisition of Clostridium difficile by hospitalized patients: evidence for colonized new admissions as a source of infection. J Infect Dis 1992;166: Dial S, Kezouh A, Dascal A, Barkun A, Suissa S. Patterns of antibiotic use and risk of hospital admission because of Clostridium difficile infection. CMAJ 2008;179: Wanahita A, Goldsmith EA, Marino BJ, Musher DM. Clostridium difficile infection in patients with unexplained leukocytosis. Am J Med 2003;115: Bartlett JG, Taylor NS, Chang T, Dzink J. Clinical and laboratory observations in Clostridium difficile colitis. Am J Clin Nutr 1980;33: TAULUKKO 1. Clostridium difficile -infektioon sairastumisen riskitekijöitä. Yli 65 vuoden ikä Sairaalahoito Antibioottihoito Komorbiditeetti* Immuunivaje Happosalpaajat Mahasuolikanavan kirurgia tai toimenpiteet *Kuten maligniteetti, munuaisten vajaatoiminta, tulehduksellinen suolistosairaus, ärtyvän suolen oireyhtymä. lukossa 1 on kuvattu C. difficile -infektion riskitekijöitä. Tyypilliseen C. difficile -infektioon kuuluvat vetinen, vihertävä ripuli, vatsakivut, kuume ja tulehdusparametrien kohoaminen. Leukosytoosi voi olla huomattavaa, ja C. difficile on merkittävä syy leukemoidin reaktion taustalla (36). Taudin oireet johtuvat suolistossa lisääntyvän bakteerin tuottamista toksiineista. Osalla potilaista C. difficile aiheuttaa pseudomembranoottisen koliitin. Tällöin paksusuolen limakalvossa nähdään vihertävän harmaita pseudomembraaneja, ja tulehdus muodostaa haavauman kolonin seinämään. Kliinisesti pseudomembranoottiseen koliittiin viittaavat kovat vatsakivut, kuumeilu ja raju, joskus myös verinen ripuli. Toksisen megakolonin yhteydessä paksusuoli on dilatoitunut eikä ripulia välttämättä esiinny lainkaan paralyyttisen suolilaman vuoksi. Ripulin puuttuminen vaikeuttaa diagnostiikkaa. C. difficile voidaan tällöin osoittaa peräaukon suulta otetulla näytteellä tai toteamalla pseudomembranoottinen koliitti kolonoskopiassa, joka on lähes aina C. difficilen aiheuttama (37). Tila voi johtaa suolen puhkeamiseen ja vatsakalvontulehdukseen. Toksiseen megakoloniin liittyy huomattava kuolleisuus, % (38,39,40). C. difficile -infektio uusiutuu metronidatsoli- tai vankomysiinihoidon jälkeen noin 20 %:lla (41,42,43). Tästä kannattaa mainita potilaalle uusiutumisen nopean diagnoosin ja hoidon sekä mahdollisen sairaalahoidon tai komplikaatioiden välttämiseksi. Ensimmäisen uusinnan jälkeen potilaalla on 40 %:n riski uusinnalle ja kahden uusinnan jälkeen yli 60 %:n riski (44,45). HUS-piirin alustavassa aineistossa 027-kannoilla on selkeästi suurempi taipumus uusiutua kuin muilla kannoilla. Noin puolet uusiutumisista johtuu uudesta tartunnasta joko toisista potilaista tai ympäristöstä (46,47). Tämä tieto korostaa sairaalahygieenisten toimenpiteiden tärkeyttä. Todellinen relapsi johtuu todennäköisesti intraluminaalisesta itiöitymisestä antibioottihoidon jälkeen (48). Tällöin ripuli uusiutuu nopeasti, yleensä 7 14 vuorokautta hoidon loppumisesta. Jostain syystä C. difficilen uusiutuminen on tavallisempaa naisilla (49) C. difficile -infektio rajoittuu lähes aina paksusuoleen (50). Ekstraintestinaalisista taudinkuvista tavallisin on reaktiivinen artriitti, jolle HLAB27 on altistava tekijä. HYKS:n aineistossa suoliston ulkopuoliset C. difficile -löydökset ovat käytännössä joko haavainfektioita C. difficile -ripulipotilailla, tai taustalla on joko suolilekaasi tai fisteli. Vaikkakin C. difficile -infektion taudinkuva on kohtalaisen usein septinen, ovat varmistetut bakteremiat harvinaisia. Kirjallisuudessa niitä on kuvattu vain noin 20. Diagnoosi C. difficile -ripulia epäiltäessä tulee pyytää sekä suora toksiinin osoitus, että viljely (51). Suora toksiinin osoitus ulosteesta ei ole täysin luotettava, vaan noin 1/3 toksiineja tuottavista kannoista jää nykytestein suoranäytteestä negatiivisiksi. Siksi kannan toksiinintuottokyky tulee pikatestin jäädessä negatiiviseksi varmentaa myös viljelylöydöksestä. Toksiinia tuottamattomia kantoja ei pidä hoitaa, sillä nämä saattavat suojata oireiselta C. difficile - infektiolta (52). Oireettomien potilaiden löydöksiä, tai jo oireettomaksi tulleita sekä hyvin lieväoireisia potilaita ei tarvitse hoitaa lainkaan. Viljely- tai toksiiniseuranta ei ole tarpeellista hoidon jälkeen oireettomilta potilailta. Hoito Ehkäisy C. difficile -infektioiden torjunnan kulmakiviä ovat tartuntojen ehkäisy ja potilaiden luonnollisen vastustuskyvyn vaaliminen, johon voidaan vaikuttaa mm. käyttämällä mikrobilääkkeitä asianmukaisesti. Mikrobilääkkeiden Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk

4 38 Dobson G, Hickey C, Trinder J. Clostridium difficile colitis causing toxic megacolon, severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med 2003;29: Lipsett PA, Samantaray DK, Tam ML, Bartlett JG, Lillemoe KD. Pseudomembranous colitis: a surgical disease? Surgery 1994;116: Morris JB, Zollinger RM Jr, Stellato TA. Role of surgery in antibiotic-induced pseudomembranous enterocolitis. Am J Surg 1990;160: Teasley DG, Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Gebhard RL, Schwartz MJ ym. Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet 1983;5: Wenisch C, Parschalk B, Hasenhundl M, Hirschl AM, Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996;22: Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridium difficileassociated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005;5: McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002;97: McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, Fekety R, Elmer GW, Moyer KA ym. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994;271: Barbut F, Richard A, Hamadi K, Chomette V, Burghoffer B, Petit JC. Epidemiology of recurrences or reinfections of Clostridium difficileassociated diarrhea. J Clin Microbiol 2000;38: Wilcox MH, Fawley WN, Settle CD, Davidson A. Recurrence of symptoms in Clostridium difficile infection relapse or reinfection? J Hosp Infect 1998;38: Malnick SD, Zimhony O. Treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Ann Pharmacother 2002;36: McFarland LV, Surawicz CM, Rubin M, Fekety R, Elmer GW, Greenberg RN. Recurrent Clostridium difficile disease: epidemiology and clinical characteristics. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;1: Jacobs A, Barnard K, Fishel R, Gradon JD. Extracolonic manifestations of Clostridium difficile infections. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2001;80: Tissari P. Clostridium difficile - diagnostiikka tänään. Suomen sairaalahygienialehti 2008;26: Seal D, Borriello SP, Barclay F, Welch A, Piper M, Bonnycastle M. Treatment of relapsing Clostridium difficile diarrhoea by administration of a non-toxigenic strain. Eur J Clin Microbiol 1987;6: Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficileassociated enteric disease. Ann Intern Med 2006;145: Dubberke ER, Reske KA, Yan Y, Olsen MA, McDonald LC, Fraser VJ. Clostridium difficile-associated disease in a setting of endemicity: identification of novel risk factors. Clin Infect Dis 2007;45: asianmukaisessa käytössä keskeistä ovat turhien mikrobilääkkeiden käytön välttäminen (esimerkiksi virusinfektioiden hoito bakteerilääkkeillä), liian pitkien kuurien tai turhan laajakirjoisten bakteerilääkkeiden käyttö. Lähes kaikki antibiootit voivat provosoida C. difficile -infektion (53). Erityisesti kefalosporiinit, klindamysiini ja fluorokinolonit lisäävät riskiä C. difficile -infektiolle. C. difficile -infektion laukaissut antibiootti tulisi lopettaa tai hoidon kesto minimoida (54). Parasta hoitoa on tartuntojen torjunta. Taulukossa 2 on kuvattu keskeisiä toimenpiteitä C. difficilen ehkäisemiseksi. Akuutin vaiheen hoito Lievimmissä tapauksissa antibiootin lopettaminen riittää hoidoksi. Noin neljäsosalla potilaista ripuli loppuu, kun infektion laukaissut mikrobilääkehoito lopetetaan (55,56). Tämä riittää joskus hoidoksi hyväkuntoiselle potilaalle, jonka oireet ovat lievät, kuten vatsan löysyys ilman kuumetta. Hoitotulokset ovat huonompia, mikäli C. difficilen laukaissutta mikrobilääkitystä ei voida lopettaa. Metronidatsolia käytettäessa eräässä tutkimuksessa 41 % potilaista ei parantunut, jos C. difficilen laukaissutta mikrobilääkitystä jatkettiin (57). Samassa tutkimuksessa ne kaikki paranivat, joiden mikrobilääkitys lopetettiin. C. difficile -infektioiden hoidossa on jo 70- luvun lopulta lähtien käytetty metronidatsolia ja vankomysiiniä, eikä merkittäviä uusia hoitoja ole ilmaantunut kuluneiden 30 vuoden aikana. Metronidatsoli on ensijainen useimmissa hoitosuosituksisssa (58,59,60). Tämä on perustunut 1) metronidatsolin ja vankomysiinin samanarvoiseen tehoon kontrolloiduissa tutkimuksissa, 2) vankomysiinin käyttöön liittyvään vankomysiinille resistentin entorokokin (VRE) ilmaantumisen riskiin ja 3) vankomysiinin korkeampaan hintaan. Uutta on kuitenkin hoitosuositukset taudin vaikeusasteen mukaan määriteltynä (taulukko 3) (61). Lieväasteisessa taudinkuvassa ensisijaisena lääkkeenä suositellaan metronidatsolia. Normaali annostus on 400 mg 3 p.o. ja hoitoaika 10 vuorokautta. Metronidatsoliin liittyy ongelmia, jotka rajoittavat sen käyttöä. Se imeytyy pääosin jo ohutsuolessa, ja mitattavia pitoisuuksia ulosteessa esiintyy lähinnä TAULUKKO 2. C. difficilen torjunta. Turhien ja turhan pitkien antibioottikuurien välttäminen C. difficile -infektiota lisäävien lääkkeiden käytön välttäminen suuren riskin potilailla ja epidemia - tilanteessa Henkilökunnan koulutus Hyvä käsihygienia: henkilökunta, potilas, vierailijat käsien saippuapesu alkoholipohjaisen huuhteen lisäksi Potilaiden varhainen tunnistaminen ja aktiivinen näytteenotto Tartuntatien katkaiseminen ripuloivien potilaiden kosketuseristys (kertakäyttöisen suojakäsineet ja suojaesiliina/ takki lähihoidossa, kertakäyttöiset kuumemittarit ja stetoskoopit) potilaiden kohortointi Ripulipotilaiden ympäristön siivous itiömuotoihin tehoavilla puhdistusaineilla (sairaala ja koti) vain ripulivaiheen aikana (62). Metronidatsoli voimistaa varfariinin vaikutusta. Tämän vuoksi tulee INR-seurantaa tihentää ja varfariiniannosta tarvittaessa pienentää. Alkoholin kanssa metronidatsoli voi aiheuttaa ns. antabusreaktion. Haittavaikutuksista metallin maku suussa ja pahoinvointi ovat yleisiä, neuropatian riski estää yleensä yli 1 2 kuukautta kestävän hoidon. Tämä on huomioitava erityisesti uusiutuvaa C. difficileä hoidettaessa. Mikäli metronidatsolin aloituksen myötä oireilu ei helpota 2 4 vuorokauden kuluessa, suositellaan tämän vaihtamista vankomysiiniin. Viime aikoina metronidatsolihoidosta on ilmoitettu hoidon epäonnistumisia (63,64). On epäilty, ettei metronidatsoli pysty tuhoamaan C. difficile -bakteeria yhtä hyvin ja nopeasti kuin vankomysiini (65). Retrospektiivisessa tutkimuksessa keskimääräinen oireiden korjaantuminen oli vankomysiinillä selvästi nopeampaa (66). Vaikeimmissa tapauksissa suositellaan vankomysiinin aloitusta jo ensi linjan hoitona. Tämä perustuu satunnaistettuun tutkimukseen, jossa verrattiin kaksoissokkona vankomysiiniä ja metronidatsolia C. difficileen taudin vaikeusasteen mukaan (67). Lievimmissä tapauksissa paranemisessa ei ollut 2778 Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk 64

5 TIETEESSÄ 55 Teasley DG, Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Gebhard RL, Schwartz MJ ym. Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet 1983;2: Johal SS, Hammond J, Solomon K, James PD, Mahida YR. Clostridium difficile associated diarrhoea in hospitalised patients: onset in the community and hospital and role of flexible sigmoidoscopy. Gut 2004;53: Modena S, Gollamudi S, Friedenberg F. Continuation of antibiotics is associated with failure of metronidazole for Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006;40: Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridium difficileassociated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005;5: Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1997;92: Bartlett JG. Clinical practice. Antibioticassociated diarrhea. N Engl J Med 2002;346: Gerding DN, Muto CA, Owens RC Jr. Treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008;46:S Bolton RP, Culshaw MA. Faecal metronidazole concentrations during oral and intravenous therapy for antibiotic associated colitis due to Clostridium difficile. Gut 1986;10: Musher DM, Aslam S, Logan N, Nallacheru S, Bhaila I, Borchert F ym. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole. Clin Infect Dis 2005;40: Pepin J, Alary ME, Valiquette L, Raiche E, Ruel J, Fulop K ym. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005;40: Al-Nassir WN, Sethi AK, Nerandzic MM, Bobulsky GS, Jump RL, Donskey CJ. Comparison of clinical and microbiological response to treatment of Clostridium difficile-associated disease with metronidazole and vancomycin. Clin Infect Dis 2008;47: Wilcox MH, Howe R. Diarrhoea caused by Clostridium difficile: response time for treatment with metronidazole and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1995;36: Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficileassociated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007;45: Louie T,Gerson M,Grimard D, Johnson S, Poirier A, Weiss K ym. Results of a phase III trial comparing tolevamer,vancomycin and metronidazole in patients with Clostridium difficileassociated diarrhea (CDAD). In programs and Abstracts of the 47th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chigago IL. American Society for Microbiology; September 17-20,2007. TAULUKKO 3. C difficilen vaikeusasteen määritelmät. Vaikea taudinkuva Valkosolut yli 15 E9/l Kreatiniini noussut yli 50 % lähtötasosta Kuumetta yli 38,5 C Vaikealle infektiolle viitteellinen status tai radiologia tilastollisesti merkitsevää eroa, vankomysiinillä hoidetuista parani 98 % ja metronidatsolilla 90 %. Vakavissa C. difficile -infektioissa ero oli tilastollisesti merkitsevä, eli 97 % parani vankomysiinillä ja 76 % metronidatsolilla. Samansuuntainen tulos saatiin kaikkein laajimmassa C. difficilen hoitotutkimuksessa, faasin 3 tutkimuksessa, jossa verrattiin tolevameeriä, metronidatsolia ja vankomysiiniä. 85 % parani vakavista C. difficile -infektioista vankomysiinillä, mutta metronidatsoliryhmässä vain 65 % (p = 0,04) (68). Vaikeaan C. difficile -infektion kriteerit on kuvattu taulukossa 3. Normaali vankomysiinin annos on 125 mg 4 10 vrk. Vankomysiini ei imeydy lainkaan suun kautta annosteltuna, ja sen vuoksi pitoisuudet paksusuolessa ovat suuria. Sillä ei ole minkäänlaista vaikutusta mahdolliseen yleisinfektioon. Laskimon sisäisesti annosteltuna vankomysiinistä ei ole hyötyä C. difficile -infektion hoidossa, koska pitoisuudet suolessa ovat olemattomat. Raskaana olevilla tai välittömästi raskauden jälkeen on kuvattu vaikeita, jopa kuolemaan johtaneita C. diffcile -infektioita (69). Raskauden aikana tai synnytyksen jälkeen C. difficile -infektion hoitolinjat ovat samat kuin muillakin potilasryhmillä. Metronidatsoli ja imeytymätön vankomysiini ovat todennäköisesti turvallisia raskauden aikana (69,70). Suolen toimintaa lamaavien lääkkeiden, kuten loperamidin, käytöstä C. difficile -ripulin hoidossa ei ole varmaa näyttöä tehokkuudesta tai hoidon aiheuttamista vaikeammista taudinkuvista (71). Niiden rutiininomaista käyttöä emme suosittele. Henkeä uhkaavassa C. difficile -infektiossa (paralyyttinen ileus, toksinen megakolon tai septinen tilanne) oikein ajoitettu paksusuolen Komplisoitunut taudinkuva Paralyyttinen ileus Toksinen megakolon Septinen tilanne poisto voi olla hengen pelastava toimenpide. Konservatiivinen mikrobilääkehoito koostuu laskimoon annettavasta metronidatsolista ja suolen sisäisestä vankomysiinistä (esimerkiksi nenä-maha- tai dekompressioletkun kautta). Tämä onkin ainoa tilanne, jossa vankomysiinin ja metronidatsolin yhteiskäyttöä suositellaan (61,72) C. difficile -infektion hoidossa. Käytännössä tämän lääkityksen lisäksi joudutaan septisessä tilanteessa käyttämään usein suoliston permeabiliteettihäiriön vuoksi myös muuta gramnegatiivisiin sauvabakteereihin tehoavaa laajakirjoista mikrobilääkehoitoa. Uusiutuvan C. difficilen hoito C. difficilen uusiutuessa ensimmäistä kertaa suositellaan samaa hoitoa kuin primaari-infektiossa (taulukko 4). C. difficile on käytännössä aina herkkä metronidatsolille tai vankomysiinille, joten kyseessä ei ole resistenssiongelma (73). Uusiutuvan C. difficilen hoidosta vähitellen laskevin vankomysiiniannoksin tai vankomysiini-pulssihoidosta on kuvattu hyviä hoitotuloksia (74). Ajatuksena on vaikuttaa antibiooteille resistentteihin itiöihin heti niiden muuttuessa vegetatiiviseen muotoon. Metronidatsolin ja vankomysiniin suhteellisen vaatimaton teho uusiutuvan C. difficilen hoidossa ja muut niiden käyttöön liittyvät ongelmat ovat johtaneet vaihtoehtoisten hoitomuotojen kehittämiseen ja kokeiluun. Probiootteja käytetään C. difficilen hoidossa ja ehkäisyssä. Niistä ei kuitenkaan ole saatu riittävää näyttöä tässä indikaatiossa (75), mutta osaltaan ne vaikuttavat ehkäisemällä C. difficilen kolonisaatiota ja vähentämällä toksiinikuormaa (76). Probiooteilla ei ole merkittäviä haittavaikutuksia, mikäli potilaan immuniteetti on normaali. Laskimoon annettavasta Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk

6 69Rouphael NG, O Donnel JA, Bhatnagar J, Lewis F, Polgreen PM, Beekmann S ym. Clostridium difficile- associated diarrhea: an emerging threat to pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2008;198:635e1 635e6. 70 Heiskanen N, Malm H, Sankilampi U, Koivula I, Heinonen S. Mikrobi lääk - keiden käyttö raskauden ja imetyksen aikana suositukset puoltavat tuttua ja turvallista. Suom Lääkäril 2006;61: Koo HL, Koo DC, Musher DM, DuPont H. Antimotility Agents for the Treat - ment of Clostridium difficile Diarrhea and Colitis. CID 2009;48: Kelly CP, LaMont JT. Clostridium difficile more difficult than ever. N Engl J Med 2008;359: Pelaez T, Alcala L, Alonso R, Rodriguez- Creixems M, Garcia-Lechuz JM, Bouza E. Reassessment of Clostridium difficile susceptibility to metronidazole and vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002;97: Gould CV, McDonald LC. Bench-to bedside review: Clostridium difficile colitis. Critical Care 2008;12: Parkes GC, Sanderson JD, Whelan K. The mechanisms and efficacy of probiotics in the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhoea. Lancet Infect Dis 2009;4: Beales IL. Intravenous immunoglobulin for recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Gut 2002;51: Garey KW, Jiang ZD, Bellard A, Dupont HL. Rifaximin in Treatment of Recurrent Clostridium difficile-associated Diarrhea: An Uncontrolled Pilot Study. J Clin Gastroenterol 2009;43: Johnson S, Schriever C, Galang M, Kelly CP, Gerding DN. Interruption of recurrent Clostridium difficileassociated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis 2007;44: O Connor JR, Galang MA, Sambol SP, Hecht DW, Vedantam G, Gerding DN, Johnson S. Rifampin and rifaximin resistance in clinical isolates of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2008;52: Borriello SP. The influence of the normal flora on Clostridium difficile colonisation of the gut. Ann Med 1990;1: Wilson KH. The microecology of Clostridium difficile. Clin Infect Dis 1993;16 Suppl 4:S Härkönen N. Uusiutuneen pseudomembranoottisen koliitin hoito ulosteensiirrolla. Duodecim 1996;112: Louie TJ, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, Gorbach S ym. A randomised, double-blind clinical trial of OPT-80 versus vancomycin in Clostridium difficile infection. In programs and Abstracts of the ECCMID; May 16-19, Mattila E, Anttila VJ, Broas M, Marttila H, Poukka P, Kuusisto K, ym. A randomized, double-blind study comparing Clostridium difficile immune whey and metronidazole for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea: Efficacy and safety data of a prematurely interrupted trial. Scand J Infect Dis 2008;7:1 7. TAULUKKO 4. C. difficile -infektion hoito. Oireeton kantaja Ei hoitoa Primaari-infektio Metronidatsoli 400 mg 3 p.o. 10 vrk Vaikea taudinkuva Vankomysiini 125 mg 4 p.o. 10 vrk Komplisoitunut taudinkuva Metronidatsoli 500 mg 3 iv ja vankomysiini mg 4 p.o./rektaalikatetrin/dekompressioletkun kautta sekä laajakirjoinen gram-puolen kattava antibioottihoito 1. uusinta Metronidatsoli 400 mg 3 10 vrk tai vankomysiini 125 mg 4 10 vrk 2. uusinta Vankomysiini hitaasti pienenevin annoksin, harkitse ulosteensiirtoa tai rifaksiimia immunoglobuliinista on julkaistu tapausselostus uusiutuvan C. difficilen hoidossa (77). Hoito perustuu tämän sisältämään antitoksiini IgG-vasta-aineisiin. Laajempi kokemus tästä hoidosta kuitenkin puuttuu. Rifaksimiini on huonosti suolistosta imeytyvä rifamysiinijohdannainen, joka on pitkään ollut käytössä Italiassa. Yhdysvalloissa se on hyväksytty turistiripulin hoitoon. Rifaksimiiniä on tapausselostuksissa käytetty joko yksinään (78) tai vankomysiinin jälkeen (79) yhteensä 4 viikon hoitona. Hoitotulokset näissä tapausselostuksissa olivat lupaavia, eli lähes kaikki parantuivat. Rifaksimiini otettiin käyttöön erityisluvalla HUS-sairaanhoitopiirissä helmikuussa Toistaiseksi rifaksimiinilla on hoidettu HUS:ssa noin 25:tä potilasta, ja hoitotulokset ovat selkeästi vaatimattomampia; noin 60 % potilaista on parantunut. Tavallisin annostus on ollut vankomysiiniä 125 mg 4 2 viikkoa, jonka jälkeen on jatkettu rifaksimiinilla 400 mg 2 2 viikkoa. Hoito on ollut hyvin siedetty, eikä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ole havaittu. Huolena rifaksimiinin käytössä on mahdollinen resistenssin kehittyminen. Kannoilla 027 onkin havaittu myös rifampisiiniresistenssiä, jonka arveltiin liittyvän juuri rifaksimiinin käyttöön (80). Paras suoja C. difficileä vastaan on suoliston terve normaalifloora (81,82). Sekä metronidatsoli että vankomysiini vaikuttavat myös suolistoflooraan, altistaen taudin uusiutumiselle. Ulosteensiirtoa eli suoliston bakteerikannan siirtoa on käytetty ainakin 20 vuoden ajan uusiutuvien C. difficile -infektioiden hoidossa. Vuonna 1996 Niilo Härkönen julkaisi Duodecimissa ensimmäisen kotimaisen tapausselostuksen ulosteensiirrosta (83). Mikkelin positiivisten kokemusten jälkeen yksittäisiä ongelmatapauksia hoidettiin myös muissa suomalaisissa sairaaloissa. Ulosteensiirtojen määrä lisääntyi Suomessa huomattavasti vuonna 2008 uuden hypervirulentin 027:n ilmaantumisen myötä. Meilahden sairaalassa on joulukuusta 07 lähtien hoidettu 11 potilasta. Tulokset ovat olleet erinomaiset näissä muille hoidoille täysin resistenteissä tilanteissa. Kaikki potilaat ovat parantuneet, tosin yhdellä potilaista C. difficile uusiutui 5 kuukautta siirrosta uuden antibioottialtistuksen jälkeen. Tämä hoidettiin toisella ulosteensiirrolla, jonka jälkeen C. difficile ei ole uusiutunut. Meilahden sairaalassa käytössä olevassa menetelmässä pieni määrä tuoretta uloste-vesisuspensiota (noin 100 ml) ruiskutetaan paksusuolen alkupäähän kolonoskopiateitse. Potilaat on hoidettu ensin oireettomiksi joko vankomysiinillä tai metronidatsolilla, joka on lopetettu 1 2 vuorokautta ennen toimenpidettä. Ulosteen luovuttajana toimii samassa taloudessa asuva henkilö tai lähisukulainen, ja luovutettava uloste on tutkittu mahdollisimman kattavasti mahdollisten tartuttavien tautien suhteen. Luovuttajan tulisi olla ns. tervevatsainen (ei myöskään ärtyneen paksusuolen oireita), eikä hänellä ole saanut olla antibioottikuureja edeltävien 3 kuukauden aikana. Tulevaisuus C. difficilen hoitoon on kehitteillä useita bakteerilääkkeitä. Ideaalisen bakteerilääkkeen tulisi olla mahdollisimman kapeakirjoinen ja 2780 Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk 64

7 TIETEESSÄ 86van Dissel JT, de Groot N, Hensgens CM, Numan S, Kuijper EJ, Veldkamp P ym. Bovine antibody-enriched whey to aid in the prevention of a relapse of Clostridium difficile-associated diarrhoea: preclinical and preliminary clinical data. J Med Microbiol 2005;54: Aboudola S, Kotloff KL, Kyne L, Warny M, Kelly EC, Sougioultzis S ym. Clostridium difficile vaccine and serum immunoglobulin G antibody response to toxin A. Infect Immun 2003;71: Sidonnaisuudet: Veli-Jukka Anttila on toiminut lääkeyritysten Pfizerin, Rochen, MSD:n, Wyethin, Astellasin, Schering-Ploughin, GlaxoSmithKlinen ja Mobidiagin tilaisuuksissa esiintyjänä. Hän on osallistunut lääkeyritysten Schering- Ploughin, Pfizerin ja MSD:n kustannuksella ulkomaisiin kongresseihin. Eero Mattila on toiminut lääkeyritysten Aventiksen, Abbotin ja Boehringer Ingelheimin tilaisuuksissa esiintyjänä. Hän on osallistunut lääkeyritysten Pfizerin ja MSD:n kustannuksella ulkomaisiin kongresseihin. imeytymätön. Alustavia lupaavia tuloksia on saatu uudella makrosykli-ryhmään kuuluvalla OPT-80-lääkkeellä (84). Lääke imeytyy huonosti ja on vastannut teholtaan vankomysiiniä. Vankomysiiniin verrattuna OPT-80-ryhmässä esiintyi harvemmin C. difficile -infektion uusiutumisia (13 % vs 24 %). Muita hoitomahdollisuuksia ovat bakteeriterapiat ja potilaiden immunisaatio. Bakteeriterapiat perustuvat ajatukseen siitä, että löydetään apatogeenisia bakteereita, jotka suolistossa voisivat syrjäyttää tai estää C. difficilen kasvun. Passiivista immunisaatiota edustaa immunoglobuliinit, joko iv. tai p.o. annosteltuina. Suun kautta annosteltavia spesifisiä immunoglobuliineja kehitettiin ja tutkittiin Suomessakin (85), mutta valitettavasti kehitystyö jouduttiin lopettamaan taloudellisista syistä. Vastaavanlaista tuotetta on tutkittu myös Hollannissa (86). Ehkä suurin toive on aktiivisessa immunisaatiossa, eli potilaiden rokottamisessa (87). Rokotteiden teho on akuutissa infektiossa ymmärrettävästi rajallinen. Tulevaisuudessa rokotteilla voi kuitenkin olla merkitystä joko primaariprofylaksiassa, esimerkiksi pitkäaikaisen antibioottihoidon yhteydessä, tai sekundaariprofylaksiassa estämään C. difficilen uusiutumisia. Lopuksi C. difficile -infektion yleistyminen, aiempaa useammin uusiutuminen, terveydenhuoltohenkilökunnan sairastuminen ja mahdollisesti vakavampien infektioiden määrän kasvu, ovat tehneet C. difficile -infektioista keskeisen laitoshygieenisen ongelman, joka kuormittaa jo ennenkin vaikeuksissa olevaa terveydenhuoltoa. C. difficile -ongelma on noussut MRSA:n rinnalle maailmanlaajuisesti. Suomessa lähitavoitteena olkoon lisääntyvien C. difficile -infektioiden määrän pysäyttäminen ( ), keskipitkän ajan tavoitteena infektioiden vähentäminen ( ) ja lopullisena infektioiden ennaltaehkäisy (2015 ). English summary > in english valtuuskunnan vaali Vaaliblogi > Vaalilauta kunnan puheenjohtaja Jan Schugk vie valtuuskunnan vaalien kulisseihin. Suomen Lääkärilehti 35/2009 vsk Vaaliblogi >